Antibiothérapie des neutropénies fébriles (tumeurs solides): données de la littérature Dr S. Alfandari Service de Réanimation et Maladies Infectieuses - CH Tourcoing Service de Gestion du Risque Infectieux – CHRU Lille 9 mars 2006

Neutropénie fébrile Polynucléaires neutrophiles < 500 mm3 ou attendus < 500 Fièvre = température orale >38°3 1 fois ou > 38° >= 1h IDSA, CID 2002;34:730-51 Bodey, Ann Int Med,1966;64:328-40

Fièvre au cours des neutropénies Fièvre microbiologiquement documentée Documentation microbiologique Prélèvement de bonne qualité Fièvre cliniquement documentée Signes cliniques/d’imagerie évoquant l’atteinte d’un site Fièvre d’origine inconnue Autres fièvres i.e. Les prélèvements ne poussent pas L’examen clinique n’oriente pas L’imagerie est normale

Fièvre au cours des neutropénies Fréquent Tumeurs solides: 13% des patients et 3,6% des cycles Cullen et al NEJM 2005;353:988-98. Leucémies/greffe: 70% des patients Bucaneve et al NEJM 2005;353:977-87 Répété Tumeurs solides: 3% ont au moins 2 épisodes Cullen et al NEJM 2005 Leucémies/greffe: 15% des patients Akova et al CID 05 Rarement documenté Tumeurs solides: 5-7% Cullen et al NEJM 05 Leucémies/greffe: 22-39% des infections Bucaneve et al NEJM 05

Infections et cancers Facteurs favorisants Compétence immunologique de l’hôte Neutropénie: profondeur et durée Immunosuppresseurs Cytotoxiques Anticorps monoclonaux Corticoides Comorbidités Altération des barrières: Mucite Dispositifs invasifs Stratification: bas/haut risque

Stratification: bas/haut risque Pas de classification « universelle » Choix empirique LA vs tumeur solide Neutropénie longue vs courte Neutropénie profonde vs modérée….. Classification MASCC (faible risque si > 20).10% d’erreur < 60 ans: 2 Ambulatoire 3 Pas ou de de symptomes de NF 5 Symptomes modérés de NF 3 Pas d’hypoTA (>90mmHg) 5 Pas de deshydratation 3 Pas de BPCO 4 Tumeur solide ou hémopathie sans infection fongique antérieure 4 VVP: 91 / VPN: 36 Klastersky et al. JCO 2000;18:3038-51

Faible risque d’infection sévère chez le neutropénique PNN >=  100 /mm3 Monocyte >=  100 /mm3 Rx thorax normale Fonctions hépatiques et rénales « presque » normales Neutropenie <7 j Sortie de neutropenia attendue dans <10 j Pas d’infection de KT Signes de début de sortie de neutropénie Remission Temperature <39.0°C Pas de trouble neuro/conscience Pas de signes focaux Pas de douleur abdo Pas de complication d’une comorbidité IDSA, CID 2002;34:730-51

Infections et cancers Amélioration de la prise en charge Mortalité des bactériémies (Etudes EORTC) 21% en 1978 7% en 1994 Peu différente de celle des patients non neutropéniques

Epidémiologie bactérienne Depuis 20 ans Diminution BGN Augmentation CG+ Chimiothérapie plus intensives : mucites Plus de cathéters veineux centraux ou PAC Pression de sélection des C3G et quinolones

Epidémiologie bactérienne % from Jones, CID,1999;29:495 Année

Répartition des espèces Maladies du Sang, CHRU 2003: n=146 Gram positif 95 (65%) 62 11 22 - SCN - S. aureus - Streptocoques Gram négatif 44 (30%) Entérobactéries - E. coli - Proteus - KES Non fermentant - P. aeruginosa - Autres 32 23 2 1 12 8 4 Anaérobies 6 (4%)

Les controverses……. Monothérapie ou association Anti SARM d’emblée ou non Arret des ATB si apyrexie et neutropénie ou non Oral ou iv Prophylaxie ou pas

Monotherapie/association Meta-analyse 47 essais, 7807 patients Monotherapie RR Mortalité toutes causes 0,85 (0,72-1,02) Si même b-lactamine: pas de difference Si b-lactamines différentes : difference significative 0,87 (0,80-0,93) Surinfection 0,97 (0,82-1,14) Echec du traitement 0,92 (0,85-0,99) Tous effets secondaires 0,85 (0,72-1,02) Nephrotoxicité 0,42 (0,32-0,56) Paul. BMJ 2003;326:1111-19

Monotherapie/association Analyse critique de ces méta-analyses Comparaison de bras n’utilisant pas les mêmes beta-lactamaines Mauvais mode d’administration des aminosides 2 à 3 /j Posologie faible Durée prolongée Effets secondaires assimilés à échec !

Anti SARM précoce, ou non ? Anti SARM: vancomycine/linezolide…. Pour Augmentation fréquence CG+ Pourrait diminuer exposition à antifongiques Couverture des streptocoques qui sont mal couverts par certains protocoles Contre CG+ moins virulents que BGN Effets secondaires Vanco: nephrotoxicité, VRE Linezolide: tox medullaire et neuro coût Peu de réels pathogènes méti-R

Critères de mise en route le la vancomycine IDSA, CID 2002;34:730-51 Marche aussi pour le linezolide IC patente Chimio avec mucite importante (Ara-C haute dose) Colonisation à SARM connue Hémoc à CG+ Hypotension/sepsis Prophylaxie par quinolone

Taux de réponse dans des essais avec vancomycine % Reponse Feld, CID1999;29:503 Aucune différence de mortalité !

Mais……. Posologie univoque Pas de dose de charge 1 g/12h Pas de dose de charge Pas d’adaptation au poids Pas de dosages sériques Pas d’administration en continu

Arret précoce, ou pas ? Sondage Qui arrète ? Patient de 30 ans Pas d’ATCD Neutropénie fébrile: Hc à E. coli amox-S Traitement d’emblée efficace Apyrexie en 36h Apyrétique depuis 6j sous ATB 250 PNN / mm3 Qui arrète ? Qui continue jusqu’à la sortie de neutropénie ?

Arret précoce, ou pas ? Apyrétique en 3-5 j IDSA, CID 2002;34:730-51 PNN < 500 à j7 PNN < 100 Mucite Instable Faible risque initial Cliniquement “bien” PNN > 500 Arret après 48h d’apyrexie et de PNN>500 Poursuite Arret après 5-7j d’apyrexie

Et dans la vraie vie ? Hodgson-Viden BMC Ped 2005:5;10. Revue retrospective de dossiers pédiatriques 275 patients 127 patients ont 276 neutropénies fébriles 59 sont documentées 217 sont non documentées Sur 217 NF non documentées 112/199 ont un arret des ATB avec des PNN < 500 Récidive fébrile dans 2 cas

Oral ou IV ? Classification MASCC (faible risque si > 20).10% d’erreur < 60 ans: 2 Ambulatoire 3 Pas ou de de symptomes de NF 5 Symptomes modérés de NF 3 Pas d’hypoTA (>90mmHg) 5 Pas de deshydratation 3 Pas de BPCO 4 Tumeur solide ou hémopathie sans infection fongique antérieure 4 IDSA PNN >=  100 /mm3 Monocyte >=  100 /mm3 Rx thorax normale Fonctions hépatiques et rénales « presque » normales Neutropenie <7 j Sortie de neutropenia attendue dans <10 j Pas d’infection de KT Signes de début de sortie de neutropénie Remission Temperature <39.0°C Pas de trouble neuro/conscience Pas de signes focaux Pas de douleur abdo Pas de complication d’une comorbidité

Oral ou IV ? Kern, CID 2006;42:533-40.

Prophylaxie ou pas 1 gros essai randomisé DA récent 1500 patients, sein, poumon, testicule, lymphôme) Levofloxacine vs placebo Diminution absolue du risque de Premier épisode fébrile: 4.4% Tous épisodes fébriles 4.4% Infection probable pendant le premier cycle 5.4% Hospitalisation 3.6% 35 patients (/750) sous lévofloxacine ont évité 1 épisode fébrile Pas de différence significative sur: Sepsis: 1% Lévo – 2% PCB Décès: 0,5% dans chaque groupe Un épisode fébrile est évité en traitant 70 patients (par cycle) Pas d’évaluation des résistances Cullen et al NEJM 2005;353:988-98.

Comment diminuer les NF Compétence immunologique de l’hôte Neutropénie: profondeur et durée: facteurs de croissance Immunosuppresseurs: trade off efficacité/toxicité Cytotoxiques Anticorps monoclonaux Corticoides Comorbidités: les patients sont ce qu’ils sont ! Altération des barrières: Mucite: moins d’ARA C - kgf Dispositifs invasifs: limitation des indications, renforcement des mesures d’hygiène

Conclusion Beaucoup de questions, peu de réponses Double impératif Bénéfice individuel du patient Préservation des chances des autres patients Bon usage des ATB Spectre voulu/écologie bactérienne Posologie Rythme d’administration www.infectio-lille.com

Proposition du groupe d’experts Lillois - Version 2 – Septembre 2005 Protocole 1 Antibiothérapie des neutropénies courtes ou prolongées en hématologie: Fièvre des 2 premières semaines Proposition du groupe d’experts Lillois - Version 2 – Septembre 2005 Infectiologie : S. Alfandari, O. Leroy, G. Beaucaire - Hématologie : S. de Botton, S. Darré, F. Bauters - Bactériologie: R. Dessein C3G - céfotaxime - ou ceftriaxone 100 mg/kg /j Gentamicine 5 mg/kg/j + OU Si pneumonie ou CI aminosides 40 mg/kg /j fluoroquinolone O: 200x3 L: 500x2J1 puis 500x1 M: 400 x1 RÉEVALUATION APRÈS 48-72 H

Protocole 2 SUCCES CLINIQUE ECHEC CLINIQUE HC - HC + HC - HC + Arret J3: genta/FQ Adaptation à ATBg Arret ATB initiale Adaptation ATBg BGN- CG+ Piperacilline- Tazobactam ou Ceftazidime + Amikacine + Vancomycine 200 mg/kg /j Pas de modif si S 100 mg/kg /j 20 mg/kg /j Oxacilline + Gentamicine ou Amoxicilline + 100 mg/kg /j 40 mg/kg /j 5 mg/kg /j 100 mg/kg /j Selon germe et ATB Si échec : voir pb de cathéters ou pb non infectieux. Discuter antifongique 5 mg/kg /j

Protocole 3 Tenir compte des hospitalisations et de l’écologie antérieure du patient pour la première ligne Varier les molécules employées dans une même unité Bien se donner au minimum 48h effectives d’administration d’une antibiothérapie avant de conclure à un échec. Si pneumonie, réaliser une recherche d’antigénurie légionelle Fluoroquinolones: Arrêt à J3 sauf si légionellose Vancomycine: Dose de charge: 15 mg/kg en 1h, puis, 40 mg/kg/j en SAP Dosage sérique à 24h: Taux attendu: > 20 mg/l Indications: Documenté: Infection à SARM ou SCNRM Probabiliste: Infection de cathéter central Probabiliste: utilisation de la ceftazidime comme b-lactamine (pour être actif sur les streptocoques qui sont peu sensibles à la ceftazidime) Aminosides: 1 seule perfusion quotidienne en 30mn Dosage du pic 30 min après la fin de la perfusion Taux attendu du pic: Gentamicine: > 20 mg/l / Amikacine: > 40 mg/l Creux: ne mesurer que si insuffisance rénale Sert à déterminer le moment de la prochaine réinjection Objectif: < 5 mg/l (AMK), <2 mg/l (GNT)