GANGLION SENTINELLE ET CANCER DU SEIN doutes et certitudes quoi de neuf en 2009 DR ERIC SEBBAN Institut du Sein Henri Hartmann ( ISHH ) Clinique Hartmann, Neuilly Printemps de l’ AFCOR 27-29 mars 2009

PROBLEMES ABORDES La technique Les micro métastases : CAT Valeur pronostique Réévaluation des indications et des CI du GS : La taille L’ absence de tumeur La chimiothérapie néo adjuvante La multifocalité Le CCIS

RESULTATS : TECHNIQUE AU BLEU auteurs nb Taux détection Fx négatif Giuliano 94 174 66% 12% Giuliano 95 107 93% Kapjein 98 26 87% Flett 98 68 88% 6% Koller 99 98 98% 17% Salmon 99 86 91% 8%

RESULTATS : TECHNIQUE ISOTOPES auteurs nb Taux détection Fx négatif Krag 93 70 71% Veronesi 97 163 98% 4.7% Krag 98 443 93% 11.4% Borgstein 98 130 94% 7% Veronesi 99 376 Sandrucci 2000 87 86% 9%

RESULTATS : TECHNIQUE COMBINEE auteurs nb Taux détection Fx négatif Albertini 96 62 92% Barnwell 98 42 90% Hill 99 500 4.5% Bass 99 700 95% 1% Cox 2000 466 96.5% 0.3% Tafra 2001 529 87% -90% 13%-4.3%

LE BLEU PATENTE C’EST DEPASSE? Etude ALMANAC

Chirurgie Essais ALMANAC et NEW START Fréquence des réactions allergiques au bleu Auteur Patientes N+ Agent Réaction allergique Réaction de grade III Leong 2000 406 Bleu isosultan 3/406 (0,7 %) Albo 2001 639 7/639 (1,1 %) Cimmino 2001 267 5/267 (2 %) 2/267 (0,7 %) Blessing 2002 87 Montgomery 2002 2 392 39/2 392 (1,6 %) 9/2 392 (0,4 %) King 2004 1 728 31/1 728 (1,8 %) 2/1 728 (0,1 %) Daley 2004 1 835 28/1 835 (1,5 %) 14/1 835 (0,75 %) Komenaka 2005 351 3/351 (0,9 %) Raut 2005 667 3/667 (0,4 %) Total 8 372 37/8 372 (0,4 %) ALMANAC + NEW START 5 853 Bleu patent V 51/5 853 (0,9 %) 2/5 853 (0,05 %) SABCS 2008 - D’après de Barthelmes L. et al., abstract 1001 actualisé

PROBLEME DES MICRO METASTASESI Dans le passé : HES L’Avènement du GS a permis la généralisation et la mise au point de nouvelles techniques anapath dont l’ IHC qui permet la détection de micrométastases et de CTI Les micro métastases sont définies par une atteinte GG allant de 0.2 à 2 mms Le concept de cellules tumorales isolées concerne une atteinte < à 0.2 mm

Probleme des micro metastases L’ extemporané des GS se fait par les techniques anapath standard et décèle les macro métastases l’ IHC décèle les micrométastases et les cellules tumorales isolées Il existe quelques equipes proposant l’ IHC en examen extemporané ( Véronesi à Milan ) La généralisation de la procédure sentinelle a induit une modification de la stadification TNM par l’ AJCC depuis 2003 GS + en IHC ( <0.2 mms ) : N0(i+) Micro métastase ( 0.2 à 2 mms ) : N1mi En cas de détection de macro métastase en extemporané : il faut effectuer un CA immédiat Faut il réopérer ces malades quand l’ histologie définitive décèle ces micrométastases?

PROBLEME DES MICRO METASTASESII Le risque d’ atteinte de GNS en cas de micro métastases est de 20% dans la littérature Ils’ agit d’ un risque général fonction de age, taille, grade… Les nomogrammes ont essayé de répondre à cette question : il s’ agit de prédire la possibilité de GG résiduels + en fonction de certains paramètres Chaque centre de cancérologie a « crée «  son propre nomogramme. Ces nomogrammes sont applicables mais pas appliqués car d’ utilisation complexe et fastidieuse Equivalent de adjuvant on line : www.mskcc.org Faut il réopérer ces malades en cas de détection de micrométastases?Pour l’ instant oui à part cas particuliers ( St PAUL 2005 et ASCO 2005 ) Essais en cours ( ACOSOG, AMOROS, IBCSG … )

Qu’ est ce qu’ un nomogramme? Nomogramme du MSKCC Van Zee Modèle statistique permettant de calculer un risque individuel de métastase axillaire résiduel chez un patient GS+ Basé sur l’ intégration simultanée de 8 variables histo pronostiques avec attribution de points: Taille +++ Type et grade Embols Multifocalité Présence de RE Méthode de détection du GS Nb de GS+ Nb de GS- Rapport GS+/GS- +++

PROBLEME DES MICRO METASTASESIII Quelle valeur pronostique accorder à une micro métastase? La survie est elle moins bonne? Cela change il la statégie thérapeutique? 3 travaux rétrospectifs, Coleoni et Chen et Tran retrouvent une valeur pronostic péjorative à une IHC+ Le travail hollandais du groupe MIRROR du SABCS 2008 confirme cette tendance sur 1744 patientes dans les cancers supposés de bon pronostic

Essai MIRROR (1) Schéma de l’étude de la cohorte Patientes ayant des caractéristiques tumorales initiales favorables (pas d’indication de traitement adjuvant systémique) Indication de ganglion sentinelle pN0, pN0(i+) ou pN1mi pN0 Pas de traitement adjuvant systémique pN0(i+) ou pN1mi Pas de traitement adjuvant systémique pN0 ou pN1mi Traitement adjuvant systémique SABCS 2008 - D’après de Boer M. et al., abstract 23 actualisé

pN0 Pas de TAS (n = 838) pN0(i+) ou pN1mi (n = 832) p Âge moyen 60 ans 58 ans < 0,0001 Taille de la tumeur < 1 cm 1,1-2,0 cm 2,1-3,0 cm 41 % 52 % 7 % 28 % 61 % 12 % 0,0001 Grade tumoral I II III 37 % 55 % 6 % 36 % 58 % 4 % 0,3 Statut RE/RP RE+ et/ou RP+ RE- et RP- 89 % 90 % 8 % 0,09 Curage axillaire et/ou irradiation axillaire Non Oui 86 % 14 % 39 %

Essai MIRROR (3) Résultats : survie sans maladie (SSM) pN0 versus pN0(i+)/pN1mi pN0 SSM à 5 ans : 85,7 % 1,0 9,0 % 0,8 pN0(i+)/pN1mi 0,6 SSM à 5 ans : 76,7 % Survie sans maladie (%) 0,4 Log-rank test p < 0,0001 0,2 1 2 3 4 5 6 Suivi (années) TAS : traitement adjuvant systémique SABCS 2008 - D’après de Boer M. et al., abstract 23 actualisé

Essai MIRROR (4) Résultats : survie sans maladie (SSM) pN0 versus pN0(i+) pN0 versus pN1mi pN0 pN0 1,0 SSM à 5 ans : 85,7 % SSM à 5 ans : 85,7 % 1,0 0,8 pN0(i+) 8,5 % 0,8 pN0(mi) 9,3 % SSM à 5 ans : 77,2 % SSM à 5 ans : 76,4 % 0,6 (n = 505) 0,6 (n = 327) % survie sans maladie 0,4 0,4 Log-rank test Log-rank test 0,2 p < 0,001 0,2 p < 0,001 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 Suivi (années) Suivi (années) SABCS 2008 - D’après de Boer M. et al., abstract 23 actualisé

Essai MIRROR (5) Résultats : survie sans maladie (SSM) pN0(i+)/pN1mi ; TAS 1,0 SSM à 5 ans : 86,3 % pN0(i+)/pN1mi ; pas de TAS 0,8 9,6 % SSM à 5 ans : 76,7 % 0,6 Survie sans maladie (%) 0,4 Log-rank test p < 0,0001 0,2 1 2 3 4 5 6 Suivi (années) SABCS 2008 - D’après de Boer M. et al., abstract 23 actualisé

conclusion etude MIRROR C’est la première étude dans les tumeurs pN0(i+) et pN1mi à l’ère du ganglion sentinelle avec un grand nombre de patientes et des analyses séparées en fonction du traitement adjuvant systémique « Chez les patientes ne recevant pas de traitement adjuvant systémique, pN0(i+) et pN1mi sont tous les deux des facteurs pronostiques de la survie sans maladie » « Les résultats de cette étude montrent qu’à la fois les patientes pN0(i+) et pN1mi doivent bénéficier d’un traitement adjuvant systémique » SABCS 2008 - D’après de Boer M. et al., abstract 23 actualisé

RECOMMANDATIONS ACTUELLES Necessité du diagnostic pré op Cancer de petite taille T1 < ou égal 20 mms Aisselle cliniquement indemne N0 Technique combinée ( bleu + isotopes ) Cancer unifocal Tumeur en place Faire un CA en cas de GS positif Recommandations pour la biopsie du ganglion sentinelle dans le cancer du sein Bobin JY, Carrier P, Constantinesco A et coll XXV° journées SFSSPM, 2003

CONTRE INDICATIONS Les CI découlent des indications mais sont elles toujours d’ actualité? Volumineuses tumeurs ( plus de 20 mms ) N+ cliniques Tumeurs multicentriques ATCD de chimio ou radiothérapie néo adjuvante ATCD de chirurgie axillaire ( prothéses, GG ) Grossesse ATCD de tumorectomie Souhait de la patiente Recommandations pour la biopsie du ganglion sentinelle dans le cancer du sein Bobin JY, Carrier P, Constantinesco A et coll XXV° journées SFSSPM, 2003

GS pour les tumeurs volumineuses ? Il s’ agit d’ un problème franco francais :le GS n’ est pas indiqué si la tumeur est sup à 2 cms RPC Saint Paul De Vence 2005 : technique réservée aux tumeurs de 20 mms ou moins La taille constitue un critère majeur mais discutable si on compare les recommandations établies aux USA ASCO 2005 :On peut effectuer une procédure sentinelle entre 2 et 3 cms Question : sommes nous prudents ou sont ils inconscients? Premier argument : le risque de sous traitement des patientes lié au problème des faux négatifs Aucune étude n’ a démontré que le taux de FN était plus important ( KIM cancer 2006, NSABP B32 Krag lancet 2007 ) Ces patientes ont déjà une indication à un TAS de part la taille Second argument : augmentation du nombre de réinterventions dites difficiles on peut diffuser cette technique chez des patientes dont la tumeur est entre 2 et 3 cms ( risque d’ atteinte GG inf 50% )

Prélèvement du GS après tumorectomie? Actuellement non recommandé ( Saint Paul 2007 ) Heuts et al 2006 : aucun fx négatif ( n = 88 ) Haight et al 2000 : taux d’ identification de 83% ( n=183 ) La procédure sentinelle après tumorectomie n’ affecte pas la fiabilité de la technique mais diminue le taux d’identification sans affecter le taux de FN Opter pour une technique fiable et rigoureuse ( combinée ) Faire un curage axillaire en cas de non identification En fait, c’est un faux problème : la bonne question : le GS est il techniquement détectable? Si oui : procédure faisable Si non : 2 hypothèses : Section des canaux lymphatiques Macrométastase dans un ganglion Dans les 2 cas : faire CA

Prélèvement du GS après chimiothérapie néo adjuvante? CI classique Neuf études dans la littérature ( 708 patientes ) Tx identification modeste : 72 à 100% Fx négatifs : 5 à 11% De plus, ces patientes sont porteuses de tumeurs volumineuses avec risque élevé d’ atteinte GG 3 BONNES RAISONS POUR NE PAS EFFECTUER CETTE TECHNIQUE DANS CETTE INDICATION A PART DANS LE CADRE D’ ESSAIS

Prélèvement du GS avant chimiothérapie néo adjuvante ( CNA )? Y a-t-il un intérêt à connaître le statut GG avant chimiothérapie néo adjuvante? Cox et al 2006 : comparaison d’ un groupe avec atteinte GG prouvée ( 42 ) par ponction avant CNA et un autre groupe sans adénopathie palpable avec GS avant CNA ( 47 ) Plusieurs problèmes : La majorité de ces patientes sont N+ ( 40 sur 47 étaient GS+ ) Cela impose une intervention chir Attention risque de retard à l’ instauration de la CNA en cas de complication du GS conclusion de l’ auteur : «  la disparition des métastases GG après CNA constitue un facteur pronostique « ??? Mais Le GS était peut etre le seul GG tumoral

Prélèvement du GS et CCIS Situation de plus en plus fréquente : plus de 20% des tumeurs Avant l’ existence du GS, certaines equipes effectuaient un mini curage ( curage axillaire inférieur ) en cas de CIC diffus Le GS est plus fiable que ce mini curage On peut donc dans certains cas effectuer un GS si le risque de micro invasion ou d’ invasion n’ est pas nul ( entre 3 et 5% ) Lorsque une MCA est programmée pour CIC diffus ou multifocal ( car le GS est très dur à réaliser après ce type de chirurgie en cas de découverte fortuite de lesion infiltrante ) ( ASCO 2005 ) Dans certains cas de CIC de haut grade si supérieur à 20 mms, associé à la tumorectomie ( comédo carcinome ) On peut alors diagnostiquer une micro méta occulte et trouver après relecture une micro invasion passée inappercue+++

Prélèvement du GS en cas de tumeur multifocale? Multicentricité : au moins 2 foyers dans 2 quadrants différents Multifocalité : au moins 2 foyers invasifs dans le meme quadrant Conclusion SABCS 2006 : attention car risque de FN élevé pour accepter cette procédure en routine identification FN Bergkvist 56 95% 21% Ferrari 31 100% 7% Goyal 75 9% Mansel 8%

Faut il faire un curage mammaire interne en cas de GS mammaire interne ? Cette situation n’est pas rare : 10 à 20% des cas dans les tumeurs centrales ou internes Le CMI effectué en routine par certains il y a 30 ans nécessite un abord de l’espace inter costal avec abord para sternal au niveau des cartilages costaux 2 risques : Léser le pédicule inter costal Ouvrir la plèvre Aucun effet therapeutique Donc plus d’ indication Si GS uniquement mammaire interne sans GS axillaire décelable ( tumeur centrale ou interne ) : faire curage axillaire mais il est techniquement faisable d’ en faire l’ éxérèse sans grand risque. L’ intérêt serait d’ éviter d’ irradier la CMI pour éviter les effets indésirables cardiaque en cas de sein G??