Les nouveaux anti-diabétiques oraux en 2009 Congrès International de Médecine Pluridisciplinaire Gammarth, 21 mars 2009 Les nouveaux anti-diabétiques oraux en 2009 Hédia Slimane, Faouzi Kanoun Service d’endocrinologie- Diabétologie Hôpital La Rabta, Tunis 1

Introduction Progrès dans la connaissance des mécanismes de l’homéostasie glycémique  Émergence de nouvelles molécules dans le traitement du diabète de type 2 qui offrent : Différents mécanismes d’actions complémentaires Multitude de choix Nécessité d’une bonne connaissance des caractéristiques de ces produit pour une prescription optimalisée

Histoire naturelle du DT2 Effets attendus du traitement Capacité insulino-sécrétoire Insulino résistance Années IGT Progression du diabète Prédisposition Diagnostic du diabète

HOMÉOSTASIE GLYCÉMIQUE Pancréas Muscle Foie stockage utilisation Production Glucose sanguin Absorption stockage intestin Cerveau + SN Graisse viscérale

HOMÉOSTASIE GLYCÉMIQUE Pancréas Muscle Glucagon Foie stockage insuline + utilisation Production - + Glucose sanguin + Absorption stockage intestin incrétines Cerveau + SN Graisse viscérale

Médicaments hypoglycémiants Glinides Sulfamides Biguanides Thiazolidinediones Incrétines Muscle Pancréas Foie stockage insuline Thiazolidinediones Biguanides + utilisation Production - + Glucose sanguin + Thiazolidinediones Biguanides Absorption stockage Inhibiteurs de l’α glucosidase intestin Cerveau + SN Graisse

Historique des ADO Anciens: sulfamides et metformine Semi-récents: Inhibiteurs de l’-glucosidase intestinale (G-) Glinides Récents: Glitazones Incrétinomimétiques ( GLP-1 et DPP-IV-) Analogues de l’amyline (pramlintide)

INSULINO-SENSIBILISATEURS LES THIAZOLIDINEDIONES = LES GLITAZONES INSULINO-SENSIBILISATEURS

Effets thérapeutiques ↘G à j : -0,5 à -0,8 g/l  -61% [effet dose dépendant] ↘ HbA1c : -1,3 à -2,6% ↗ Poids: redistribution de la graisse vers la périphérie (sous cutanée) ↘ TA: -3% Profil lipidique: ↘ TG: -15% ↗HDL: +16% LDL: pas d’effet ↘ Épaisseur intima média

Contre-indications et précautions d'emploi des glitazones Principale Contre-indication Insuffisance cardiaque Précautions d'emploi Surveillance du bilan hépatique, tous les 2 mois pendant la 1re année, puis surveillance régulière. Pas d’adaptation posologique nécessaire chez le sujet âgé et dans l’insuffisance rénale chronique

Médicaments agissant sur le système incrétine Analogues du GLP-1 (Glucagon like peptide 1) Inhibiteurs de la DPPIV (dipeptidyl peptidase IV) Non commercialisé en Tunisie

Système déficitaire chez les diabétiques type 2 Le système incrétine GLP-1: cellule L (iléon distal et colon) GIP: cellules K duodénum et jéjunum proximal Sécrétion stimulée par l’alimentation Action médiée par un récepteur spécifique couplé à la protéine G Catabolisme: DPP-IV Système déficitaire chez les diabétiques type 2

Effets du GLP-i

Non commercialisés en Tunisie Les Analogues du GLP-1 = agonistes du récepteur du GLP-1 Exénatide (2005) Liraglutide Non commercialisés en Tunisie Injectables : 1 ou 2 x / jour à doses progressives En association avec autres antidiabétiques

Effets thérapeutiques  G à j , dose dépendante  HbA1c (-1%)  Poids (-2 à 3 Kg en association avec metformine) Autres effets bénéfiques : amélioration du profil tensionnel et lipidique

Contre indications: insuffisance rénale sévère Effets indésirables Digestifs: nausées, vomissement Hypoglycémie (en association avec sulfamide) Pancréatite aiguë ? (facteurs étiologiques associés) Contre indications: insuffisance rénale sévère

Inhibiteurs du DPP IV = Gliptines DPPIV = enzyme de clivage du GLP-1 et du GIP Enzyme ubiquitaire (rein xxx, foie…) Plusieurs molécules: Sitagliptine Vildagliptine

Non commercialisé en Tunisie Gliptines Voie orale Pas d’effet indésirable rapporté Pas d’hypoglycémie sauf si sulfamide associé Non commercialisé en Tunisie

Effets thérapeutiques GPP  -0,5 g/l G à j  -0,25 g/l HbA1c  -0,6% Poids: sans effet

Non commercialisé en Tunisie Pramlintide Non commercialisé en Tunisie Analogue de l’AMYLINE Amyline = peptide de 37 AA cosécrété avec l’insuline par la cellule  Effets de l’Amyline: ↑ Satiété  Glucagon  Vidange gastrique

Utilisation thérapeutique DT1 et DT2 Injectable séparément de l’insuline

Effets Effets thérapeutiques: Effets indésirables:  GPP : -0,6 à -0,8 g/l  HbA1c : -0,3 à -o,6%  Poids : -1 à -2 Kg, maintenue Effets indésirables: Hypoglycémie au début du traitement, surtout DT1 Nausée

Principaux mécanismes d’action des nouveaux ADO Glitazones (pioglitazone) ↘ la résistance à l’insuline (PPAR) GLP-1 analogues ↗ insulinosécrétion glucose-dépendante ↘ Sécrétion de glucagon ↗ satiété ↘ Vidange gastrique Inhibiteurs de DPP-IV ↗ insulinosécrétion glucodépendante Pramlintides

Objectifs glycémiques Hb glyquée < 7% [VN du Labo: 4 à 6%] Glycémie à jeun : 0,70 à 1,30 g/l Glycémie post prandiale < 1,80 g/l A personnaliser en fonction des particularités du patient Age Comorbidité Risque d’hypoglycémie …

Consensus ADA-EASD pour le traitement du DT2 Clinical Diabetes • Volume 27, Number 1, 2009 Attitude 1: Bien validée Hygiène de vie + metformine + insulinothérapie intensive + insuline basale Au diagnostic: Hygiène de vie + metformine + sulfamide Attitude 2: Moins bien validée + sulfamide + Pioglitazone + insuline basale + agoniste GLP-1 Étape 3 Étape 1 Étape 2

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