Traitements adjuvants des cancers coliques G.Lledo Hôpital privé Jean Mermoz , Lyon Septembre 2008

Les étapes initiales Avant 1990 : Pas de démonstration formelle 1990: MOERTEL (N Engl J Med ): 5 FU+lévamisole 1 an 1997: Plusieurs études (Impact , Gercor 96…): 5 FU+AF ou LV5FU2 6 mois

Place de l’oxaliplatine en traitement adjuvant des cancers coliques

Etude Mosaïc R Objectif Principal: Survie sans progression à 3ans FOLFOX 4 LV5FU2 Toutes les 2 s 6 mois Objectif Principal: Survie sans progression à 3ans André T et al : N Engl J Med 2004; 350:2343-2351

Mosaïc: 2246 patients 477 patients 364 patients 27 patients UK Hn PL 103 patients 69 patients 58 patients 51 patients 37 patients 36 patients Sp NL Dk It IL No B Cy Au D Sg S Ch Gr

Analyse globale en intention de traiter SSR à 3 ans Probabilité FOLFOX4 (n=1123) 78.2% LV5FU2 (n=1123) 72.9% Hazard ratio: 0.77 [0.62 – 0.92] p = 0.002 SSR (mois) REDUCTION DU RISQUE DE RECHUTE DANS LE BRAS FOLFOX4 DE 23%

Analyse en intention de traiter :Stades III Probabilité SSR à 3 ans FOLFOX4 (n=672) 72.2% LV5FU2 (n=675) 65.3% SSR mois Hazard ratio: 0.76 [0.62-0.92] SSR (mois) REDUCTION DU RISQUE DE RECHUTE DANS LE BRAS FOLFOX4 DE 24%

Analyse en intention de traiter :Stades II SSR à 3 ans Probabilité FOLFOX4 (n=451) 87.0% LV5FU2 (n=448) 84.3% SSR mois Hazard ratio: 0.8 [0.57-1.15] SSR (mois) REDUCTION DU RISQUE DE RECHUTE DANS LE BRAS FOLFOX4 DE 18%

Mosaïc: Survie globale à 6 ans

FLOX(5FU bolus + OX) (n=1207) NSABP C07 FLOX(5FU bolus + OX) (n=1207) Etude NSABP-C-07 Stade II/III 5-FU/LV (n=1200) N. Wolmark et al.,ASCO 2005, A 3500 et ASCO 2008, A 4005 10

2492 patients stades II/III NSABP C-07 NSABP C-07 à 3ans Wolmark ASCO 2005 A 3500

NSABP C07 Résultats de survie globale à 5 et 6ans 5-FU (%) FLOX (%) P DFS 5 ans 64,2 69,4 <0,05 SG 5 ans 78,3 80,3 0,06 SG 6 ans 73,5 77,7 SG après rechute 22,2 mois 17,6 mois N. Wolmark et al., ASCO 2008, A 4005 12

Folfox 4, schéma standard Adénocarcinome colique de après résection d’un Adénocarcinome colique de stade III

en traitement adjuvant Place de l’Irinotécan en traitement adjuvant des cancers coliques

R Objectif principal :DFS à 3 ans Essai ACCORD 02 Ychou ASCO 2005 A 3502 LV5FU2 Stades III à risque pT3N2 pT3N1 + occlusion perforation R LV5FU2 + Irinotecan Objectif principal :DFS à 3 ans

Essai ACCORD 02 9% Ychou ASCO 2005, A 3502 3-year DFS: 60% vs. 51% HR=1.19, 95% CI[0.90-1.59] p 0.22 9%

Essai ACCORD 02 3-year DFS: 59% vs. 53% HR=1.06, 95%CI[0.79-1.42] Ychou ASCO 2005, A 3502 3-year DFS: 59% vs. 53% HR=1.06, 95%CI[0.79-1.42] p O.68

R Essai PETACC-3 (V307) Stades II et III Van Cutsem ASCO 2005 A 8 Stades II et III LV5FU2 Ou AIO R LV5FU2 + Irinotecan 180 mg/m² Ou AIO + Irinotecan Objectif principal :DFS à 3 ans pour les stades III

Essai PETACC-3 (V307) Van Cutsem Asco 2005 A 8 63.3 % vs 60.3% 0.89 [0.77-1.11] p 0.091 3%

Si ajustement T et N DFS 0,85 p=0,021 Essai PETACC-3 (V307) Déséquilibre avec pT4 17 % CPT11 vs 13% Contrôle p=0,006 Si ajustement T et N DFS 0,85 p=0,021

Cancer du colon de stades II: quelle attitude ?

75% Survie spontanée à 5ans Stades II :Intérêt de la CT ; Pourquoi ces difficultés de démonstration ? Bon pronostic global: 75% Survie spontanée à 5ans Aucune étude des seuls stades II Très rares analyses des stades II à risque Nombre de sujets nécessaires > 5000 (Buyse et al Sem Oncol , 2001)

Stades II: Un groupe très hétérogène Facteurs pronostiques % SSR à 5 ans T3NO (11à 20 gg analysés) 79 T3NO bien différencié 73 T3NO (< 10 gg analysés) 72 T3NO peu différencié 65 T4NO bien différencié 60 T4NO peu différencié 51 T3N1 49 T3N2 15

Stades II :Intérêt de la CT? Et pourtant, malgré ces difficultés … des indices forts sinon des preuves

Tests interaction entre effets du traitement et stades Des indices forts sinon des preuves (1) Tests interaction entre effets du traitement et stades NSABP C-O1 (Wolmark JNCI 1988) NSABP C-02 (Wolmark JCO 1990) NEGATIFS

Des indices forts sinon des preuves (2) Etude Quasar: 3239 CCR opérés sans indication évidente de CT 91% = Stades II ; Côlon 79%. R CT Observation

Etude Quasar: Des indices forts sinon des preuves (2) SG 5 ans: 80.3% vs 77.4% (p=0,02) SSR 5 ans: 22.2% vs 26.2% (p=0,001) Bénéfice net avant 70 ans +++ Argument en faveur de la CT pour les stades II < 70 ans

Soit risque de rechute réduit à 3 ans de 28 % Mosaïc: stade II à risque Occlusion Perforation pT4 N < 12 gg analysés Invasion vasculaire Faible différenciation 576 patients RR Rechute à 3ans 0.72 [0.48-1.08] Soit risque de rechute réduit à 3 ans de 28 % pour Folfox 4 vs LV5FU2 Hickisk et al : ASCO 2004, A3619  

Synthèse des essais adjuvants Stades III et II à risques - Folfox 4 demeure le standard - Si CI à Oxaliplatine : LV5FU2 ou Capécitabine Stades II à risque standard Abstention ou LV5FU2 ou Capécitabine