Renaud Becquet sous la direction de Valériane Leroy Unité INSERM 593 Thèse pour le Doctorat de l’Université Bordeaux 2 Mention : Sciences Biologiques et Médicales Option : Épidémiologie et Intervention en Santé Publique Prévention de la transmission du VIH par l'allaitement maternel à Abidjan en Côte d'Ivoire Le projet ANRS 1201/1202 Ditrame Plus Renaud Becquet sous la direction de Valériane Leroy Unité INSERM 593 Université Bordeaux 2 - ISPED - 20 décembre 2005

Problématique Quelles interventions permettent de réduire le risque de transmission postnatale du VIH en Afrique ? Comment peut-on les évaluer ? Comment les mettre en œuvre sur le plan opérationnel ?

Plan de la soutenance Position du problème Le programme Ditrame Plus à Abidjan en Côte d’Ivoire Principaux résultats pratiques alimentaires avant la mise en place de Ditrame Plus acceptabilité sociale de l’intervention répercussions sur la santé infantile de l’intervention Discussion - Conclusion

Plan de la soutenance Position du problème Les défis soulevés par la prévention de la transmission mère-enfant du VIH en Afrique Le programme Ditrame Plus à Abidjan en Côte d’Ivoire Principaux résultats pratiques alimentaires avant la mise en place de Ditrame Plus acceptabilité sociale de l’intervention répercussions sur la santé infantile de l’intervention Discussion - Conclusion

Prévalence élevée du VIH chez les femmes en âge de procréer en Afrique Les femmes, une cible privilégiée du VIH en Afrique vulnérabilité biologique et sociale des femmes prévalence trois fois plus élevée chez les jeunes filles que chez les jeunes garçons âgés de 15 à 24 ans prévalence élevée de l’infection par le VIH dans les cliniques anténatales, atteignant 10% à Abidjan en Côte d’Ivoire La fécondité chez les femmes en Afrique est parmi les plus élevées du monde Se pose ainsi le problème de la transmission mère-enfant du VIH en Afrique

Quel est le risque de transmission mère-enfant du VIH en l’absence d’intervention ? Moment de la transmission Allaitement maternel non pratiqué pratiqué Taux de transmission (%) Part attribuable In utero 5-10 1/3 1/5 Intra partum 10-20 2/3 2/5 Postnatal - Total 15-30 1 25-50 Adapté de De Cock JAMA 2000

Quelles interventions permettent de réduire le risque de transmission mère-enfant du VIH ? Des interventions périnatales pour réduire le risque de transmission autour de l’accouchement Des interventions postnatales pour réduire le risque de transmission lié à l’allaitement maternel

Prévention de la transmission périnatale du VIH Régimes courts d’antirétroviraux zidovudine (AZT), lamivudine (3TC), névirapine (NVP) les multithérapies les plus longues sont les plus efficaces Leroy AIDS 2005 Taux de transmission du VIH à 4-6 semaines, à Abidjan, Côte d’Ivoire (%) 20,6% 20 placebo 12,5% 15 AZT 10 6,5% 4,7% AZT NVP 5 Dabis Lancet 1999 Dabis AIDS 2005 AZT + 3TC NVP Essai Ditrame (1995-2000) Cohorte Ditrame Plus (2001-2003)

Importance de la transmission postnatale du VIH en Afrique, en l’absence d’intervention Allaitement maternel largement pratiqué et souvent prolongé au-delà de un an en Afrique Risque important de transmission postnatale du VIH ce risque perdure tant que l’enfant est allaité : cumulatif croissant 9 cas pour 100 enfant-années d’allaitement Déterminants de la transmission postnatale immunodépression maternelle charge virale maternelle élevée, dans le plasma et le lait maternel santé des seins : abcès, lésions, mastites modalités d’alimentation infantile ? Nduati JAMA 2000 ; BHITS JID 2004 ; Leroy AIDS 2003 ; Manigart JID 2004 ; Illif AIDS 2005

Transmission postnatale et efficacité à long terme des interventions antirétrovirales périnatales Taux cumulé de transmission postnatale du VIH (%) Pour réduire le risque global de transmission mère-enfant du VIH, il faut compléter cela par des interventions postnatales 10 9,0% 8,2% 8 6 Différence des taux : 0,8% (IC 95% : -4,6-6,4) 4 2 AZT Placebo Age (mois) 6 12 18 24 Leroy AIDS 2003

Le dilemme de l’alimentation des enfants nés de mère infectée par le VIH en Afrique Éviter d’exposer l’enfant au lait maternel : une approche consensuelle en Europe mais plus complexe en Afrique L’allaitement maternel est aussi responsable d’un grand nombre d’infections pédiatriques par le VIH Mais bénéfices multiples de l’allaitement maternel apport nutritionnel le mieux adapté à l’enfant et gratuit protection contre maladies diarrhéiques et infections respiratoires favorise espacement des naissances à l’échelle de la collectivité WHO Lancet 2000 ; Bryce Lancet 2005

Quelles interventions de prévention de la transmission mère-enfant du VIH sont envisageables en postnatal ? Alternatives à l’allaitement prolongé Interventions antirétrovirales prophylaxie antirétrovirale chez la mère et/ou l’enfant pendant l’allaitement traitement de la mère par multithérapie antirétrovirale D’autres interventions plus théoriques pasteurisation du lait maternel banques de lait nourrices

Alternatives à l’allaitement maternel prolongé Interventions nutritionnelles envisageables ne pas allaiter : alimentation artificielle depuis la naissance réduire la durée de l’allaitement : sevrage précoce à partir du 4ème mois promouvoir l’allaitement maternel exclusif Innocuité et efficacité de ces interventions peu connues Évaluation complexe et multicritère : balance des risques et bénéfices pour la santé infantile et maternelle acceptabilité sociale innocuité : morbidité, mortalité, croissance efficacité : transmission postnatale du VIH impact en terme de santé reproductive Nduati JAMA 2000 ; Mbori-Ngacha JAMA 2001

Plan de la soutenance Position du problème Population et méthodes Le programme Ditrame Plus à Abidjan en Côte d’Ivoire Principaux résultats pratiques alimentaires avant la mise en place de Ditrame Plus acceptabilité sociale de l’intervention répercussions sur la santé infantile de l’intervention Discussion - Conclusion

Le site d’Abidjan : le programme PAC-CI Depuis 1995, ce programme réunit à Abidjan les partenaires français et ivoiriens dans la recherche sur le VIH/SIDA pour développer la recherche clinique sur le VIH et former des professionnels ivoiriens à la recherche sur le VIH financement : Agence Nationale de Recherches sur le SIDA (ANRS), Sidaction Laboratoire de référence du programme PAC-CI pour les examens biologiques : le Centre de Diagnostic et de Recherches sur le Sida (CeDReS) Cohorte Ditrame Plus - Méthodes

Le programme de recherche Ditrame Plus ANRS 1201/1202 Cohorte prospective de femmes enceintes infectées par le VIH et leurs enfants à naître financée par l’ANRS avec l’appui du Ministère français des Affaires Étrangères et coordonnée par l’unité INSERM 593 de Bordeaux Évaluation d’interventions de prévention de la transmission mère-enfant du VIH antirétrovirales autour de l’accouchement (F. Dabis – C. Welffens-Ekra) nutritionnelles et cliniques en postnatal (V. Leroy – M. Timite-Konan) Cohorte Ditrame Plus - Méthodes

Les sites du projet Ditrame Plus Recrutement de femmes enceintes infectées par le VIH dans 2 quartiers populaires : Abobo et Yopougon 7 centres de dépistage implantés 6 Formations de Santé Urbaine Communautaire (FSUcom) préexistantes 1 au CHU de Yopougon Couples mère-enfant suivis dans deux centres exclusivement dédiés au projet de recherche consultation, hôpital de jour, pharmacie, cuisine, saisie des données Équipe pluridisciplinaire de 60 personnes Cohorte Ditrame Plus - Méthodes

Cohorte Ditrame Plus - Méthodes

Critères d’inclusion et intervention périnatale femme enceinte et infectée par le VIH de type 1 âgée d’au moins 18 ans d’âge gestationnel supérieur à 32 semaines d’aménorrhées résidant à Abidjan ayant accepté le principe de l’étude Prévenir la transmission du VIH autour de l’accouchement administration systématique de régimes courts d’antirétroviraux deux régimes évalués successivement zidovudine + névirapine monodose zidovudine + lamivudine + névirapine monodose Cohorte Ditrame Plus - Méthodes

Interventions postnatales Proposition systématique en prénatal d’alternatives à l’allaitement maternel prolongé alimentation artificielle depuis la naissance allaitement maternel exclusif et sevrage précoce au cours du 4ème mois Mère soutenue dans son choix par le personnel de santé formation spécifique à la modalité d’alimentation choisie débute en prénatal, personnalisée suivant le choix de la mère sessions collectives et individuelles fourniture des substituts de lait maternel jusqu’à l'âge de 9 mois et du matériel nécessaire fourniture d’un inhibiteur de la montée laiteuse aux femmes non allaitantes qui le désirent Cohorte Ditrame Plus - Méthodes

Modalités de suivi des couples mère-enfant Calendrier de suivi Suivi clinique et nutritionnel systématique, avec prise en charge des frais médicaux Dépistage pédiatrique précoce du VIH à S6, puis 2 mois après arrêt de l’allaitement ou à 18 mois prophylaxie des infections opportunistes par Cotrimoxazole Mise à disposition d’un service de planification familiale J2 S1 S6 M2 M12 M24 hebdomadaire mensuel trimestriel Cohorte Ditrame Plus - Méthodes

Modalités de recueil des données alimentaires et des événements morbides Recueil standardisé des données alimentaires objectif : documenter exhaustivement ce qui a été ingéré par l’enfant permet de classer les enfants et de comprendre les pratiques effectives d’alimentation infantile utilisation de deux outils, conformément aux recommandations rappel alimentaire des dernières 24 heures fréquentiel des six derniers jours Comité de validation des événements cliniques validation a posteriori, en insu des modalités d’alimentation infantiles événements morbides suivants diarrhée infections respiratoires malnutrition Gaillard Stat Med 2001 Cohorte Ditrame Plus - Méthodes

Critères de jugement de l’évaluation des alternatives à l’allaitement maternel prolongé Acceptabilité et faisabilité acceptabilité sociale des interventions : quel est le choix des mères ? que font les mères en pratique ? Risques pour l’enfant morbidité et mortalité croissance Efficacité réduction du risque de transmission postnatale du VIH Risques pour la mère stigmatisation nouvelles grossesses en particulier non désirées Cohorte Ditrame Plus - Méthodes

Critères de jugement de l’évaluation des alternatives à l’allaitement maternel prolongé Acceptabilité et faisabilité : chez les mères allaitantes acceptabilité sociale des interventions : quel est le choix des mères ? que font les mères en pratique ? Risques pour l’enfant morbidité et mortalité croissance Efficacité réduction du risque de transmission postnatale du VIH Risques pour la mère stigmatisation nouvelles grossesses en particulier non désirées Cohorte Ditrame Plus - Méthodes

Plan de la soutenance Position du problème Le programme Ditrame Plus à Abidjan en Côte d’Ivoire Résultats Évaluation des alternatives à l’allaitement prolongé pratiques alimentaires avant la mise en place de Ditrame Plus acceptabilité sociale de l’intervention répercussions sur la santé infantile de l’intervention Discussion - Conclusion

Pratiques d’alimentation infantile avant la mise en place de Ditrame Plus Enquête transversale détaillant les pratiques d’alimentation infantile dans la population générale des mères à Abidjan étude conduite en mars 2000 auprès de femmes de statut VIH inconnu se rendant dans les FSUcom où Ditrame Plus allait être implanté N=225 couples mère-enfant Trois caractéristiques de base 99% des enfants avaient été allaités, 94% l’étaient toujours à six mois allaitement maternel exclusif inexistant, du fait de l’introduction d’autres liquides dès un jour de vie 20% des enfants avaient reçu du lait artificiel, dès trois semaines de vie, généralement en complément du lait maternel Becquet J Trop Ped 2005

Cohorte Ditrame Plus : population d’étude Parmi les mères incluses entre mars 2001 et mars 2003, nous avons analysé les données de celles dont l’enfant était né vivant alimenté au moins une fois 557 couples mère-enfant analysés 295 (53%) mères débutent une alimentation artificielle 262 débutent un allaitement maternel Les femmes qui choisissent une alimentation artificielle ont des conditions de vie plus favorisées que celles qui allaitent 67% sont d’un niveau d’éducation primaire ou inférieur vs. 82% p<0,001 59% vivent dans une cour commune vs. 74% p<0,001 38% ont un robinet dans le domicile vs. 23% p<0,001

Acceptabilité de l’allaitement maternel exclusif avec sevrage précoce (1) La question de l’acceptabilité sociale des interventions postnatales est essentielle Chez les femmes choisissant d’allaiter : l’intervention postnatale comprend 2 composantes allaitement maternel exclusif objectif : allaiter l’enfant exclusivement jusqu’au sevrage méthode : probabilité d’être allaité exclusivement depuis la naissance sevrage précoce au cours du 4ème mois objectif : avoir complètement cessé l’allaitement à la fin du 4ème mois méthode : probabilité de ne plus être allaité, durée médiane d’allaitement

Acceptabilité de l’allaitement maternel exclusif avec sevrage précoce (2) Probabilité d’être allaité exclusivement depuis la naissance 5% des enfants allaités exclusivement de la naissance au début du sevrage Temps en mois 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Becquet JAIDS 2005

Acceptabilité de l’allaitement maternel exclusif avec sevrage précoce (3) Probabilités d’avoir débuté le sevrage et d’avoir complètement arrêté d’allaiter Durée médiane d’allaitement : 4 mois Intervalle Interquartiles : 3 mois - 5 mois Temps en mois 1 2 3 4 5 6 7 8 9 sevrage débuté allaitement maternel arrêté Becquet JAIDS 2005

Acceptabilité de l’allaitement maternel exclusif avec sevrage précoce (4) Acceptabilité hétérogène allaitement maternel exclusif non pratiqué bonne acceptabilité du sevrage précoce, avec une durée d’allaitement réduite à 4 mois en médiane Déterminants du sevrage précoce environnement social des mères : impact négatif de la promiscuité de la belle famille rôle du personnel de santé

Adéquation nutritionnelle des aliments de sevrage chez les enfants allaités Promotion du sevrage précoce bouleverse les habitudes description des âges d'introduction et des fréquences d'utilisation de chaque aliment Évaluation de l'adéquation nutritionnelle de l'alimentation : création d’un indice qualité de la source d'alimentation lactée diversité alimentaire fréquences des repas et d'utilisation de divers groupes d'aliments Apports lactés appropriés entre 6 et 12 mois Diversité alimentaire insatisfaisante à 6 mois mais améliorée ensuite Becquet Pediatrics sous presse

Adéquation nutritionnelle des aliments de sevrage chez les enfants allaités Promotion du sevrage précoce bouleverse les habitudes description des âges d'introduction et des fréquences d'utilisation de chaque aliment Évaluation de l'adéquation nutritionnelle de l'alimentation : création d’un indice qualité de la source d'alimentation lactée diversité alimentaire fréquences des repas et d'utilisation de divers groupes d'aliments Apports lactés appropriés entre 6 et 12 mois Diversité alimentaire insatisfaisante à 6 mois mais améliorée ensuite Becquet Pediatrics sous presse

Morbidité et mortalité chez l'enfant à deux ans en fonction des pratiques d'alimentation (1) Comparer chez les enfants allaités et non allaités la survenue de problèmes de santé événements sévères hospitalisation décès événements morbides validés diarrhée infection respiratoire malnutrition Critère combiné, puis événements étudiés individuellement Becquet IAS Paris 2003 et ICASA Nairobi 2003

Morbidité et mortalité chez l'enfant à deux ans en fonction des pratiques d'alimentation (2) Probabilité de ne pas présenter de problème de santé AM : 0,37 AA : 0,34 Log Rank : p=0,45 Risque relatif ajusté : 1,10 [0,87-1,38] Temps en mois 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 alimentation artificielle (AA) allaitement maternel (AM)

Morbidité et mortalité chez l'enfant à deux ans en fonction des pratiques d'alimentation (3) Probabilité de ne pas présenter un événement sévère (hospitalisation ou décès) AA : 0,86 AM : 0,85 Log Rank : p=0,62 Risque relatif ajusté : 1,15 [0,71-1,86] Temps en mois 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 alimentation artificielle (AA) allaitement maternel (AM)

Morbidité et mortalité chez l'enfant à deux ans en fonction des pratiques d'alimentation (4) Incidence des évènements morbides validés Allaitement maternel Alimentation artificielle Diarrhée Incidence / 100 PA 22 (18-26) 27 (23-31) Risque relatif ajusté * 1,35 [1,03-1,76] ; p=0,03 Infection respiratoire 6 (4-9) 9 (6-12) 1,68 [1,02-2,77] ; p=0,04 Malnutrition 14 (10-18) 11 (8-14) 0,72 [0,50-1,04] ; p=0,08 * enfants alimentés artificiellement par rapport à ceux allaités

Morbidité et mortalité chez l'enfant à deux ans en fonction des pratiques d'alimentation (5) Chez enfants allaités et non allaités, à deux ans probabilités de ne pas présenter un problème de santé comparables probabilités de survenue d'événements sévères comparables taux de mortalité comparables différences de risque global en incidence risques de diarrhée et infection respiratoire plus élevés chez non allaités risque de malnutrition plus élevé chez enfants allaités ces différences se compensent entre elles Dans ce contexte : alimentation artificielle pas délétère pour la santé de l'enfant

Bilan des alternatives à l'allaitement prolongé dans Ditrame Plus Contexte : conseil débute en prénatal, choix laissé aux mères, accès à l'eau potable, suivi clinique et nutritionnel, substituts de lait maternel gratuits Alternatives à l'allaitement maternel prolongé acceptables faisables sûres pour la santé de l'enfant efficaces D'autres questions restent à évaluer

Plan de la soutenance Position du problème Le programme Ditrame Plus à Abidjan en Côte d’Ivoire Principaux résultats pratiques alimentaires avant la mise en place de Ditrame Plus acceptabilité sociale de l’intervention répercussions sur la santé infantile de l’intervention Discussion - Conclusion Vers une politique d’accès aux intervention de prévention de la transmission postnatale du VIH en Afrique

Intérêts et limites de Ditrame Plus Choix du schéma d'étude : allocation des pratiques d'alimentation infantile non randomisée inconvénient : choix du mode d'alimentation influencé par caractéristiques maternelles randomisation discutable d'un point de vue éthique randomisation ne permet pas l'étude de l'acceptabilité Bonne représentativité des femmes incluses Contexte protégé de notre projet de recherche rend difficile l'extrapolation des résultats

Difficultés opérationnelles de mise en œuvre des alternatives à l'allaitement maternel prolongé Environnement social Partenaire Famille Personnel de santé pression sociale Mère infectée par le VIH et ses enfants Alternatives à l'allaitement maternel prolongé problèmes logistiques Politiques pression idéologique

Perspectives de recherche : évaluer d’autres interventions Accès aux multithérapies antirétrovirales en Afrique : porteur d’espoirs en matière de réduction du risque global de transmission mère-enfant du VIH Mais des inconnues persistent diminution de la charge virale dans le lait maternel ? sélection de virus résistants dans le lait maternel ? diffusion des molécules antirétrovirales ? Mise en place de l’étude ARVAM-CI à Abidjan AntiRétroViraux et Allaitement Maternel en Côte d’Ivoire financée par Sidaction coordonnée par l’unité INSERM 593 (V. Leroy – R. Becquet)

Conclusion Transmission mère-enfant du VIH en Afrique des progrès considérables pour la réduire autour de l’accouchement réduction du risque postnatal : enjeu de santé publique Stratégie évaluée dans Ditrame Plus s’est avérée payante repose sur le choix des mères soutien, conseil, suivi : clés de la réussite mais il existe un problème d’accès aux interventions Mobilisation internationale est nécessaire pour bâtir des programmes de santé publique accès aux antirétroviraux pour les familles accès aux interventions de prévention de la transmission mère-enfant du VIH

Merci au groupe d'étude Ditrame Plus Investigateurs principaux François Dabis, Valériane Leroy, Marguerite Timite-Konan, Christiane Welffens-Ekra Coordination à Abidjan Laurence Bequet, Didier K. Ekouévi, Besigin Tonwe-Gold, Ida Viho Methodologie, biostatistiques and gestion des données Gérard Allou, Renaud Becquet, Katia Castetbon, Laurence Dequae, Charlotte Sakarovitch, Dominique Touchard Equipe Clinique Clarisse Amani-Bosse, Ignace Ayekoe, Gédéon Bédikou, Nacoumba Coulibaly, Christine Danel, Patricia Fassinou, Apollinaire Horo, Ruffin Likikouet, Hassan Toure Laboratoire André Inwoley, François Rouet, Ramata Touré Equipe psycho-sociale Hélène Agbo, Hortense Aka-Dago, Hermann Brou, Alphonse Sihé, Annabel Desgrées-du-Loû, Annick Tijou-Traoré, Benjamin Zanou Comité scientifique Stéphane Blanche, Jean-François Delfraissy, Philippe Lepage, Laurent Mandelbrot, Christine Rouzioux, Roger Salamon