Quelle Antibiothérapie pour une fièvre chez le patient neutropénique ? Dr S. Alfandari Service de Réanimation et Maladies Infectieuses - CH Tourcoing Service de Gestion du Risque Infectieux – CHRU Lille DUACAI, 26 avril 2007 www.infectio-lille.com

Menu Définitions Epidémiologie bactérienne Pronostic Principes de prise en charge Controverses Propositions thérapeutiques

Neutropénie Gravité supérieure si neutropénie < 100/mm³ Les grades OMS de neutropénie Grade 1 2 3 4 PNN (giga/L) 1,9-1,5 1,4-1 0,9-0,5 <0,5 aplasie Gravité supérieure si neutropénie < 100/mm³ Importance de la durée de la neutropénie : Distinguer les neutropénies courtes des neutropénies longues. Le chiffre de 7 jours peut être retenu comme valeur seuil.

Neutropénie fébrile Polynucléaires neutrophiles < 500 mm3 ou attendus < 500 Fièvre = température orale >38°3 1 fois ou > 38° >= 1h IDSA, CID 2002;34:730-51 Bodey, Ann Int Med,1966;64:328-40

Modèles expérimentaux Animal neutropénique: Infection plus fréquente Infection plus rapide Inoculums plus faibles Point de départ digestif (translocation) Peu de signes inflammatoires DC plus fréquent

Fièvre au cours des neutropénies Fièvre microbiologiquement documentée Documentation microbiologique Fièvre cliniquement documentée Signes cliniques/d’imagerie évoquant l’atteinte d’un site Fièvre d’origine inconnue Les prélèvements ne poussent pas L’examen clinique n’oriente pas L’imagerie est normale Autres causes possibles : Pathologie sous-jacente Transfusions Traitements

Fièvre au cours des neutropénies On ne sait pas ce que l’on traite…et le plus souvent on ne le saura jamais…mais il faut traiter vite ! Contraintes Examen clinique peu contributif Imagerie standard peu contributive Traitement le plus souvent probabiliste Mortalité élevée en l’absence de traitement Bénéfice individuel/collectif Traitement antibiotique urgent Unités à forte pression de sélection ATB Nécessité d’établir des protocoles régulièrement réévalués

Infection et greffe de moelle CDC/IDSA/ASBMT 2000 Neutropénie-mucite-GVH aigue Déficit imm. cell -GVH aigue & chron Def imm. cell et hum - GVH chron Déficit KT Virus resp et entériques 30 100 360 CMV HSV EBV VZV Candida Asperg Asperg Pneumocystis Toxo BGN Staph CN Strepto dig Bact a caps (Pnc)

Fièvre au cours des neutropénies Fréquent Tumeurs solides: 13% des patients et 3,6% des cycles Cullen et al NEJM 2005;353:988-98. Leucémies/greffe: 70% des patients Bucaneve et al NEJM 2005;353:977-87 Répété Tumeurs solides: 3% ont au moins 2 épisodes Cullen et al NEJM 2005 Leucémies/greffe: 15% des patients Akova et al CID 05 Rarement documenté Tumeurs solides: 5-7% Cullen et al NEJM 05 Leucémies/greffe: 22-39% des infections Bucaneve et al NEJM 05

Facteurs de risque Facteurs favorisants Compétence immunologique de l’hôte Neutropénie: profondeur et durée Immunosuppresseurs Cytotoxiques Anticorps monoclonaux Corticoides Immunosuppresseurs (allogreffe) GVH Irradiation corporelle totale Comorbidités Altération des barrières: Muqueuses : agents cytotoxiques: Mucite irradiation altération de la flore Dispositifs invasifs : cathéter Stratification: bas/haut risque

Faible risque d’infection sévère chez le neutropénique Pas de classification « universelle » Choix empirique LA vs tumeur solide Neutropénie longue vs courte Neutropénie profonde vs modérée….. IDSA PNN >=  100 /mm3 Monocyte >=  100 /mm3 Rx thorax normale Fonctions hépatiques et rénales « presque » normales Neutropenie <7 j Sortie de neutropenia attendue dans <10 j Pas d’infection de KT Signes de début de sortie de neutropénie Remission Temperature <39.0°C Pas de trouble neuro/conscience Pas de signes focaux Pas de douleur abdo Pas de complication d’une comorbidité Classification MASCC (faible risque si > 20). 10% d’erreur < 60 ans: 2 Ambulatoire 3 Pas ou de de symptomes de NF 5 Symptomes modérés de NF 3 Pas d’hypoTA (>90mmHg) 5 Pas de deshydratation 3 Pas de BPCO 4 Tumeur solide ou hémopathie sans infection fongique antérieure 4 Klastersky et al. JCO 2000;18:3038-51 IDSA, CID 2002;34:730-51

Neutropénie en 2007 … Quels patients? Neutropénies courtes Agranulocytoses médicamenteuses Tumeurs solides/chimio Lymphomes non agressifs, myélomes… Neutropénies longues Leucémies aigues: induction, consolidation Lymphomes agressifs Greffes de cellules souches hématopoïétiques…

Bactériémies et neutropénies (USA) Wisplinghoff, et al. CID 2003; 36: 1103-1110

Bactériémies à Streptococcus viridans chez patients neutropéniques et cancer Essai/année N Patients % Feld 2000 409 4,6 Del Faverro 2001 733 4,3 Fleishback 2001 342 2,9 Cordonnier 2003 513 EORTC 2003 763 4,7

Neutropénie fébrile: Epidémiologie 2005, Etude multicentrique française (n=513) Fièvre d’origine inconnue: 59% F cliniquement documentée: 8% F µbiologiquement documentée: 33% (dont 88% de bactériémies) Dont: CG+: 21% Strepto: 7.8% SCN: 10.1% S. aureus: 2.7% BGN: 11% E. coli: 5.8% Pseudomonas: 2.5% Cordonnier et al, Haematologica 05;90:1102-9. / CID 03;36:149-58.

Bactériémies: Lille 2006 n=164 Gram positif 105 (64%) 74 (70% méti-R) SCN S. aureus Strepto 105 (64%) 74 (70% méti-R) 5 (0 SARM) 26 Gram négatif Entérobactéries E. coli Non fermentant P. aeruginosa 56 (34%) 37 24 (56% sauvage, 2 BLSE) 19 15 (0 sauvage) Anaérobies 1 Divers 2 Données: Dr N. Lemaitre

Mortalité des infections bactériennes Neutropénies fébriles Hann, Br J Haematol 1997; 99:580-8 Enfant (n=759): 1% Adulte (n=2321): 4% Toutes infections bactériennes (n = 7000) Gratwohl et al. BMT 2005;36:757-69 1,8% à 5 ans chez allogreffes familiales Virus: 1,6%; fongique: 1,4%, parasitaire: 0,3%) Bactériémies (Etudes EORTC) 21% en 1978 7% en 1994 10% si BGN, 6% si Gram+

Critères de gravité Atteinte hémodynamique Foyer clinique : poumon, périnée, cellulite… Température > 39° (+frissons…) Troubles neurologiques Douleurs abdominales, vomissements, diarrhée Bilan hépatique et rénal perturbés Infection de cathéter

Facteurs pronostiques: 10 essais randomisés 1980-1993 Elting CID 1997;25:247-259

Risque relatif de décès par bactériémie en fonction du germe GERMES Nbre Patients RR décès SCN 1591 1 P. aeruginosa 137 5 Entérobactéries 736 3,2 S. aureus 361 2,8 Streptocoques 401 2,1 Anaérobies 170 1,7 Enterocoques 91 Levures 47 3,4 Blot F, Crit care Med 2001

Pseudomonas aeruginosa Analyse rétrospective 1991-1995 245 épisodes de bactériémies chez 240 patients avec cancer Incidence: 2,8/1000 admissions LA++ (55/1000), 27 X plus fréquent que chez tumeur solide PNN<100/mm3 dans 53% des cas 50% des patients ont développé l’infection à la maison 15% avaient une fièvre<38°C 40% pneumonie, 3% lésions cutanées Guérison 80% Pas de différences: ß-lactamine seule ou avec aminoside, choc ou pneumonie Mauvais pronostic: absence de remontée des PNN (62 vs 89%) Chatzinikolaou, Arch Intern Med. 2000;160:501-509.

Bactériémies à Pseudomonas Bodey Arch Intern Med 1985;145:1621-9 10 ans d’étude - 410 épisodes de bactériémies 382 patients avec néoplasie sous-jacente Mortalité globale = 48% Influence pronostique de l’antibiothérapie appropriée: guérison = 67% inappropriée: guérison = 14%

Prise en charge neutropénies fébriles Traitement initial Les examens ne doivent pas retarder le traitement Prélèvement de tout site infecté accessible Bilan minimal à proposer Hémocultures 1 VP et 1 KT NFS, iono, BH, glycémie, urée, créat, CRP ECBU, Sat O2 Rx thorax Si signes de gravité: GDS, lactates, LDH, TP/TCK, fg, RAI Certitude Urgence thérapeutique Incertitudes Controverses multiples

Les règles de « bon sens » Urgence thérapeutique Référence historique: association ß-lactamine + aminoside Nombreux essais, résultats équivalents Pas de supériorité C3G/Uréidopénicilline/pénèmes Choix de la bétalactamine dépendant Risque d’infection streptococcique Bétalactamines déjà prescrites... Episodes fébriles antérieurs Epidémiologie résistances locales Colonisation à pyo R, BLSE, SARM…..

Antibiothérapie de première intention Réévaluation indispensable à 48-72 heures Prise en compte des résultats microbiologiques et paracliniques Appréciation de l’efficacité Si efficace = poursuite du même traitement +/- adapté Si inefficace, discuter de: Modification de la bétalactamine Antistaph si pas déjà fait Antifongique

Les controverses……. Monothérapie ou association ? Anti SARM d’emblée ou non ? Arret des ATB si apyrexie et neutropénie ou non ? Oral ou iv ? Prophylaxie ou pas ? Ablation KT ou pas ? Désescalade

Monothérapie ou association ?

Neutropénies fébriles : historique Traitement historique de référence : pénicilline antipyo (carbenicillin) + genta Schimpf NEJM 1971;284:1061-1065 Ceftazidime versus cefalotine + carbenicillin + genta : équivalence Pizzo.NEJM 1986;315:552-558 9j AMK> 3j AMK (+ Cefta) EORTC. NEJM 1987; 317:1692-1698 Monothérapie: multiples essais IMP = IMP + AMK Rolston AIM 1992;152:283-91. IMP = Cefta Freifeld et al J Clin Oncol 1995;13:165-76

Aminosides & neutropénie Elargir le spectre Bactéricidie rapide, dose dépendante ± effet post antibiotique Synergie avec ß-lactamines/glycopeptides Diminution risque émergence de résistance: non démontré Pic élevé: bactéricidie et effet post antibiotique augmentés Attention: Volume distribution , clairance  Chez neutropénique  dosages pics et résiduelles Rationnel PK/PD à la dose unique journalière (Tod, AAC 1998)

Monotherapie/association Meta-analyse 47 essais, 7807 patients Monotherapie RR Mortalité toutes causes 0,85 Echec du traitement Si même b-lactamine: pas de difference (9 essais): RR 1,12 Si b-lactamines différentes : difference significative (37 essais) avec supériorité monothérapie: RR 0,86 Si neutropénie sévère: difference significative avec supériorité association: RR 1,5 Effets secondaires: Plus fréquents si association: Nephrotoxicité: RR 0,42 (y compris si monodose: RR 0,20) Paul et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3

Monotherapie/association Meta-analyse 29 essais, 4795 patients Odds ratios pour échec du traitement (nb essais) montrent différence en faveur de: Monotherapie : 20 Association: 8 Odds ratio poolé pour échec clinique Monotherapie vs Association = 0.88 Analyse en sous groupe: Neutropénie sévère et études de “bonne qualité”: pas de différence Pts > 14 ans ou bactériémies: lègère différence en faveur de monothérapie Furno et al. Lancet ID 2002;2:231-42.

Monotherapie/association Analyse critique des essais Comparaison de bras n’utilisant pas les mêmes beta-lactamaines Mauvais mode d’administration des aminosides 2 à 3 /j Posologie faible Durée prolongée Effets secondaires assimilés à échec !

Recommandations ECIL 2006

Anti SARM ou pas ?

Anti SARM & neutropénie Anti SARM: vancomycine/linezolide…. Pour Augmentation fréquence CG+ Pourrait diminuer exposition à antifongiques Couverture des streptocoques qui sont mal couverts par certains protocoles Contre CG+ moins virulents que BGN Effets secondaires Vanco: nephrotoxicité, VRE Linezolide: tox medullaire et neuro coût Peu de réels pathogènes méti-R

Traitement initial – IDSA Hughes et al, CID 2002;34:730-751 Groupe à haut risque : adjonction empirique d’un glycopeptide Suspicion clinique d’infection sévère de cathéter (bactériémie, cellulite) Colonisation par SAMR ou PSDP Hémoculture + à CG+ avant identification et sensibilité Etat de choc, détresse respiratoire aiguë Selon la situation/choix local Frequence élevée de streptocoques, en particulier si cefta en beta-lactamine Suspicion de S. viridans avant identification et sensibilité : mucite sévère: aracytine haute dose Prophylaxie par quinolones

Méta-analyses Paul et al JAC 2005; 55: 436-444 13 essais (antérieurs à 1992 !), 2392 patients Pas de différence de mortalité (RR 0,86 si antistaph) 7 études: 2 initial, 2 ajout, 3 initial (péni M) Pas de différence de succès global RR 1 Moins de surinfections bactériennes (RR 0,38) en particulier à CG+ (RR 0,21) Plus de néphrotoxicité

Paul et al JAC 2005; 55: 436-444

Vardakas Lancet ID 2005; 5: 431-439 Traitement empirique initial 14 essais (antérieurs à 1994 !), 2413 patients Plus de succes clinique sans modification de traitement Plus de néphrotoxicité Pas de différence de mortalité Pas de différence de succès global Pas de différence de succes ou de mortalité selon Bactériémie ou pas Documentation ou pas Neutropénie sévère ou pas Anti staph initial ou retardé

Vardakas Lancet ID 2005; 5: 431-439 Succès Mortalité

Vardakas Lancet ID 2005; 5: 431-439 Inf documentée Bactériémie Neutropénie sévère Bactériémie CG+

Anti SARM Analyse critique des essais Molécule étudiée: principalement vancomycine Mauvaise modalités d’administration Pas de dose de charge Pas d’adaptation au poids et aux dosages sériques Administration en 2x/j Prise en compte d’essais sans molécules actives sur méti-R Etudes anciennes de méthodologie moyenne (peu de double aveugle)

Fièvre persistante à J2 : addition glycopeptides? Cometta et al. CID 2003;37:382-9 Etude randomisée, double aveugle 34 centres (EORTC) Patients fébrile après 48-60 h de tazo monothérapie. Critère: délai apyrexie Vanco 15 mg/kg/12 h, 2 g maxi.

Fièvre persistante à J2 : addition glycopeptides? Variable Vancomycine (n = 86) Placebo (n = 79) Décès 5 10 Apyrexie 82 (95) 73 (92) Apyrexie sous le protocole 42 (49) 36 (46) Apyrexie après sortie du protocole 40 (47) 37 (47) Pas d’apyrexie 4 (5) 6 (8) Pas d’apyrexie à J6, quel que soit le traitement 38 (44) 41 (52) Durée avant apyrexie, mediane (IC 95) 3.5 (2.7-4.4) 4.3(3.5-5.1)

Vanco vs linezolide Jaksic et al, CID 2006;42:597-607. 605 patients neutropéniques, randomisés en aveugle LZD 600 /12h Vanco 1g/12h % Vancomycine (n = 301) Linezolide (n = 304) Décès 7.6 5.6 Succès 85.2 87.3 Durée avant apyrexie 6.7 6.4 Effets secondaires 24 17.2

Facteurs prédictifs des infections à streptocoques 3 études rétrospectives cas-témoins qui montrent que le risque « streptocoque » est associé à: PNN < 100/mm3 Mucite Ara-C fortes doses ( 3g/m2x2/j) Anti-H2 ou anti-acides Prophylaxie par quinolone ou bactrim Kern 1990, Elting 1991, Bochud 1994

Stratégie antibiotique plus ciblée pour les infections à cocci G+ Etude prospective - 2 mois - 36 services 513 neutropéniques fébriles 21% d’infection à cocci G+ (14% staph et 7.8% strepto) . Mortalité 5%. Analyse multivariée pour construire des index de risque aidant à choisir l’antibiothérapie initiale cocci G+ Streptocoques Cordonnier et al. CID 2003;36:149-158

GPRI : gram-positive risk index Forte dose de Cytarabine (>1.5g/m2) Inhibiteurs de la pompe à protons Déconta par colymicine sans glycopeptides Frissons Chaque facteur a le même poids (1) dans l’établissement du score Cordonnier et al. CID 2003;36:149-158 Index % CG+ 10.3 % 1 25.2 % 2 30.6 % 3 36.4 % 4 66.7 %

SRI : streptococcal infection risk index Forte dose de cytarabine (>1.5G/M2) Décontamination digestive : Colimycine sans glycopeptides Diarrhée Fungizone PO Chaque facteur a le même poids (1) dans l’établissement du score Index % strepto 1.2 % 1 3.3 % 2 13.4 % > 3 20,7 % Cordonnier et al. CID 2003;36:149-158

Recommandations ECIL 2006 Glycopeptide CDC grading system At onset of fever Not recommended I D Persistent fever Not recommended I D Known colonisation with MRSA recommended III C Hypotension or shock recommended III C Skin and soft tissue infections recommended III C Dont KT

Arret précoce ou pas ?

Arret précoce, ou pas ? Sondage Qui arrète ? Patient de 30 ans Pas d’ATCD Neutropénie fébrile: Hc à E. coli amox-S Traitement d’emblée efficace Apyrexie en 36h Apyrétique depuis 6j sous ATB 250 PNN / mm3 Qui arrète ? Qui continue jusqu’à la sortie de neutropénie ?

Arret précoce, ou pas ? Apyrétique en 3-5 j IDSA, CID 2002;34:730-51 PNN < 500 à j7 PNN < 100 Mucite Instable Faible risque initial Cliniquement “bien” PNN > 500 Arret après 48h d’apyrexie et de PNN>500 Poursuite Arret après 5-7j d’apyrexie

Et dans la vraie vie ? Hodgson-Viden BMC Ped 2005:5;10. Revue retrospective de dossiers pédiatriques 275 patients 127 patients ont 276 neutropénies fébriles 59 sont documentées 217 sont non documentées Sur 217 NF non documentées 112/199 ont un arret des ATB avec des PNN < 500 Récidive fébrile dans 2 cas

Oral ou IV ?

Oral ou IV ? Klastersky et al. JCO 2000;18:3038-51 Pas de classification « universelle » Choix empirique LA vs tumeur solide Neutropénie longue vs courte Neutropénie profonde vs modérée….. IDSA PNN >=  100 /mm3 Monocyte >=  100 /mm3 Rx thorax normale Fonctions hépatiques et rénales « presque » normales Neutropenie <7 j Sortie de neutropenia attendue dans <10 j Pas d’infection de KT Signes de début de sortie de neutropénie Remission Temperature <39.0°C Pas de trouble neuro/conscience Pas de signes focaux Pas de douleur abdo Pas de complication d’une comorbidité Classification MASCC (faible risque si > 20). 10% d’erreur < 60 ans: 2 Ambulatoire 3 Pas ou de de symptomes de NF 5 Symptomes modérés de NF 3 Pas d’hypoTA (>90mmHg) 5 Pas de deshydratation 3 Pas de BPCO 4 Tumeur solide ou hémopathie sans infection fongique antérieure 4 Klastersky et al. JCO 2000;18:3038-51 IDSA, CID 2002;34:730-51

Traitement PO pour les « faibles risques » ? Etude randomisée, en double aveugle, patients hospitalisés 232 épisodes présentant une neutropénie fébrile (prévue inférieure à 10j) au décours d’une chimio pour cancer Augmentin-Ciflox PO Ceftazidime IV Episodes 116 PNN 81 84 Durée 3.4 jours 3.8 jours Succès 71 % 67 % Echec 13 % 32 % Intolérance 16 % 1 % Freifeld NEJM 1999;341:305-11

Traitement PO pour les « faibles risques » ? Etude prospective, ouverte, multicentrique, 356 patients présentant une neutropénie fébrile de durée prévue inf. à 10 j, stables cliniquement, sans foyers, sans ATBth récente Augmentin-Ciflox PO Ceftriaxone-Amiklin IV Episodes 177 176 PNN<100 101 89 Durée 4 jours Succès 86 % 84 % ITT 80 % 77 % Survie à J30 95 % Kern NEJM 1999;341:312-8

Oral ou IV ? Kern, CID 2006;42:533-40.

Antibioprophylaxie

Antibioprophylaxie TMP-SMZ Fluoroquinolones: Efficacité démontrée versus placebo Peu d’effets indésirables Apparition de résistance bactérienne Prévention de la pneumocystose +++ Fluoroquinolones: Ofloxacine et ciprofloxacine > TMP-SMZ Etude randomisée (n=128) Kern et al. Infection 1991; 19:73 80 Oflo: moins de BGN Pas de différence de CG+ et fongi Augmentation SARM si antibioprophylaxie par FQ Harvathova et al. Int J Antimicrob Agents 1998; 10:55 8 )

IDSA: Hughes et al. CID 2002;34:730-751 TMP-SMZ Si risque de P. jirovecii Pas de consensus pour recommander une prophylaxie par TMP-SMZ ou FQ des épisodes de neutropénies fébriles Risque sélection résistances Pas d’effet démontré sur la mortalité

Gafter-Gvili, A. et. al. Ann Intern Med 2005;142:979-995 Infection-related mortality: fluoroquinolones versus placebo or no intervention Gafter-Gvili, A. et. al. Ann Intern Med 2005;142:979-995

Prophylaxie ou pas 1 gros essai randomisé double aveugle récent 1500 patients, sein, poumon, testicule, lymphôme Levofloxacine vs placebo Diminution absolue du risque de Premier épisode fébrile: 4.4% Tous épisodes fébriles 4.4% Infection probable pendant le premier cycle 5.4% Hospitalisation 3.6% 35 patients (/750) sous lévofloxacine ont évité 1 épisode fébrile Pas de différence significative sur: Sepsis: 1% Lévo – 2% PCB Décès: 0,5% dans chaque groupe Un épisode fébrile est évité en traitant 70 patients (par cycle) Pas d’évaluation des résistances Cullen et al NEJM 2005;353:988-98.

Prophylaxie ou pas 1 gros essai randomisé double aveugle récent 760 patients, LA (50%), autogreffes (45%), Levofloxacine vs placebo Début de chimio à sortie d’aplasie Diminution absolue du risque de Episode fébrile: -20% Infection documentée -17% Bactériémie -16% Bactériémie à BGN -7% Pas de différence significative sur: Décès: 3 vs 5% Un épisode fébrile est évité en traitant 5 patients En multivarié: prophylaxie et durée de neutropénie <7j: seuls éléments significatifs Bucaneve et al NEJM 2005;353:977-87.

Prophylaxie par FQ Risque relatif et nombre à traiter RR R Absolu (contrôle)% N à traiter Tous patients : meta-analyse (Gafter-Gvili, 05) DC toute cause .52 8.7 24 épisode Fébrile .67 72 4 infection Bacterienne .5 45 5 Neutropénie prolongée : (Bucaneve, 05) DC toute cause .54 5 43 épisode Fébrile .76 85 5 infection Bacterienne .56 39 6 Leibovici et al, Cancer, 2006; 107:1743-51.

Recommandations ECIL 2006 Acute Leukemia and Auto-HSCT Allo-HSCT Antibacterial prophylaxis with fluoroquinolones showed to be effective in reducing (quality of evidence I) : Mortality Febrile episodes Bacterial infections and bacteremias Gram-negative infections and bacteremias Gram-positive infections but not bacteremias The use of empirical antibiotics Allo-HSCT Data on efficacy of quinolone prophylaxis are available only for bone marrow transplated but not for allo HSCT patients. Start with chemotherapy and continue until resolution of neutropenia or initiation of empirical antibacterial therapy for febrile neutropenia

Risques de cette politique Sélection de BGN FQ-R Dissémination autres patients/unités/germes Baisse de la « résistance à la colonisation » Risque accru Clostridium difficile Autres germes entériques Perte d’une classe pour le traitement probabiliste

KT: ablation ou pas ?

Infections sur KT central (IDSA) P + P + P- P+ P - Délai > 2 h Delai < 2 h Refaire 2 Hc [1 KT, 1 P] Infection Infection KT+ KT- Infection Pas d'infection de KT de KT P- P- de KT Probable Peu probable Peu probable de KT Infection Infection de KT de KT Probable Peu probable

Critères de retrait du cathéter infecté (IDSA 2002) Le cathéter peut être laissé en place durant le traitement antibiotique, même si une infection de la porte d’entrée ou une bactériémie liée au cathéter est retrouvé sauf dans certaines circonstances : Persistance de l’infection après 2/3 jours de traitement Pas de réponse à l’antibiothérapie Infection récurrente Tunnellite Emboles septiques Hypotension associée à l’utilisation du cathéter Cathéter obstrué ou thrombophlébite suppurée Bactériémies à S. aureus, Bacillus sp, P. aeruginosa, S. maltophila, C. jeikeium, Candida sp, Acinetobacter

Désescalade Pas de données chez le NF Pas très bien ressenti par les praticiens Relativement plus facile pour les CG+

Quelle Antibiothérapie pour une fièvre chez le patient neutropénique ? Stratification « consensuelle » Et Choix Lillois - Millésime 2007

Stratification « consensuelle » Bas risque: Neutropénie <7j, tumeur solide, chimio non ou peu aplasiantes Prise en charge en externe IV ou PO Haut risque: Neutropénie > 10j, LA, greffe Prise en charge hospitalière complète Entre deux Neutropénie 7-14j, Autogreffe de tumeur solide Hospitalisation courte puis realis en externe ? Définitions mal formalisées, stratégies non fixées en France

Neutropénie Fébrile IDSA Hughes et al, CID 2002;34:730-751 Faible risque Haut risque Oral IV Vancomycine non justifiée Vancomycine justifiée Amoxicilline-ac.clavulanique + Ciprofloxacine Monothérapie Cefepime Ceftazidime ou carbapénème 2 Molécules Aminoside + Pénicilline anti pyo Cefepime, Ceftazidime, ou Carbapénème Vancomycine + Cefepime, Ceftazidime, Carbapénème +/-aminoside Réévaluation à J3 –J5

Patient apyrétique après 3-5 jours de traitement Aucune étiologie identifiée Etiologie identifiée Faible risque Haut risque Adaptation du traitement Changer pour ciprofloxacine + amoxicilline-ac. clavulanique (adulte) ou cefixime (enfant) Poursuivre le même traitement D’après Hughes et al. CID 2002 Sortie

Fièvre sans documentation IDSA Hughes et al, CID 2002;34:730-751 Réévaluation à J3-5 Poursuivre ATB initiale Changer ATB Antifongique +/- modif ATB Si pas de modification clinique (voir arrêt vanco) -si infection évolutive -si indication vanco Si toujours fébrile à J5-7 et pas de signe de sortie d’aplasie

Durée de l’antibiothérapie Apyrexie à J3-5 Fièvre persistante PNN > 500/mm³ 2 jours de suite PNN < 500/mm³ à J7 PNN > 500/mm³ PNN < 500/mm³ Stop antibiotiques après 48 h d’apyrexie et PNN > 500/mm³ Faible risque initial et clinique rassurante Haut risque initial PNN < 100/mm³ Mucite signes d’instabilité Stop 4-5j après PNN > 500/mm³ Poursuivre 2 semaines Stop si apyrexie depuis 5-7j Continuer les antibiotiques Réévaluation Réévaluation Hughes et al. CID 2002 Stop si absence d’infection évolutive et stabilité clinique

Situations particulières L’absence d’alternatives peut demander des choix inhabituels à rapport bénéfice/risque faible Allergies grave aux bêta-lactamines: 10% d’allergies croisées péni/cephalo/carbapenems Azactam + Aminoside + Vanco Quinolone + Aminoside + Vanco Insuffisance rénale: Bêta-lactamine + quinolone Pyo multi R: Colistine + 2 bêta-lactamines (même si R)

+ Succes clinique Echec clinique Antibiothérapie des neutropénies courtes ou prolongées: Fièvre des 2 premières semaines Proposition du groupe d’experts Lillois - Version 3 – Valide jusqu’au: 31/12/2007 Infectiologie : S. Alfandari, K. Faure, B. Guery - Hématologie : S. Corm, S. Darré, F. Bauters - Bactériologie: N. Lemaitre Tenir compte des hospitalisations et de l’écologie antérieure du patient pour la première ligne - Varier les molécules employées dans une même unité Bien se donner au minimum 72h effectives d’administration d’une antibiothérapie avant de conclure à un échec. - Si pneumonie, réaliser une recherche d’antigénurie légionelle Céfotaxime 100 mg/kg /j ou Claventin 200 mg/kg /j + Gentamicine 5 mg/kg/j ou Ofloxacine 200 mg/8h (Si pneumonie ou CI aminosides) Réevaluation après 48-72 h Succes clinique Echec clinique HC - HC + HC - HC + Arret J3: Gentamicine Ofloxacine Adaptation à l’antibiogramme Arret de l’antibiothérapie initiale Adaptation à l’antibiogramme Bacille Gram - Cocci Gram + Tazocilline 200 mg/kg /j (après claforan) ou Ceftazidime 100 mg/kg /j (après claventin) + Amikacine 20 mg/kg /j +/- Vancomycine 40 mg/kg /j Pas de changement si sensible Oxacilline 100 mg/kg /j ou Amoxicilline 100 mg/kg /j + Gentamicine5 mg/kg /j Selon germe et ATB Si échec : voir pb de cathéters ou pb non infectieux. Discuter antifongique si SMD Aminosides: 1 seule perfusion quotidienne en 30mn Dosage du pic 30 min après la fin de la perfusion Taux attendu du pic: genta: > 20 mg/l – AMK: > 40 mg/l Creux: si insuffisance rénale pour déterminer réinjection Objectif: < 5 mg/l (AMK), <2 mg/l (GNT) Claventin: 5g/8h si < 75kg - 200 mg/kg/j si > 75 kg Fluoroquinolones: Arrêt à J3 sauf si légionellose L’interet est d’obtenir une bactéricidie rapide. Après J3 il y a peu d’intérêt à poursuivre l’association Ceftazidime: Dose de charge: 2 g puis, 100 mg/kg/24h en SAP

Adaptation à l’antibiogramme Antibiothérapie des neutropénies fébriles: Au dela des 2 premières semaines Pipéra –tazo 200 mg/kg /j Ceftazidime100 mg/kg / Exception Imipénème 50 mg/kg /j Pas d’ATB antérieure ATB par C3G usuelle Risque streptococcique Pas de colonisation connue à germe R Pas d’épidémie à germe R Pas d’ATB antérieure ATB par C3G usuelle Pas de colonisation connue à germe R Pas d’épidémie à germe R Pas de risque streptococcique ATB antérieure par Céfépime, Ceftazidime ou Pipé/Tazo Risque streptococcique Pas de colonisation connue à germe R Pas d’épidémie à germe R Aussi: Céfépime (60 mg/kg/j) si résolution des problèmes de production/approvisionnement + + Choix selon l’écologie du service Amikacine 20 mg/kg /j Ciprofloxacine 400 mg/8h Vancomycine 40mg/kg/j Préférence pour amikacine si fonction rénale normale Arrêt amikacine ou ciprofloxacine : - A J3 si pas d’infection à P.aeruginosa - Au-delà de J5 si infection à P.aeruginosa Systématique: si risque KT ou ceftazidime Arret à J5 si HC – / Arret à J10 si HC + Réevaluation a j3 Succes clinique Echec clinique HC - HC + HC + HC - Arret amikacine/ciprofloxacine J3 (sauf Pseudomonas: J5) Adaptation à l’antibiogramme Arret vancomycine J5 Sortie de neutropénie: Arret b-lactamine J10 Modification de la b-lactamine Neutropénie < 10j Poursuite même traitement jusqu’à J5 Persistance neutropénie: Desescalade b-lactamine vers Ceftriaxone (40 mg/kg/j) Si 10J apyrexie Surveillance rapprochée Consignes thérapeutiques si reprise thermique Antifongiques Scanner tho Neutropénie > 10j Un traitement de 3ème ligne, dit de «rattrapage» pourra utiliser d’autres antibiotiques dépendants de l’écologie de l’unité et de l’histoire du patient. Il ne peut être protocolisé. Vancomycine: Linezolide (zivoxyd®): Dose de charge: 15 mg/kg en 1h, puis, 40 mg/kg/j en SAP CI à la vancomycine Dosage sérique à 24h, tTaux attendu: > 20 mg/l +/- 1ère ligne sur peau/tissus mous Indications: Documenté: Infection à SARM ou SCNRM 600 mg/12h Probabiliste: Infection de KT central ou utilisation de la ceftazidime (pour couvrir streptocoques) 15j Max (neuropathies, NORB…)

Conclusion Beaucoup de questions, peu de réponses Double impératif Bénéfice individuel du patient Préservation des chances des autres patients Bon usage des ATB Spectre voulu/écologie bactérienne Posologie Rythme d’administration www.infectio-lille.com A suivre les recommandations: UE: ECIL: www.ichs.org/ecilslides.htm US: IDSA: révision été 2007 à paraître dans CID