Dr Nathalie Chastang et Dr Marie Lejeune Hypoglycémies Dr Nathalie Chastang et Dr Marie Lejeune

Cas clinique 1 Patiente âgée de 33 ans Atdcs: - lithiase vésiculaire -Coelioscopies pour endométriose - 2 césariennes (1998, 2001) - Contraception stérilet - Gd mère diabétique et hypothyroïdie mère Mariée , 2 enfants assistante dans labo pharmaceutique, pas d’intoxication alcoolo tabagique Aucun traitement

Cas clinique 1 Depuis 2 ans, la patiente a présenté 2 malaises avec tremblements , sueurs, tension artérielle systolique à 80 mmHG, sécheresse buccale en post prandial tardif P56kg stable T 1.53 BMI 24 TA 100/60 mmHg, BEG Quel bilan faites-vous ?

Cas clinique 1 Biologie: Creat, bilan hépatique, TSHus, calcémie N Test au synacthène F(µg/dl) 12.5 à 27.9

Cas clinique 1 HGPO sur 5 heures Malaise clinique à 4h 40 avec glycémie 0.46 g/l et insulinémie à 7.66 µUI/ml 30 1h 1h30 2h 2h30 3h 3h30 4h 4h30 5h Glycémie (g/l) 0.72 1.06 1.40 1.20 1.18 0.91 0.97 0.61 0.41 Insulinémie (µUI/ml) 4.3 37.3 44 57.7 46.3 45.9 34.6 14.3 10 7.27

Cas clinique 1 Épreuve de jeûne Hypoglycémie à 28 h début de l’épreuve avec malaise Glycémie 0.48 g/l Et insulinémie à< 2 µUI/l Et peptide C 0.50 ng/ml Pas d’hypoglycémie organique Retard de la cinétique de la diminution de l’insulinémie en période tardive de HGPO

Cas clinique 1 TDM abdominal: pancréas N, lithiase vésiculaire non compliquée, volumineux kystes ovariens bilatéraux

Cas clinique 1 Sécrétion IGF2? Le plus souvent personnes âgées, et surtout volumineuse tumeur Aide au diagnostic par dosage de l’IGF1, si diminué en faveur d’une hypersécrétion IGF2

Cas clinique 1 Pas d’hypoglycémie organique Retard de la cinétique de la diminution de l’insulinémie en période tardive de HGPO

Cas clinique 1 Recommandations Régime évitant les sucres à index glycémique élevé, et fractionnement Revue en consultation dix jours plus tard avec légère amélioration des symptômes Essai d’acarbose (Glucor 50) Arrêt de la symptomatologie

Régulation glycémique normale Inhibition de la sécrétion d’insuline pour glycémie 0.8g/l (diminution périphérique du glucose et levée du frein sur néoglucogenèse hépatique) Hormones de contre régulation Sécrétion de glucagon pour glycémie 0.65 g/l (production hépatique de glucose par l’activation de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse) Sécrétion d’adrénaline (action hyperglycémique faible par augmentation des substrats de la néoglucogenèse, action lipolytique et protéolytique) Secrétion de GH et de cortisol (glycémie 0.55 g/l) par diminution utilisation périphérique de glucose et augmentation production hépatique de glucose interviennent si hypoglyc prolongée utilisation d’autres substrats énergétiques (cerveau): AGL transformés au niveau hépatique en corps cétoniques si insulinémie/glucagon diminué Donc impossible si hyperinsulinisme ,souffrance neurologique plus prononcée et hypoglycémie plus mal tolérée

Symptômes de l’hypoglycémie Symptômes neuro-végétatifs (SNA) pour glycémie 0.55 g/l, via centres hypothalamiques Sueurs Tremblements des extrémités palpitations Anxiété Sensation de fatigue Faim, nausées Symptômes neuroglucopéniques (glyc 0.50 g/l) Flou visuel Difficulté de concentration Difficulté d’élocution Confusion Troubles de l’humeur Troubles psy , agitation,changement de comportement, état pseudo-ébrieux, hallucinations Déficit neurologiques: troubles moteurs , diplopie, aphasie, crise convulsive, coma

Définition de l’hypoglycémie Sujet débattu Seuil de déclenchement de la contre régulation (signes neuro-végétatifs apparaissent) Niveau inférieur au 5° percentile de la pop générale (5%<0.54 g/l; 2.8%<0.5g/l) Consensus: glycémie plasma < 0.5g/l (2.8 mmol.l)

Physiologie de l’hypoglycémie réactive ou fonctionnelle Imparfaitement comprise S’associe souvent à une hyper-réactivité -adrénergique postprandiale Déficience de réponse du glucagon (sécrétion retardée glucagon après repas et diminution de sensibilité) Sensibilité élevée à l’insuline (dans 50 à 70% cas) Hyperactivité GLP1 ? (favorise  insuline et  glucagon)

HGPO/ hypoglycémie réactive 18 patients ayant HR et témoins HGPO : glyc< 0.5 g/l pour 25% témoins pour 23% HR Charles MA,Diabetes 1981,30:465-470 - Sujets normaux HGPO 50% glyc<0.5 et glyc < 0.35g/l Hofeldt FD,Metabolism,1975, 24:1193-1208 Hypoglycémie? - 28 HR et 17 témoins, surveillance glycémies capillaires sur nycthémère et malaises 88% malaises pour glyc>0.6 g/l Palardy J,N Engl J Med,1989,321:1421-1425

HGPO/ hypoglycémie réactive HGPO : non Intérêt glycémie capillaire ? Petit déjeuner test hyperglycémique ?

symptomatologie évocatrice d’hypoglycémie Horaires post prandiaux Diagnostic symptomatologie évocatrice d’hypoglycémie Horaires post prandiaux Amélioration de la symptomatologie par resucrage Prévention par mesures diététiques et/ou inhibiteurs des alpha-glucosidases digestives Scheen A J,Rev Med Liege, 2004;59:237-242

Conseils diététiques/ hypoglycémie réactive Fractionnement de l’alimentation en 3 repas et 3 collations (évite une période de jeûne trop importante) Éviter sucres à index glycémique élevé (surtout au petit déjeuner) Éviter boissons sucrées alcoolisées Enrichir son alimentation en fibres +/- acarbose à chaque repas

Noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome (NIPHS) 0.5-5% des hypoglycémies hyperinsuliniques 10 premiers cas rapportés par JF Service (1999, 2000) (dans revue 2004 Jabri seuls 71 cas rapportés) Âge 16-78 ans 70% hommes Symptômes neuroglucopéniques post prandiaux uniquement Test de jeûne de 72h N Imageries N

Noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome (NIPHS) Cathétérisme des veines hépatiques avec dosage étagé de l’insuline en réponse à l’injection intra artérielle de calcium Le gradient obtenu guide la pancréatectomie (Si test de stimulation calcique set positif pour l’artère splénique alors recours à une pancréatectomie partielle à gauche de la veine mésentérique supérieure) Examen anapath: pas de tumeur identifiée, mais une hypertrophie des cellules insulaires dans des foyers de neisidioblastose (prolifération des cellules endocrines bourgeonnant des canaux pancréatiques) (cela ressemble à hypoglycémie hyperinsulinique de l’enfant persistant mais pas de mutations de Kir6.2 et SUR1 retrouvées)

Noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome (NIPHS) Traitement par pancréatectomie partielle 60-80% Octréotide diazoxide

Hypoglycémie après by-pass gastrique Hypoglycémies hyperinsuliniques complications rares du by pass (Roux en Y) Étiopathogénie du syndrome incomprise Incrétines augmentées après chir bariatrique et promeuvent la fonction excessive des cellules bêta et/ou leur croissance

Hypoglycémie après by-pass gastrique Goldfine, JCEM, 2007;92:4678-4685 4 groupes de sujets Neuroglucopénique post chir (12) Normoglycémique post chir (9 BMI= BMIpréop sans chir (5) BMI = BMIpostop sans chir (10) Variables métaboliques à jeun et après repas test

Hypoglycémie après by-pass gastrique Goldfine, JCEM, 2007;92:4678-4685 Insulinémie et peptide C/ glycémie augmentés pour les hypoglycémiques versus non symptômatiques GLP1 très augmenté (X 1.4 à 1.7)dans le groupe avec hypoglyc à jeun et en PP, et ( X10) groupes chir/non-opéré GIP augmenté en PP groupe chir/ non opéré Glucagon augmenté groupe chir/non opéré Insulinorésistance ou adiponectine identiques Fqce hypoglyc post prandiales non symptômatiques après chir bariatrique Réponse insulinique sécrétoire forte dans hypoglycémie PP après chir bariatrique Les taux d’incrétines pourraient contribuer à cette réponse insulinique augmentée

Hypoglycémie après by-pass gastrique Service, N Engl J Med, 2005;353(3):249-254 Six patients opérés 1 an by pass (Roux en Y) 5 femmes, 1 homme, âge 54 ans Hypoglycémie hyperinsulinique sans visualisation de tumeur Test de stimulation calcique et mesure de l’insulinémie positif, avec gradient guidant la pancréatectomie Nésidioblastose avec multiples ilôts hyperfonctionnels Disparition des malaises avec recul 1 an Rôle du GLP1 augmenté en post op bariatrique dans la croissance des ilots béta pancréatiques

Cas clinique 2 Femme de 57 ans Coma hypoglycémique Atcds: césarienne, amygdalectomie,familiaux 0 Mariée, 2 enfants,fleuriste,tabac 15PA Aucun traitement Appel par le mari du SAMU car inconsciente au réveil, glycémie 0.30g/l,retour à la conscience après resucrage (G10%) P68kg (+2kg en 2ans) T1.50m TA N Aucun autre malaise avant cet épisode Très BEG, asthénie

Cas clinique 2 Créatinine, bilan hépatique, TSHus:N Test au synacthène: F 20.7µg/dl à 41.3µg/dl Cycle glycémique sous régime hospitalier 8h 12h 20h 0h 4h 9h 13h Glycémie (mmol/l) 5.5 9.3 3.9 2.5 2.8 1.9 2.7 2.6 3.5 Insulinémie (µUI/l) 11.4 15.3 30.5 9.38 9.83 16.2 18.9 20.6 19.4 13.7 Peptide C (ng/ml) 4.92 4.40 6.86 4.72 4.28 4.54 4.15 3.71 5.45 5.33 4.75 5.18

Cas clinique 2 TDM abdo: prise de constrate de 12 mm de la partie antérieure du corps du pancréas Échographie endoscopique : aspect de tumeur endocrine du pancréas de 15 mm de diamètre,au contact immédiat du canal deWirsung Traitement chirurgical:pancréatectomie médiane de 4 cm Anapath: tumeur endocrine bien différenciée (insulinome) du corps du pancréas de 15 mm bien limitée,sans emboles endo-vasculaires, cassée bénigne selon classification de l’OMS

Insulinomes/études rétrospectives F. John Service, M. Clinic, Ann Insulinomes/études rétrospectives F. John Service, M. Clinic, Ann. Endocrinol., 2004;65,88-95 F. John Service, N Engl J Med, 1995;332:1144-1152 Analyse de 224 insulinomes (1927-1986) âge 47 ans (8-82) 59% femmes 7.6% NEM1 (tumeurs multiples 85%) 5.8% insulinome malin 4 cas/million personne-année Récidive 21% NEM1 et 7% Petite tumeur 30%<1 cm et 80%< 2 cm Pendant la grossesse, diabète de type 2 et un cas de diabète de type1

Insulinomes/études rétrospectives F. John Service, M. Clinic, Ann Insulinomes/études rétrospectives F. John Service, M. Clinic, Ann. Endocrinol., 2004;65,88-95 F. John Service, N Engl J Med, 1995;332:1144-1152 Symptômes: 85% diploplie, flou visuel, sueurs, palpitations, sensation de fatigue 80% confusion ou comportement anormal 53%amnésie ou coma 12% crise généralisée Différents selon les patients mais identiques pour un patient Surtout neuroglucopéniques Aucun spécifique de hypoglycémie Triade de Whipple : - symptômes hypo - glycémie basse - correction symptômes après resucrage

Insulinomes/études rétrospectives F. John Service, M. Clinic, Ann Insulinomes/études rétrospectives F. John Service, M. Clinic, Ann. Endocrinol., 2004;65,88-95 F. John Service, N Engl J Med, 1995;332:1144-1152 Épreuve de jeûne 75% insulinomes diagnostiqués après 24 h de jeun 92% à 48 h 99% à 72h Hypoglycémie et insulinémie > 6mU/ml (ou > 3mU avec dosage plus récent, chimiluminescent immunométrique ICL) et peptide C > 0.6 ng/ml en l’absence de dérivés sulfonylurés dans urines

Insulinomes/études rétrospectives Vezzosi, Toulouse Communication 22e congrès SFE 2005 Intérêt dosage proinsuline glyc < 0,45 g/l : si insuline < 3 mUI/l C peptide > 0,6 ng/ml : 100 % proinsuline > 5 pmol/l : 100 % 0,45-0,60 g/l : insulinémie > 3 mUI/l non discriminatif (7 témoins) proinsuline et C peptide pas discriminatif - Quelle que soit la glycémie, proinsuline > 22 pmol/l diagnostique 6 insulinomes/9

Insulinome/ test de jeûne N P Kar et al, J Clin Endocrinol Metab; 2006, 91:4733-4736 2 cas décrits Homme de 34 ans, 10 ans hypo post prandiales, normoglycémique à épreuve de jeun mais hypo après glycémie orale avec hyperinsulinisme, masse tête pancréas avec test destimulation par calcium pour localisation, chir : tumeur de 1.5 cm insulinome anapath, retour à la N postop Homme de 76 ans, 1an d’épisodes vertiges sueurs discours incompréhensible, 1° test HGPO hypoglycémie 120 minutes et jeun de 72 h N, hypo réactionnelle, pendant 2 ans tjs symtômes post prandiaux, 2° test de jeun N et hypo spontanée avec hyperinsulinémie, TDM masse tumorale pancréatique de 1.3 cm, chir laparoscopique, exérèse confirmée avec anapath ,et post op disparition des symptômes Mayo clinique sur 200 insulinomes opérés, 11 hypo HGPO

Localisation et chirurgie/insulinomes Localisation et chirurgie/insulinomes B Abdoud,world J Gastroenterol, 2008;14(5):657-665 Imagerie conventionnelle Sensibilité de détection Insulinomes occultes de 31-52% Artériographie « gold standard » 29-64% TDM 30-66% IRM 37-71% échographie 9-61% combinaison 17-66%

Localisation et chirurgie/insulinomes Localisation et chirurgie/insulinomes B Abdoud,world J Gastroenterol, 2008;14(5):657-665 Nouvelles techniques préopératoires Échographie abdominale fqce de 7.5-12 MHz TDM hélicoidaux avec coupes fines sensibilité de 94% IRM certaines équipes mais moins utilisée Échographie endoscopique sensibilité de 94% (mais opérateur dépendant,grande expertise, pas dans tous les centres) les t isoéchogènes (6%) mal visualisées ou t pédonculées,t de tête visualisation de 83-100%, mais queue que 37-60% Combinaison TDM coupes fines et échoendo: sensibilité 100%

Localisation et chirurgie/insulinomes Localisation et chirurgie/insulinomes B Abdoud,world J Gastroenterol, 2008;14(5):657-665 Stimulation artérielle calcique avec prélèvements veineux hépatiques:sensibilité 87.5-100%, mais invasif, pas utilisée en routine, réservée pour une forte suspicion d’insulinome occulte malgré les différents moyens d’imagerie préop Scintigraphie à somatostatine: que 50% insulinomes ont des récepteurs somatostatine

Localisation et chirurgie/insulinomes Localisation et chirurgie/insulinomes B Abdoud,world J Gastroenterol, 2008;14(5):657-665 Peropératoire échographie intraopératoire :sensibilité > 95% tête, tumeur > 2-3 mm Palpation chirurgien: sensibilité de 90% (difficultés si atcds de pancréatite) Combinaison : sensibilité proche 100%

Localisation et chirurgie/insulinomes Localisation et chirurgie/insulinomes B Abdoud,world J Gastroenterol, 2008;14(5):657-665 Techniques chirurgicales Énucléation si tumeur bien limitées et à au moins 3 mm du canal de Wirsung Résection pancréatique si tumeur touche le canal de Wirsung, ou des vaisseaux importants ou si malignité suspectée Survie À 5 ans : 97% À 10 ans : 88%

Cas clinique 3 Jeune fille de 16 ans Atdcs amygdalectomie, atdcs familiaux de diabète insulinotraité père Ménarche 11ans spanioménorrhée primaire, contraception estroprogestative 1° année de BEP, parents divorcés, vit chez son père, pas d’intoxication alcoolo-tabagique Plusieurs malaises depuis 3-4 mois, vers 10 ou 11h lorsque la patiente fait des efforts au travail Sueurs, tremblements, grande asthénie et finale ment perte de connaissance,sans perte d’urine ni morsure de langue, 2 malaises récents plus importants ayant conduit la patiente aux urgences où la glycémie capillaire était à 0.30 g/l Le dernier coma avec glycémie à 0.20 g/l nécessitant resucrage par G30% retour à la conscience

Cas clinique 3 Hospitalisation endocrinologie P80 kg (- 9 kg depuis 6 mois, régime hypocalorique) T1.67 BEG, creat bilan hépatique, TSH N Hypokalièmie 2.4 mmol/l Glycémie 0.40g/l avec insulinémie 54µUI/ml et peptide C indétectable Quels diagnostics ? CAT?

Cas clinique 3 Dosage des AC anti insuline négatif Hypoglycémie factice par injection d’insuline, mais hypothèse impensable pour les parents Test synacthène: F 20.3µg/dl passant 40 Épreuve de jeûne bien tolérée avec glycémie la plus basse à 0.55 g/l à 48 h et insulinémie indétectable et peptide C 0.94 ng/ml Échographie abdominale N

Cas clinique 3 Kaliurèse 63 mmol/24h Rénine 14(N<20), aldostérone 84 (N 10-105) Avis psychiatrique :elle s’indigne qu’on ait pu l’accuser de s’être injectée l’insuline de son père pense avoir un insulinome, puis exprime son mal être en rapport avec son surpoids, relations fusionnelles avec son père (qui pesait 150 kg à sa naissance), rupture amoureuse depuis 1 mois

Cas clinique 3 Hypoglycémie factice sur injection d’insuline avec hypokaliémie secondaire à l’hyperinsulinisme dans le cadre d’un syndrome de Munchhausen difficile à prendre en charge Pour la prise inavouée de sulfamides, même tableau mais sur le plan biologique hypoglycémie avec hyperinsulinémie et augmentation concomitante du peptide C Recherche de dérivés dans les urines et dans le sang

Cas clinique 4 Homme de 76 ans Atcds : Traitement - Colectomie partielle polypes - Adénomectomie prostatique - Hypertriglycéridémie - Extrasystoles auriculaires Traitement Cipralan ½ x 2 Sérétide 1 x 2 Plavix 1 Lipanthyl 1 Adressé aux urgences pour malaise avec confusion agitation perte d’urine

Cas clinique 4 Glycémie 0.49 g/l Disparition des signes cliniques après resucrage Notion de 2 épisodes de malaises identiques avec agitation dans les 2 mois précédents (horaires variables) séjour aux lits portes :Glycémies entre 0.8 et 1.20 g/l sous G30% puis G10% et 2 hypoglycémies avec du G5% (0.63 et 0.40g/l) Quelle conduite à tenir ?

Cas clinique 4 Éliminer une insuffisance rénale, hépatique, thyréotrope, dénutrition sévère, alcoolisme Traitement hypoglycémiant

Médicaments hypoglycémiants Antidiabétiques oraux et insuline Antiarythmiques par insulinosécrétion (cibenzoline, disopyrapide,quinine, flécaine) Anti inflammatoires par insulinosécrétion (aspirine, indométhacine, paracétamol, propoxyphène) Anti infectieux par lyse de la cellule  (sulfaméthoxazole, pentamidine) Anti dépresseurs par stimulation des cellules  (fluoxétine) Autres par immunité (pénicilline, carbimazole) Bêtabloquants non cardiosélectifs, IEC

Autres hypoglycémiants Alcool par inhibition de néoglucogenèse hépatique Toxique Vacor la mort aux rats Fruit de l’Ackee ou finsan (Afrique et Jamaïque) grosseur d’une petite poire rouge à maturité avec goût de noisette et d’avocat, la toxine « hypoglycine A» est présent 100X dans le fruit vert/mur

Cas clinique 4 Arrêt du CIPRALANR (cibenzoline)

Cas clinique 4/cibenzoline Sur les 24 cas publiés, 20 secondaires à un surdosage (âge et insuffisance rénale) Le plus souvent décrit avec hyperinsulinisme mais aussi sans mécanismes étiopathogéniques? -Effet insulinosécréteur -Altération de la glycogénolyse ou de la néoglucogenèse -Accroissement de sensibilité périphérique à l’insuline Études chez le rat (in vivo et in vitro) Effet direct, dose dépendant, de cibenzoline sur la sécrétion d’insuline

Cas clinique 4 Test synacthène N Cycle glycémique Glycémie (g/l) Insulinémie (µUI/l) Peptide C (ng/ml) 16h20 1.55 1124 20h20 1.04 1199 0h20 0.96 232 5h10 0.98 201 9h30 0.84 163 12h20 0.85 1281 16h30 951 12h30 0.47 1161 11.8

Cas clinique 4 épreuve de jeûne glycémie Peptide C (ni/ml) Insulinémie (µU/ml) Peptide C (ni/ml) Après 12 h de jeune 0.57 241 8.27 Après 64 h de jeune 0.75 85.5 5.62

Cas clinique 4 AC anti insuline 59,47% (N<5.5%) TDM abdominal pancréas normal Écho endoscopie pancréatique: découverte de petites tumeurs intracanalaires, papillaires et mucineuses atteignant les canaux secondaires

Cas clinique 4 Arrêt du Cipralan pendant 1.5 mois et traitement par proglicem (diazoxide) 25mg (3/j) et lasilix Glycémie 0.81 g/l avec insulinémie 749 µU/ml Glycémie 1 g/l et insulinémie 224µU/ml À 6 mois: insulinémie libre 20.5 µU/ml et insulinémie totale 197 µU/ml Recul à 15 mois sous petites doses de proglicem pas d’hypoglycémie

Hypoglycémie auto-immune ou Hirata syndrome Cavaco, 2001 European journal of Endocrinology,145:311-316 Rapportée initialement 1970 par des Japonais (souvent associée à d’autres maladies auto-immunes:maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoide) Plus de 200 cas rapportés (Japonais et Coréens) Porteur de l’allèle HLA-DR4 dans 96% (typage HLA 10-30 X plus chez Japonais et Coréens/caucasiens) Dans 70% cas, patients exposés à certains médicaments qui possèdent un groupement SH (méthimazole 48%, alpha mercaptopropionyl glycine 43%,glutathion 8%, pénicillamine,imipénème) Pas d’injection d’insuline antérieure

Hypoglycémie auto-immune ou Hirata syndrome Cavaco, 2001 European journal of Endocrinology,145:311-316 Caucasien, peu HLA DR4 (2/6),pas d’auto immunité autre mais médicament ayant une possible antigénicité croisée avec insuline (médicament contenant un radical SH et ayant un pont disulfure) 80% des patients rémission 3 mois après arrêt des médicaments incriminés 3 cas (7 pancréatectomies) hyperplasie des cellules-, rôle des AC présents de longue date qui induisent prolifération des cellules? Explique le taux de peptide C augmenté) Moreira,2004,Sao Paulo Med J;122(4):178-180

Hypoglycémie auto-immune ou Hirata syndrome Insuline liée à des auto-anticorps et se délite à distance des repas, malaises postprandiaux tardifs Insulinémie très élevée et peptide C effondré (ou non)

Hypoglycémie auto-immune ou Hirata syndrome AC polyclonaux ou monoclonaux,ayant les mêmes caractéristiques que ceux du diabétique insulinotraité Traitement : corticoides, immunosuppresseurs, plasmaphérèse, octréotide, diazoxide Exceptionnelle pancréatectomie partielle associée à une splénectomie voire pancréatectomie subtotale

Interrogatoire,ex clinique Causes évidentes Médicaments Dénutrition Alcoolisme Hypothyroidie Horaires post prandiales Description détaillée des malaises Aucun signes neuroglucopéniques Signes neuro-végétatifs typiques Diététique +/- acarbose Diminution malaises Sd post prandial idiopathique À jeun ou après effort Symptômes neuroglucopénique Correction par le sucre Épreuve de jeûne Insulinémie haute C peptide bas Glycémie basse Insuline haute C peptide haut Insuline basse Tumeur mésenchymateuse (IGFII) Sulfamides hypoglycémiants insulinome Non disparition des malaises NIPHS Injection d’insuline AC anti insuline Éliminer ins hépatique rénale et corticotrope