Place de la RT adjuvante SFCP Pont-à-Mousson 20 sept 2008 Dr S. Heymann Département de radiothérapie Centre Paul Strauss (Strasbourg)

Une histoire sans fin ? Le début de l’histoire….ou le rationnel du traitement adjuvant Un pas en arrière ? … ou la méta-analyse PORT Sur quel pied danser ?…ou l’étude ANITA Un pas en avant ?... Ou l’étude LUNG ART Fin de l’histoire ? … ou les dernières données Recommandations actuelles

Le début de l’histoire…. ou le rationnel du traitement adjuvant

Rationnel du traitement adjuvant La plupart des patients après une chirurgie curative ont encore des cellules viables Non traitées, ces cellules vont croître jusqu’à la symptomatologie clinique Le traitement des maladies récurrentes détectables est rarement curatif L’efficacité de la radiothérapie et de la chimiothérapie est inversement proportionnelle au volume tumoral Les petites tumeurs ont plus de chance d’être éradiquées que les plus grosses.

Rationnel du traitement adjuvant Rechute locale après chirurgie seule Stade I : 6-10% Stade II: 25-35% Stade III: jusqu’à 75%

Un pas en arrière ? … ou la méta-analyse PORT

Méta-analyse PORT Post-Operative RadioTherapy Overview (Lancet 1998) 2128 pts dont 808 pts de stade III inclus dans 9 essais randomisés Chirurgie seule (1072 pts) Chirurgie+RPO (1056 pts) Le groupe responsable de la méta-analyse PORT a colligé et analysé en «intention de traiter», les données individuelles de 2128 patients inclus dans 9 essais comparant chirurgie à chirurgie plus radiothérapie post-opératoire [PORT Meta-analysis Trialists Group, 1998]. Le suivi médian pour les patients survivants était de 3,9 ans. Les auteurs ont pu conclure que la radiothérapie post-opératoire (RPO) était délétère en terme de survie globale. Il a été observé 707 décès parmi les 1056 patients randomisés dans le bras RPO versus 661 décès parmi les 1072 patients inclus dans le bras chirurgie seule. Ceci correspond donc à une augmentation relative du risque de décès de 21% ou à une diminution absolue de la survie de 7% à 2 ans (55% en cas de chirurgie seule versus 48% en cas de RPO). Les analyses de sous-groupes ont montré que la RPO pouvait être délétère en terme de survie globale principalement chez les patients ayant eu une exérèse complète et n’ayant pas d’envahissement médiastinal (pN0 ou pN1). Il était observé néanmoins une diminution relative du risque de récidive locale de 24%, quelque soit le stade. Les auteurs ont donc conclu que la question de l’intérêt d’une radiothérapie post-opératoire restait valide pour les patients pN2 chez lesquels le risque de récidive locale est élevé.

Méta-analyse PORT 9 essais randomisés Entrée dans les essais de 1966 à 1988 [74-539] patients par essais 2128 patients

Analyse PORT: Survie globale Patients à risque RT No RT 493 1056 1072 743 802 541 340 396 242 295 160 224 707 661 Évènement total S u r v i a l 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Mois 12 24 36 48 60 7% différence de survie 55/48% Cause de décès Port NSCLC: 81% Toxicité : 4% Autres: 15% Chirurgie NSCLC: 89% Toxicité : 2% Autres: 9% Lancet 1998; 352: 257-263

Subgroup Analysis for Survival Hazard Ratio Stage 1 Test for trend c2 (1)=13.194, p=0.0003 c2 (1)=5.780, p=0.016 2 3 Effet délétère Nodal Status 1 2 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 RT better No RT better PORT, Lancet 1998

PORT: contrôle local Réduction du risque de rechute locale 30% si les décès et les rechutes métastatiques sont censurés Sinon survie sans rechute locale en faveur du bras chirurgie seule Morbidité importante de la RT mais qui n’a pu être analysée CRITIQUE: Technique, volumes, fractionnement

Technique de radiothérapie 4 études avec un fractionnement < 2 Gy/j 7 études utilisent le 60Co 2 études avec correction d’hétérogénéité 1 étude utilise le scanner pour la délimitation Toutes les études volume irradié > 200 cm3

Impact des nouvelles techniques 1975-1985 Patients tumeur stade III Pneumonectomie (même équipe) Irradiation post-opératoire – 56 Gy 28fr 60Co + technique 3 faisceaux Linac + conformationnelle 3D + scanner dosi Taux de survie à 5 ans : 4% vs 30% Phlips IJROBP 1993; 27:525

Sur quel pied danser ?… ou l’étude ANITA

Amélioration de la survie grâce à la CT adjuvante mais contrôle local reste insuffisant Importance d’évaluer la RT post-opératoire dans un nouvel essai chez les N2 Etude ANITA JY Douillard et al, Lancet Oncol 2006 Contrôle local insuffisant chez les patients N2 ayant une CT néo-adjuvante Betticher et al, B J Surg 2006 Etude française ANITA : au départ pour montrer l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante (chimiothérapie à base de cisplatine considérée comme un standard chez les patients en bon état général et opérés de CBNPC). Analyse de sous-groupe montrant un résultat en faveur de la RT chez les N2 mais une étude randomisée est nécessaire. Betticher : Phase II / CBNPC pN2 Stade IIIa réséqué suivi à 5 ans / CT néo-adjuvante docétaxel-cisplatine (pas de RPO) À 5 ans, 60% des patients ont récidivé localement  taux élevé de rechute locale, encourageant de ce fait la recherche supplémentaire sur la radiothérapie dans ce groupe patient

Analyse de sous-groupes en faveur de la RT chez les N2 Mais attention à ce type d’analyse Nécessité d’une étude randomisée Data from ANITA Trial, Rosell et al, IASLC Meeting 2005; Douillard Lancet Oncol 06

Conclusion of Betticher et al: ”we observed a high rate of local relapse, thereby encouraging the further investigation of radiotherapy in this patient group“.

Un pas en avant ?… ou le LUNG ART

RT post-opératoire adjuvante Chez les pN2, question en suspens alors que risque de rechute locale 30 à 40% Nouvel essai de phase III de RPO utilisant RT conformationnelle (meilleure définition du volume grâce au scanner de planification) est nécessaire Dans les études récentes, moins de toxicité++ Etudes rétrospectives Etude randomisée de l’ Eastern Cooperative Oncology Group (RT adj vs RT-CTcc adj), % de décès intercurrents équivalent à celui observé dans une population témoin ayant les mêmes comorbidités, âge et sexe aux USA)

Cohorte de 7465 pts opérés St II, III CBNPC SEER Data base Lally and al, JCO 2006 All pts N1 pts Pts traités entre 1988-2002 Avant 97, RPO 54 à 60% pts Depuis 98, RPO <33% N0 : 1305 pts 34% : RPO N1: 4173 pts 44% : RPO N2 : 1987 pts 62% : RPO Adj CT ?? 3 yr Sal S 47%, RPO 41% 5 yr Sal S 34%, RPO 30% RPO RPO Etude de registre SEER: registre américain de tous les cancers hors essais cliniques Il est important de bien monter l’inversion des 2 courbes entres les patients N2 et les autres patients (all pts/N0/N1)  courbe épaisse = RPO Dans le cadre bleu: Diminution de la pratique de la RPO (60  33%) et pour les N2, les 2/3 ont eu de la RPO en pratique courante N0 pts N2 pts RPO 5 yr Sal S 41%, RPO 31% 5 yr Sal S 20%, RPO 27% RPO Chir + RPO: Survie améliorée chez les pts avec atteinte N2 (p<0,04)

Etude rétrospective de RT post-opératoire après chirurgie complète (publiée dans Journal of Clinical Oncology) Etude rétrospective basée sur un grand nombre de patients issus d’une base de données nord-américaine Conclusions similaires à la méta-analyse pour les N0 et N1 Amélioration de la survie des pts N2 mais beaucoup de cofacteurs non contrôlés (qualité de chirurgie,CT adjuvante??)…

Etude Lung ART IFCT 05-03 PROTEGE 01/0601 Essai multicentrique évaluant la RT post-opératoire dans les CBNPC avec atteinte médiastinale Promoteur : Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer Investigateur coordonnateur : Dr Cécile Le Péchoux Service de radiothérapie, Institut Gustave Roussy, Villejuif Project manager : Fabienne Gouttenoire FNCLCC (BECT) Data manager : Gisèle Goma Service de biostatistique et d’épidémiologie, Institut Gustave Roussy, Villejuif Gestions des centres et monitoring : Franck Morin / Nicolas Establier Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique

R Schéma de l’étude IFCT 05-03 Chirurgie complète avec atteinte N2 prouvée en histo ou cyto Possibilité de CT pré- et/ou post-op R RT conformationnelle post-opératoire (54 Gy) Contrôle Facteurs de Stratification : Centre, Administration de CT (pas de CT vs CT Post-op vs CT pre-op seule), Histologie , Etendue de l’envahissement médiastinal (plrs Gg vs 1 Ggl vs 0 ggl ), PET scan réalisé avant traitement

TRT technique DT 54 Gy en 30 fractions de 1.8 Gy ou 27 séances de 2 Gy LINAC, énergie  6MV Simulation et planification 3D RT conformationnelle Tous les ggl + au curage (rCTV) Hile homolatéral (10) Ggl sous-carénaires (7) Ggl para-trachéaux (4) homolatéraux Contraintes de dose organes à risque (poumon, cœur, œsophage) les accélérateurs linéaires de particules ou LINAC. Ils produisent des photons X utilisés selon une radiothérapie cinétique, technique mise au point dans les années 80 aux Etats Unis et au Canada. Mountain, 1997

Respect du protocole dans la délinéation des volumes rCTV (ganglions réséqués et envahis) et CTV CBNPC Gche Ganglions tjs irradiés Inclus dans CTV (4, 5, 6 ,7 et 10) CBNPC Dt Ganglions tjs irradiés Inclus dans CTV (4, 7 et 10) rCTV : resected Clinical Tumor Volume CTV : clinical target volume = r CTV + marges de sécurité Pas de consensus pour le volume d’irradation post-opératoire Les ganglions 4, 7 et 10 à droite (ou 4, 5, 6, 7 et 10 à gauche) se trouvent obligatoirement dans le volume d’irradation

Avantages du Lung ART Définition des contours précise Définition des contraintes de dose aux organes à risque Programme d’assurance qualité (« dummy run ») +++ PTV : planning target volume = CTV + prise en compte des mouvements des organes. Moduler l’irradiation en fonction du cycle respiratoire, nouveauté de la radiothérapie asservie à la respiration (RAR). HDV : histogrammes dose-volume Contraintes de dose aux organes critiques pour diminuer la morbidité cardiaque et pulmonaire, SECURITE en cas de lobectomie/pneumonectomie Irradiation du poumon (restant) recevant une dose de 20 Gy doit être inférieur à 22% du volume (après pneumonectomie) « Moelle » pour Moelle épinière (spinal cord)

M&M du Lung ART Différence d’intérêt : 10% différence de SSR à 3 ans (de 30% à 40%) Analyse statistique : Puissance de 80%, = 5%, Test bilatéral 700 patients nécessaires (400 en France) Collaboration de l’IFCT avec EORTC (Lung et Radiation Oncology Group) Lung Adjuvant Radiotherapy Spanish Group (LARS-G) Critère principal Survie sans récidive Critères secondaires Contrôle local Survie globale Modalités de rechute avec recherche de facteurs prédictifs d’efficacité du traitement (blocs tumoraux et sang) Deuxièmes cancers Analyse coût / efficacité Toxicité avec recherche de facteurs sanguins prédictifs de toxicité pulmonaire (sang)

Fin de l’histoire ? … ou les dernières données

Toxicité du PORT « The risk of death from heart disease in patients with nonsmall cell lung cancer who receive postoperative radiotherapy » SEER, Cancer 2007 Etude de 2 cohortes: 1983-1988 et 1989-1993 Diminution de la toxicité d’origine cardiaque imputable aux améliorations techniques de la radiothérapie entre les 2 cohortes. Nécessité d’études randomisées (mais pb éthique)

Amélioration des techniques « postoperative radiotherapy for patients with completely resected pathological stage IIIA-N2 NSCLC: focusing on an effect of the number of mediastinal lymph node stations involved » Matsuguma et al., Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery, 2008 Etude rétrospective sur PORT vs no PORT. Techniques modernes d’irradiation Single and multiple N+ 5y DFS 41% (PORT) vs 5,9% (no PORT) p=0.022

Actualisation d’ANITA (in press) « impact of PORT on survival on patients with complete resection and Stage I, II or IIIA NSCLC treated with adjuvant chemotherapy: the Adjuvant Navelbine International Trialist Association (ANITA) Randomized Trial » Douillard et al., IJROBP 2008 , in press Evaluation rétrospective Effet positif pour les pN2 et négatif pour les pN1 chez les patients recevant une chimiothérapie adjuvante

ARCC post-opératoire «  Phase II trial of postoperative adjuvant paclitaxel/carboplatin and thoracic radiotherapy in resected stage II and IIIA non small-cell lung cancer : promising long term results of the Radiation Therapy Oncology Group RTOG 9705 » Bradley JD, Paulus R, Graham MV et al. Journal of Clinical Oncology 2005, 23, 3480-7

RTOG 9705 Radiothérapie La chimiothérapie 50,4 Gy en 28 fractions dans le médiastin, La lésion primitive et le hile homolatéral. Un boost de 10,8 Gy si rupture capsulaire pT3. La chimiothérapie concomitant à l’irradiation paclitaxel 135mg/m2 J1 et J22 carboplatine (AUC=5) J1 et J22 concomitant à l’irradiation, Adjuvant 2 cycles de paclitaxel 225mg/m2 et carboplatine (AUC=5) à J43 et J64.

RTOG 9705 88 patients de 35 centres KPS>90, 56% < 60 ans, 75% sans perte de poids.) stade II: 50% et stade IIIA: 50% Adénocarcinomes: 57% (bi)lobectomie : 75% Pneumonectomie: 22% curage médiastinal «complet» : 44% Lymphadénectomie : 66% chirurgie complète: 100%

Neutropénies: 36 de grade 4 oesophagienne 14 grade 3-4 RTOG 9705: Toxicité Neutropénies: 36 de grade 4 oesophagienne 14 grade 3-4 2 patients n’ont pas terminé la RT postopératoire (1 décès, 1 progression). Un décès par infection au 4ème cycle de chimiothérapie. toxicité tardive : pneumonie radique de grade 3-4 : 6% toxicité cardiaque (dont 2 péricardites): 5%

survie médiane était de 56,3 mois RTOG 9705 : Résultats recul médian de 56,7 mois survie médiane était de 56,3 mois survie globale à 1, 2 et 3 ans de 86%, 70% et 61% survie sans progression à 1, 2 et 3 ans de 70%, 57% et 50%

Recommandations actuelles

Stade Ia-Ib-IIa-IIb-IIIa (N1) La radiothérapie n’est pas recommandée (à l’exception des cancers de l’apex (IIb) ) Stade IIIa (T1-3N2) L’utilité de la radiothérapie est encore en cours d’étude pour les malades atteints de stades T1-3N2 en résection complète et pour les malades qui n’ont pas bénéficié d’une résection complète. Inclure dans le LUNG ART

Stade IIIb (pour l’essentiel T4 (excepté épanchement pleuraux ou péricardiques) – N1-2, rarement "T - N3). La radiothérapie est recommandée La chimiothérapie est recommandée Deux séquences peuvent être considérées comme acceptables : chimiothérapie - radiothérapie séquentielle ou chimio-radiothérapie concomitante. Un certain nombres d’études suggèrent un meilleur contrôle local de la maladie par l’utilisation de la deuxième modalité au prix d’une toxicité sur les organes sensibles (œsophage, poumon) plus élevée. Les patients qui peuvent relever de cette deuxième technique doivent présenter un PS 0-1.

Merci de votre attention