Service de Microbiologie CHU Saint Louis, Paris Faculté de Médecine Université Paris 7 Denis Diderot Principes et modalités du traitement antirétroviral post-exposition _ Suivi virologique pré et post-traitement Dr Constance Delaugerre SFLS - 10 février 2011

Plan Rationnel du traitement post-exposition (TPE) Mécanismes d’action des antirétroviraux (ARV) Choix du traitement post–exposition Test de suivi virologique post AES Dépistage du patient source Suivi de la personne exposée

Rationnel du TPE

Rationnel du TPE Utilisation des ARV en prévention Principe : Elimination virale par le traitement + action du système immunitaire Agir avant l’atteinte de système immunitaire et la propagation virale donc URGENCE Modèles animaux : Inoculation IV SIV / macaque : Ténofovir (TSAI CC et al. Science, 1995, J Virol, 1998) Transmission vaginale chez singe (OTTEN RA et al. J Virol, 2000) Prophylaxie transmission mère-enfant : réduction du risque de 67% (Connor et al., NEJM 1994 , Taha E et al., JAMA 2004, Review Cochrane 2009) Prophylaxie post-AES professionnel : Échec étude prospective contrôlée Perte de chance du groupe contrôle LaFon et al., ICAAC 1990, Etude rétrospective : Cardo D et al., NEJM 1997, Efficacité admise malgré le faible nombre d’études cliniques (Review Cochrane 2009). OBJECTIF du TPE: diminuer le risque de transmission du VIH en réduisant la charge virale

2008 2008 2003 1996 Inhibiteur de corécepteur Inhibiteurs d’intégrase de TI INTI 1985 INNTI 1998 Inhibiteurs d’intégrase 2008 Inhibiteur de fusion 2003 Inhibiteurs de protéase 1996

25 ARV différents appartenant à 6 classes thérapeutiques Arsenal ARV (de 1987 à 2008) RAL DLV ETR NVP ddC ABC TDF d4T ZDV ddI EFV 3TC FTC ’87 ’88 ’89 ’90 ’91 ’92 ’93 ’94 ’95 ’96 ’97 ’98 ’99 ’00 ’01 ’02 ’03 ’04 ’05 ’06 ’07 ’08 INTI SQV NFV LPV/r ATV INNTI FPV DRV IP APV RTV TPV Inhibiteur fusion ENF MVC IDV Inhibiteur CCR5 Inhibiteur Intégrase 25 ARV différents appartenant à 6 classes thérapeutiques

Rapport VIH 2010 – Traitement antirétroviral Par quel antirétroviral commencer (1) ? Choix préférentiels 2 INTI INNTI Commentaires TDF/FTC* EFV 600 mg x 1 Faible barrière génétique d’EFV IP/r ATV/r 300/100 mg x 1 DRV/r 800/100 mg x 1 LPV/r 400/100 mg x 2 ou LPV/r 800/200 mg x 1 ABC/3TC **/*** Pour un premier traitement, il convient de recourir à une association de 2 INTI + 1 INNTI ou 1 IP potentialisé par le ritonavir (IP/r), en prenant en compte, à côté de l’efficacité, la tolérance, la simplicité de prise et les conséquences d’un échec sur les options ultérieures. Les associations fixes TDF/FTC ou ABC/3TC doivent être utilisées préférentiellement dans une première trithérapie. TDF/FTC doit être préféré si la charge virale plasmatique est ≥ 5 log 10 copies/ml en particulier en cas d’association avec ATV/r ou EFV. Lorsque la CV est < 5 log 10 copies/ml, le choix entre ABC/3TC et TDF/FTC peut être fait au cas par cas et doit tenir compte d’éléments comme : co-infection VHB, insuffisance rénale. L’association TDF/FTC doit être utilisée avec précautions en cas d’insuffisance rénale ou de risque de survenue d’insuffisance rénale. L’association ABC/3TC ne peut être utilisée que chez des sujets non porteurs de l’allèle HLA B*5701. Parmi les modifications comparativement au Rapport 2008, on remarque que la didanosine n’apparaît plus dans les choix préférentiels, de même que le FPV/r alors que le DRV/r en monoprise apparaît aux côtés de l’ATV/r et du LPV/r (administration désormais possible en prise unique). * Précaution en cas d’insuffisance rénale (ClCr < 80 ml/mn) ou de risque de survenue d’insuffisance rénale - surveillance rénale en début de traitement. ** Uniquement si HLA B*5701 négatif - Nécessité de surveillance d’HSR même si HLA B*5701 négatif. *** Uniquement si CV < 100 000 copies/ml.

Rapport VIH 2010 – Traitement antirétroviral Par quel antirétroviral commencer (2) ? Autres choix possibles 2 INTI INNTI Commentaires TDF/FTC* NVP 200 mg x 2 Si syndrome dépressif, CI aux IP, CD4 < 400 chez l’homme ; < 250 chez la femme, faible barrière génétique ABC/3TC **/*** EFV 600 mg x 1 Cette association comporte 2 médicaments susceptibles d’entraîner un HSR, faible barrière génétique de l’EFV ZDV/3TC IP/r Intérêt de ZDV en cas de grossesse ou d’encéphalite VIH SQV 1 000/100 mg x 2 Risque coronarien moindre DRV/r 800/100 mg x 1 L’association ABC/3TC + DRV/r n’a pas été évaluée dans un essai FPV/r 700/100 mg x 2 Efficacité et tolérance similaire à LPV/r II ou INI RAL 400 mg x 2 Efficacité démontrée dans un essai randomisé, bonne tolérance, pas d’interactions médicamenteuses, tolérance cardiovasculaire a priori bonne mais recul limité. Faible barrière génétique de RAL Le choix d’un INNTI en première ligne ne peut se discuter qu’entre efavirenz et névirapine car aucun autre INNTI n’a actuellement été validé chez le patient naïf. La rilpivirine fait l’objet d’essais de phase III en association avec 2 INTI chez des patients naïfs ; les résultats sont attendus au cours de l’année 2010. L’association zidovudine + lamivudine est celle pour laquelle on dispose de plus de données. Elle a démontré son efficacité et sa tolérance au sein de multiples trithérapies. Elle existe sous la forme d’une association fixe (Combivir®) à la dose d’un comprimé 2 fois par jour. Les effets indésirables les plus fréquents sont ceux de la zidovudine (intolérance digestive, anémie et cytotoxicité mitochondriale). La toxicité mitochondriale s’exprime cliniquement par une plus grande fréquence de lipoatrophie comparativement à l’association TDF/FTC. Elle ne devrait plus être utilisée en première intention, sauf dans des cas particuliers (femme enceinte, recherche d’une bonne diffusion cérébro-méningée). Toutes les autres associations de 2 INTI présentent un profil moins favorable, que ce soit en termes d’efficacité et de tolérance, et ne doivent plus être choisies en première intention. Il en est de même de la trithérapie fixe zidovudine/lamivudine/abacavir (Trizivir®). Le raltégravir à la dose de 400 mg 2 fois par jour a été comparé à l’efavirenz en association avec TDF/FTC chez 566 patients naïfs dans le cadre de l’essai randomisé en double aveugle STARTMRK. La non-infériorité du raltégravir a été démontrée en termes d’efficacité virologique. La tolérance du traitement avec raltégravir était significativement meilleure que celle du traitement avec efavirenz. La rapidité de décroissance de la charge virale est plus importante avec raltégravir qu’avec efavirenz. Le raltégravir n’a pas été comparé à un IP/r et n’a pas été beaucoup évalué avec d’autres INTI que l’association TDF/FTC. Le risque de sélection de variants résistants en cas d’échec virologique est plus important et plus rapide qu’avec un traitement comportant un IP/r. Par ailleurs, nous manquons encore de données sur la tolérance au long cours de raltégravir et son coût reste, en juillet 2010, plus élevé que celui des autres troisièmes agents recommandés. Pour l’ensemble de ces raisons, le raltégravir n’est pour l’instant pas recommandé de façon préférentielle pour un premier traitement antirétroviral. Il est possible de l’utiliser dans certaines situations, notamment chez les patients à haut risque cardiovasculaire ou pour limiter le risque d’interactions médicamenteuses chez des patients recevant d’autres traitements. * Précaution en cas d’insuffisance rénale (ClCr < 80 ml/mn) ou de risque de survenue d’insuffisance rénale - surveillance rénale en début de traitement. ** Uniquement si HLA B*5701 négatif - Nécessité de surveillance d’HSR même si HLA B*5701 négatif. *** Uniquement si CV < 100 000 copies/ml.

Inhibiteurs de la Transcriptase Inverse Inhibiteurs nucléosidiques Inhibiteurs non-nucléosidiques 21

INTIs INNTIs

Inhibiteurs de la transcriptase inverse Nucléosidiques et nucléotidique (NRTI) Zidovudine, AZT (Retrovir®, 1987) Didanosine, ddI (Videx®, 1991) Zalcitabine, ddC (Hivid®, 1992) Stavudine, d4T (Zerit®, 1994) Lamivudine, 3TC (Epivir®, 1995) AZT+3TC, CBV (Combivir®, 1997) Abacavir, ABC (Ziagen®, 1998) AZT+3TC+ABC (Trizivir®, 2000) Tenofovir, TDF (Viread®, 2001) Emtricitabine, FTC (Emtriva®, 2004) ABC + 3TC (Kivexa®, 2005) TDF + FTC (Truvada®, 2006) Non-Nucléosidiques (NNRTI) Nevirapine, NVP (Viramune®, 1996) Delavirdine, DLV (Rescriptor®, 1997) Efavirenz, EFV (Sustiva®, 1998) Etravirine (Intelence®, ETV, 2008)

Mécanisme d’action des INTIs INTI sont des prodrogues : nécessite d’être phosphorylés pour leur incorporation dans la chaîne d’ADN en cours de formation Absence de groupement 3’OH empêche l’addition du dNTP suivant : terminateur de chaine et blocage de l’élongation Inhibiteur précoce du cycle viral Données +++ en prévention Prodrogue, nécessite d’être phosphorylés dans la cellule et donc n’agissent pas immédiatement P Acid OH A T U C Site actif RT Base Zidovudine (mime dTTP) Incorporation INTI Terminaison de l’élongation du DNA DNA PO H AZT RNA

Inhibiteur précoce du cycle viral Agissent rapidement et très puissant Effet indésirable grave Inhibiteurs non-nucléosidiques : blocage non-compétitif du site actif de l’enzyme

Inhibiteurs de protéase 27

IPs

Inhibition action de la protease

Inhibiteurs de protéase Saquinavir-HGC, SQV-HGC (Invirase®, 1995) Ritonavir, RTV (Norvir®, 1996) Indinavir, IDV (Crixivan®, 1996) Nelfinavir, NFV (Viracept®, 1997) Saquinavir-SGC, SQV-SGC (Fortovase®, 1997) Amprenavir, APV (Agenerase®, 1999) Lopinavir/r, LPV/r (Kaletra®, 2000) Atazanavir, ATV (Reyataz®, 2004) Fosamprénavir, fosAPV (Telzir®, 2004) Tipranavir, TPV (Haptivus®, 2005) Darunavir, DRV (Prezista®, 2007) Inhibiteur tardif du cycle viral Inhibiteur puissant Peuvent agir sur des cellules infectées transmises /r = ritonavir ‘booster’

Inhibiteur des corécepteurs CCR5 Inhibiteurs d’entrée Inhibiteur de fusion (T20, Enfuvirtide®, 2003) Inhibiteur des corécepteurs CCR5 (Maraviroc, Celsentri®, 2008) 21

Inh coR IF

Inhibiteurs d’entrée Inhibition très précoce : bloque l’entrée du virus dans la cellule Inhibiteur de fusion : T20 , injectable! Inhibiteur de CCR5 : ne protège pas de l’infection par des virus CXCR4 Pourraient avoir un intérêt mais pas de recul sur leur utilisation comme préventif Ac Monoclonaux antiCD4 Inhibiteurs CoR Inhibiteur de fusion

Inhibiteurs d’intégrase (Raltégravir, Isentress®, 2008) 21

INI

Métabolisme de l’ADN viral Maturation par l’intégrase ADN viral chromosome ADN viral Blocage par l’inhibiteur Augmentation en présence de l’inhibiteur Inhibition de l’intégration : étape clef qui empêche l’éradication de l’infection Pourraient avoir un intérêt mais pas de recul sur leur utilisation comme préventif

A débuter RAPIDEMENT après AES : URGENCE - Au mieux dans les 4 heures - Inutile après les 48 1ères heures Pendant 28 jours

Tests génotypiques de résistance Les mutations présentes dans les protéines cibles des antirétroviraux sont listées, par exemple dans la transcriptase inverse et la protéase. Les mutations peuvent seule ou en association entraîner une résistance aux molécules antirétrovirales. Des algorithmes décisionnels sont actualisés chaque année, afin de déterminer la sensibilité, la possible résistance et la résistance pour chaque molécule antirétrovirale. C’est ce rapport qui est communiqué aux cliniciens dans le but d’utiliser le traitement le plus efficace contre le virus du patient.

URGENT

Prévenir le labo viro/garde

Tests unitaires rapides de détection des anticorps anti VIH-1 et anti VIH-2 Test rapide non valide négatif positif IMPERATIF : confirmer par un test ELISA

Détection des Anticorps anti VIH ELISA Technique ELISA Test mixte et combiné : Mise en évidence des anticorps anti VIH1&VIH2 Dépiste l’Ag P24, permet de diminuer la fenêtre sérologique  Positif : 2 semaines après le contage Technique automatisée, grande séries (45 min de technique) Test de confirmation Obligatoire en France Western Blot (WB) HIV1 ou HIV2 Confirme la séropositivé Test confirmation 32

Cinétique des marqueurs viraux VIH Fenêtre Virologique ARN VIH plasmatique Antigénémie p24 TDR Fenêtre Sérologique Anticorps anti-VIH positifs par ELISA ELISA combiné Fenêtre Sérologique Ag p24 Anticorps anti-VIH positifs par ELISA Anticorps anti-VIH positifs par WB

Diagnostic et suivi d'une Hépatite C Test de première intention (diagnostic indirect) pour le dépistage comme le diagnostic test anticorps anti-VHC (EIA) Positif 50 jours après contage Recherche du génome VHC (diagnostic direct) PCR ARN VHC Détectable entre 7 à 21 jours après contage

Diagnostic et suivi d'une Hépatite B Marqueurs sériques du VHB Marqueurs de contact anti-HBc IgM anti-HBc :si contact récent Marqueurs de réplication AgHBs présence du virus AgHBe / ADN du VHB intensité de réplication Guérison disparition de l'AgHBs Protection anti-HBs (anticorps vaccinaux)

Etablir le statut sérologique de la ‘victime’ Utilisation de la PCR HCV À la place de la sérologie Ac antiHIV négatif à M3 après le contage = non infecté Ac antiHIV négatif 3 mois après arrêt du TPE soit M4 = non infecté