Antiagrégants et Anticoagulants dans les SCA ST+ Que doit faire l’urgentiste ? Pr Alain FURBER Service de Cardiologie, CHU Angers UPRES EA 3860, Université d’Angers

Le registre FAST-MI 2010 a été discuté par Nicolas Danchin avec une comparaison passionnante des données de suivi entre 1995 et 2010. En ce qui concerne le taux de mortalité, chez les patients de moins de 60 ans, il est passé de 3,7 à 1,2 % en 2010, cette réduction significative de 86 % (HR = 0,14 ; IC 95 % : 0,05-0,37). Dans le groupe de patients âgés entre 60 et 74 ans, le taux de décès est passé de 9,8 % en 1995 à 2,2 % en 2010 (HR = 0,15 ; IC 95% : 0,07-0,29), La réduction du taux de mortalité est confirmée chez les patients âgés de plus de 75 ans : le taux de mortalité est passé de 25 % en 1995 à 9,3 % en 2010 (HR = 0,25 ; IC 95 % : 0,17-0,35).

Les progrès dans la prise en charge des SCA Les progrès dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques Les progrès technologiques Angioplastie coronaire et stent Thrombo-aspiration La prise en charge du risque ischémique La prise de conscience du risque hémorragique La nécessité de travailler en réseau de soins Time is muscle (golden hour)

Cocktail idéal dans l’ATC primaire ? Complications ischémiques Thrombose aiguë de stent Complications hémorragiques Coût / Efficacité Les protocoles possibles sont nombreux Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor HNF, HBPM, Bivalirudine Abciximab

40 % ASSENT IV-PCI

Le risque ischémique SCA ST+ Thrombose de stent pour les SCA ST+ Les nouveaux antiagrégants L’effet pro-agrégant des thrombolytiques Réocclusion précoce après fibrinolyse ATC précoce Arrêt des traitements anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires Complications hémorragiques majeures

Le risque hémorragique Complications hémorragiques et SCA Fréquentes Facteurs prédictifs connus de longue date : Age, sexe, IR, ATCD de saignement Anti-GPIIbIIIa, erreurs de dosage des anti-thombotiques Accès vasculaire C’est le prix à payer pour une prise en charge « efficace et moderne » des SCA Mais les complications hémorragiques sont associées à une augmentation de la mortalité !

Les traitements anti-thrombotiques Héparine non fractionnée (HNF) Héparine de bas poids moléculaire (HBPM) Enoxaparine (Lovenox) Bivalirudine (Angiox) Fondaparinux (Arixtra) Rivaroxabam (Xarelto) Thombo-aspiration

FONDA IN CARDIO 12121212 3602 pts with STEMI with symptom onset ≤12 hours UFH + GP IIb/IIIa inhibitor (abciximab or eptifibatide) Bivalirudin monotherapy (± provisional GP IIb/IIIa) Aspirin, thienopyridine R 1:1 Emergent angiography, followed by triage to primary PCI, CABG or medical therapy 3006 pts eligible for stent randomization R 3:1 Bare metal EXPRESS stent Paclitaxel-eluting TAXUS stent Clinical FU at 30 days, 6 months, 1 year, and then yearly through 5 years

HORIZONS-AMI: Results 13131313 FONDA IN CARDIO HORIZONS-AMI: Results

HORIZONS-AMI 3 ans

Saignements majeurs Bivalirudine

Les leçons de HORIZONS-AMI Augmentation du taux de thromboses aiguës de stent au cours de 24 premières heures HORIZONS-AMI NEJM 2008

Registre 5 centres d’ATC Cortese B et al. Am J Cardiol 2011; 108:1220

Switching from UFH/Enox to Bivalirudin Results from the ACUITY trial 30 mn après arrêt HNF 8 h après arrêt HBPM White HD et al. Am JACC 2008; 51:1734

Gilles Montalescot a présenté les résultats de l’analyse per protocole ATOLL publiée l’année dernière évaluant la place de l’enoxaparine dans l’angioplastie primaire par rapport à l’HNF. Alors que les résultats sur la mortalité n’atteignaient pas la significativité dans l’étude princeps, cette nouvelle étude excluant les patients ayant eu des violations de protocole avec un crossover d’une héparine à l’autre, confirme la place de l’enoxaparine dans cette indication.

Ces résultats on été également appuyé par une méta-analyse regroupant plus de 10 243 patients ayant eu une comparaison enoxaparine versus HNF dans l’angioplastie primaire pour l’infarctus du myocarde permettant ainsi à l’enoxaparine d’être intégrée dans les nouvelles guidelines ESC pour le STEMI.

Traitement anti-thrombotique SCA ST+

Les limites du Clopidogrel Inhibiteur du récepteur P2Y12 plaquettaire Prodrogue doit être métabolisée (cytochromes P450 hépatiques et surtout le CYP2C19) pour être active Délai d’action de plusieurs heures Dose de charge de 600 mg : 2 h Niveau d’inhibition de l’agrégation plaquettaire Faible avec variabilité inter-individuelle importante Polymorphismes génétiques du cytochrome CYP2C19 Interaction des IPP qui inhibent le CYP2C19

Etude TRITON-TIMI 38 Prasugrel inhibiteur des récepteurs plaquettaires à l’ADP P2Y12 Les patients de l’étude : SCA ST- à risque modéré à élevé Score de gravité TIMI ≥ 3 DT ≥ 10 mn dans les 72h Déviation ST > 1 mm et/ou Augmentation des troponines SCA ST+ ATC primaire < 12h SCA ST+ > 12h ATC dans les 14 jours

All ACS Cohort- Cumulative Incidence of Primary Endpoint and TIMI Major Bleeds Clopidogrel 12.1 Primary Efficacy: CV Death, Nonfatal MI, Nonfatal Stroke 9.9 ↓138 events Prasugrel P < 0.001 ↑ 35 events Key Safety: Non-CABG TIMI Major Bleed Prasugrel 2.4 Source: Page 2009- Figure 1A 1.8 Clopidogrel P = 0.03 Days after Randomization 6795 6813 6169 6305 6036 6177 5835 5951 5043 5119 4369 4445 3017 3085 Clopidogrel Prasugrel Number at risk

All ACS Cohort- Prasugrel Benefit for Stent Thrombosis Endpoints Hazard ratio* (95% CI) P value Stent thrombosis- ARC definite or probable 18 0.48 (0.36-0.64) <0.001 Stent type Bare-metal 0.52 (0.35-0.77) Drug-eluting 0.43 (0.28-0.66) Source: Page 2005- Efficacy end points left column * Prasugrel versus clopidogrel 18 Mauri L et al. N Engl J Med 2007;356(10):1020-1029

Les patients à risque hémorragique Prasugrel Clopidogrel

SCA ST+ Critère primaire RRR 21% NNT 42 Age adjusted HR 0.81 (0.66-0.99) Montalescot G, et al. Prasugrel compared with Clopidogrel in Patients Undregoing Percutaneous Coronary Intervention for ST-Elevation Myocardial Infarction in TRITON-TIMI 38. ESC 2008 Eur Heart J . 2008: 29 :334.

Thrombose de stent Age adjusted HR = 0.59, CI 95% 0.37-0.96 RRR 42% NNT = 83 P=0.02 Age adjusted HR = 0.59, CI 95% 0.37-0.96 Montalescot G, et al. Prasugrel compared with Clopidogrel in Patients Undregoing Percutaneous Coronary Intervention for ST-Elevation Myocardial Infarction in TRITON-TIMI 38. ESC 2008 Eur Heart J . 2008: 29 :334.

Etude PLATO Ticagrelor inhibiteur réversible du récepteur P2Y12 ≠ prodrogue Rapidité d’action Demi-vie courte

sommaire

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Montalescot G et al. EHJ 2007; 28:443 AntiGP IIbIIIa et ST+ 61 évènements prévenus pour 1000 patients traités Diabète : 347 évènements prévenus pour 1000 patients traités Montalescot G et al. EHJ 2007; 28:443

De Luca G et al. EHJ 2009; 30:2705

De Luca G et al. EHJ 2009; 30:2705

TIMI 3 De Luca G et al. Heart 2008; 94:1548 Délai Douleur Anti GP IIbIIIa 100 mn vs 197 mn De Luca G et al. Heart 2008; 94:1548

NS p = 0,026 De Luca G et al. Heart 2008; 94:1548

AntiGP IIbIIIa et SCA ST+ Patient à haut risque Délai d’apparition de la douleur thoracique Les plaquettes disparaissent très vite du caillot Abciximab Il faudra réévaluer le bénéfice avec les nouveaux antiagrégants plaquettaires +++

Death/ MI/ IDR/ Stent Thrombosis within 48 Hours cangrelor clopidogrel 5.9% 4.7% Event Rate (%) Log Rank P Value = 0.006 Patient at Risk Hours from Randomization Cangrelor: 5472 5233 5229 5225 5223 5221 5220 5217 5213 Clopidogrel: 5470 5162 5159 5155 5152 5151 5147 Bhatt DL, Stone GW, Mahaffey KW, et al…. Harrington RA. NEJM 2013 at www.nejm.org

Stent Thrombosis within 48 Hours cangrelor clopidogrel 1.4% 0.8% Event Rate (%) Log Rank P Value = 0.01 Patient at Risk Hours from Randomization Cangrelor: 5472 5426 5421 5419 5418 5417 5416 5414 Clopidogrel: 5470 5392 5389 5388 5386 5385 5383 Bhatt DL, Stone GW, Mahaffey KW, et al…. Harrington RA. NEJM 2013 at www.nejm.org

Conclusion : SCA ST+ ECG le plus tôt possible Reperfusion SCA < 12 h ATC primaire (stent actif) > Thrombolyse Ticagrelor ou Prasugrel > Clopidogrel Bivalirudine > HBPM > HNF Euromax, Heat-PPCI Risque hémorragique Schéma régional de prise en charge Raccourcir les délais