Nutrition et Maladies II (Nut 6641) Département de nutrition, Université de Montréal Diabète de type 1 Rabasa-Lhoret Rémi, M.D. Ph.D. Professeur adjoint de clinique – Département de Médecine (Hôtel-Dieu) Chercheur associé – Département de nutrition & Centre de Recherche - CHUM

Types de diabète Diabète de type 1 (10%) Diabète de type 2* (90%) Jeunes Auto-Immun Destruction des cellules  insulinorequérance constante Diabète de type 2* (90%) Plus âgés Insulinorésistance Insulinopénie Diabète gestationnel Autres Endocrinopathies Pancréatites, … Il existe 3 grands types de diabète sucré. Le diabète de type 2 est 10 fois plus fréquent que le diabète de type 1. A coté de ces 3 grands type de diabète sucré, il existe de nombreuses autres formes : diabète de type MODY lié a un déficit en glucokinase, diabète secondaires à une maladie pancréatique ou une endocrinopathie, … La pancréatite firbrocalcifiante fait partie de ces autres causes. Vous connaissez certainement mieux que moi cette forme de pancréatite au moins en partie secondaire à la consommation de manioc riche en glucides cyanogènes toxiques pour le pancréas * l’utilisation d’insuline n’est pas un critère pour classer les patients

Diabète type 1 : Définition Clinique Habituellement sujet jeune et début brutal Carence absolue de l’insulinosécrétion Cétose Physiopathologique Destruction progressive des cellules  survenant sur un terrain génétique de susceptibilité et associée à des manifestations immunologiques

Diabète de type 1 L’épidémiologie La pathogénèse Le métabolisme des glucides, lipides et protéines Les manifestations du diabète : Métaboliques Cliniques Le traitement Les recommandations

1. Épidémiologie

Définition La prévalence: Le nombre de sujets avec le diabète dans une population définie, dans un pays ou une région donnée, à une période déterminée. Exemple: En 1980, la prévalence du DNID dans la population blanche aux USA était de 7,7%.

Prévalence du DID (1970-1980) Source : Unger, R.H., Foster, D.W.: Diabetes mellitus. In: Williams Textbook of Endocrinology, Wilson, J.D., Foster, D.W., Eds. W.B. Saunders Company, Philadelphia, 1992, p. 1257.

Définition L’incidence: Le nombre de nouveaux cas de diabète dans une population définie, dans un pays ou une région donnée, dans une période déterminée. Exemple: L’incidence de DID au Canada est de 24/100 000 sujets/année dans une population <15 ans.

Diabète type 1 : Incidence Nombre de cas / an / 100.000 habitants L’incidence est très faible en Asie ainsi qu’en Afrique. Pour l’Europe, il existe : - « gradient Nord-Sud » avec plusieurs exceptions ---> exemple Sardaigne avec incidence idem Finlande - En progression +3 à +10% par an Ces 2 points suggèrent fortement un rôle de l’environnement en association avec les phénomènes autoimmuns.

Incidence (âge-spécifique) Source : Warram, J.H., Rich, S.S., Krolewski, A.S.: Epidemiology and genetics of diabetes mellitus. In: Joslin’s Diabetes Mellitus, Kahn, C.R., Weir, G.C., Eds. Lea & Febiger, Philadelphia, 1994, p. 202.

Incidence (temps) Source : Warram, J.H., Rich, S.S., Krolewski, A.S.: Epidemiology and genetics of diabetes mellitus. In: Joslin’s Diabetes Mellitus, Kahn, C.R., Weir, G.C., Eds. Lea & Febiger, Philadelphia, 1994, p. 203.

Incidence cumulative chez les enfants de parents diabétiques Boston 1948-60 Boston 1928-38 Danemark 1948-44 Source : Warram, J.H., Rich, S.S., Krolewski, A.S.: Epidemiology and genetics of diabetes mellitus. In: Joslin’s Diabetes Mellitus, Kahn, C.R., Weir, G.C., Eds. Lea & Febiger, Philadelphia, 1994, p. 204.

Incidence cumulative chez les enfants de parents diabétiques, effet de l’âge au diagnostique et du sexe des parents Incidence cumulative en % Enfants de père Diabétique de type 1 Enfants de mère Diabétique de type 1 Source : Warram, J.H., Rich, S.S., Krolewski, A.S.: Epidemiology and genetics of diabetes mellitus. In: Joslin’s Diabetes Mellitus, Kahn, C.R., Weir, G.C., Eds. Lea & Febiger, Philadelphia, 1994, p. 205.

Diabète type 1 : risque de survenue Population générale ≤ 0,4 % HLA de susceptibilité ≤ 10 % jumeau monozygote 35 à 70 % Enfant - de père diabétique - de mère diabétique 4 à 8 % 2 à 4 % Le diabète de type 1 est une maladie rare avec une susceptibilité très variable selon le contexte familial. Pour les jumeaux monozygotte le risque est d’autant + élevé d’autant que le diabète est survenu à un jeune age et que le sujet à un groupe HLjA prédisposant (DR3 et DR4).

2. Pathogénèse

Mécanismes physiopathologiques Terrain génétique de susceptibilité Facteur déclenchant Environnement ? Rupture de la tolérance immunitaire Activation de lymphocytes T autoréactifs vis à vis des cellules  Auto Anticorps Cytotoxicité Destruction des cellules 

Îlot Normal Diabète de type 1 Îlot de Langerhans entouré du pancréas exocrine Cellules  : glucagon Cellules  : insuline Cellules  : somatostatine Présence d’un infiltrat Lymphocytaire spécifique Des cellules  Images de la Faculté d’Utha (http://www-medlib.med.utah.edu/WebPath)

Histoire naturelle du diabète de type 1 Glycémie Capital insulaire Prédisposition génétique Facteur déclanchant 100 % Insulite Silencieuse 30 % Altération de la tolérance au glucose 15 % Diabète clinique Temps Diagnostic

Possibles facteurs déclenchant Susceptibilité génétique HLA Virus Coxsackie Oreillons Rubéole congénitale Rétrovirus CMV Composés chimiques Alloxan Streptoztocine Pyriminil (raticide) Pentamidine L-Asaparaginase, … Aliments Sérum albumine bovine Nitrosamines Viandes fumées ou salées Gluten Stress ???

Susceptibilité génétique Antigènes leucocytaires humains, bras court chromosome 6 Haplotypes HLA-DR3 et/ou DR-4, simple reflet ? HLA-DQA1 et DQB1 Possibles vrais gènes de susceptibilité Proches de DR3-DR4 = tendent à êtres transmis ensembles Polymorphismes = altération capacité molécules classe II d’accepter et de présenter des autoantigènes provenant des cellules béta Gène de l’insuline, chromosome 11p Possible rôle pour favoriser l’apparition d’auto-antigènes

Prévalence d’auto-anticorps au diagnostic du DID Source : Sekikawa, A., LaPorte, R.E.: Epidemiology of insulin dependent diabetes mellitus. In: International Textbook of Diabetes Mellitus, Second Edition. Alberti, K.G.M.M., Zimmet, P., DeFronzo, R.A., and Keen, H., Eds. John Wiley & Sons Ltd., West Sussex, 1997, p. 101.

Valeur prédictive des anticorps chez les apparentés au premier degré ICA : Islet cell antibodies IAA : Insulin autoantibodies GAD65 Protein tyrosine phsophatase IA-2 N=3655 apparentés 1er degré Valeur prédictive maximale : IA-2/GAD ou IAA/GAD P. J. Bingley & al. Diabetes Care 22 (11):1796-1801, 1999.