Fibrillation atriale: avis d’expert sur les antithrombotiques Pr Milou-Daniel Drici CHU de Nice

Effet préventif des AVK sur la survenue des AVC 2/3 des AVC dus à une FA sont évités par AVK (INR 2-3)1 L’anticoagulation par AVK est recommandée chez les patients en FA à risque modéré 2 avec un score CHADS 2 d’au moins 2. Cependant l’usage des AVK est difficile: Augmentation significative du risque hémorragique (intracérébral) Difficile à manipuler : interactions Respect de la fenêtre thérapeutique (INR:2-3) … Les anticoagulants = 1ère cause de morbi-mortalité Le risque hémorragique = 1ère cause d’hospitalisation pour iatrogénie 1. Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146:857-867 2. Fuster V, et al. JACC. 2006; 48: 854-906 2

RELY : Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY Dabigatran vs Warfarine chez 18,113 Patients avec une FA et un risque modéré ou élevé d'AVC ou d'embolie systémique 3

Objectif de l’étude Comparer l'efficacité et la tolérance de 2 doses de dabigatran (110 mg x 2/J et 150 mg x 2/J) en aveugle vs la warfarine (INR cible : 2,0-3,0) en ouvert chez des patients ayant une FA non valvulaire et à risque d'AVC Critère principal de jugement : AVC, Embolies systémiques Critères secondaires analysés en supériorité Critère Principal de tolérance = Saignements majeurs

RE-LY dessin de l’étude FA + ≥ 1 Facteur de Risque Absence de contre-indications PROBE = Prospective Randomized Open Trial with Blinded Adjudication of Events. R Statistical testing in the RE-LY Study: Primary endpoint: Non-inferiority design allowing for statistical analysis of superiority once non-inferiority is achieved All other endpoints: Superiority testing. P < 0.05  superior (95% CI is below 1) P > 0.05  comparable (if 95% CI includes 1) Ouvert Aveugle Warfarine ajustée (INR 2.0-3.0) N = 6000 Dabigatran Etexilate 110 mg 2x/J N = 6000 Dabigatran Etexilate 150 mg 2x/J N = 6000 Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-10.

Caractéristiques des patients Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarine Age (ans) 71,4 71,5 71,6 CHADS2 (moyenne) 2,1 2,2 0-1 (%) 32,6 32,2 30,9 2 (%) 34,7 35,2 37,0 3+ (%) 32,7 32,1 Antécédent d’AVC/AIT (%) 19,9 20,3 19,8 Antécédent d’IDM (%) 16,8 16,9 16,1 Insuffisance cardiaque (%) 31,8 31,9 Aspirine à l’état basal (%) 4,0 38,7 40,6 Naif d’AVK (%) 49,9 49,8 51,4 Re-create table

Caractéristiques de l’étude % patients/Temps Suivi complet (18 093 patients) 20 patients perdus de vue 99.9 % Durée de l’étude Déc 2005 - Mars 2009 Moyenne de suivi : min :1 an, max : 3 ans 2 ans Fenêtre thérapeutique sous warfarine – INR [2-3] 64 % Re-create table Connolly SJ., et al. N Engl J Med. 2009 ; 361: 1139-51

Pourcentage de patients dans l’INR cible selon les pays participants Connolly SJ. Communication orale AHA 2009

RE-LY dessin de l’étude FA + ≥ 1 Facteur de Risque Absence de contre-indications PROBE = Prospective Randomized Open Trial with Blinded Adjudication of Events. R Statistical testing in the RE-LY Study: Primary endpoint: Non-inferiority design allowing for statistical analysis of superiority once non-inferiority is achieved All other endpoints: Superiority testing. P < 0.05  superior (95% CI is below 1) P > 0.05  comparable (if 95% CI includes 1) Ouvert Aveugle Warfarine ajustée (INR 2.0-3.0) N = 6000 Dabigatran Etexilate 110 mg 2x/J N = 6000 Dabigatran Etexilate 150 mg 2x/J N = 6000 Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-10.

Critère primaire: AVC ou embolie systémique D 110 mg D 150 mg warfarine D 110 mg vs Warfarin D 150 mg vs Warfarin %/an RR IC 95% P* AVC ou embolie systémique 1,5 %/an 1,1 %/an 1,7 %/an 0,91 0,74-1,11 0,34 0,66 0,53-0,82 < 0,001 AVC 1,4 %/an 1,0 %/an 1,6 %/an 0,92 0,74-1,13 0,41 0,64 0,51-0,81 Embolie systémique 0,1 %/an 0,2 %/an 0,73 0,37-1,46 0,38 0,67 0,33-1,36 0,27 Re-create table * P de supériorité

Réduction des saignements : Dabigatran vs warfarine a démontré une réduction significative des saignements Saignements majeurs (D110 mg bid vs W)  20% D 110 mg bid vs W (p = 0,003) ; ns pour D150 mg bid vs W Saignements engageant le pronostic vital  32% D 110 mg bid vs W (p < 0,001)  19% D 150 mg bid vs W (p = 0,037) Hemorragies intracranniennes  69% D 110 mg bid vs W (p < 0,001)  60% D 150 mg bid vs W (p < 0,001) AVC Hémorragiques  74% D 150 mg bid vs W (p < 0,001)

Effets indésirables Taux comparables d'événements indésirables dans les 3 bras Taux faibles d'événements indésirables Seul événement plus fréquent sous dabigatran : la dyspepsie Connolly SJ., et al. N Engl J Med. 2009 ; 361: 1139-51

Critère primaire AVC ou embolie systémique D 110 mg D 150 mg warfarin D 110 mg vs warfarin D 150 mg vs warfarin TTR par centre Taux annuel RR IC 95% P * P Tous patients 1,5 % 1,1 % 1,7 % 0,91 0,74-1,11 0,34 0,66 0,53-0,82 < 0,001 < 56,9 % 1,9 % 1,1 0,73-1,6 0,61 0,39-0,96 56,9 - 65,4 % 1,6 % 2,2 % 0,74 0,51-1,1 0,48 0,32-0,74 65,4 % - 72,4 % 1,4 % 1,0 0,65-1,5 0,76 0,48-1,21 > 72,4 % 1,3 % 0,88 0,57-1,4 0,88 0,57-1,37 Int P 0,27 * 0,41 * Re-create table – french translation in the background * Interaction p évaluée par approche multivariable avec TTR basés par centres comme une valeur continue

Effets indésirables Taux comparables d'événements indésirables dans les 3 bras Taux faibles d'événements indésirables Seul événement plus fréquent sous dabigatran : la dyspepsie Événement survenu plus fréquemment sous dabigatran (p < 0,001) Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarine Dyspepsie 11.8% 11.3% 5.8% 688 patients 707 patients 348 patients Connolly SJ., et al. N Engl J Med. 2009 ; 361: 1139-51

Conclusions : Le dabigatran 150 mg réduit significativement la survenue d’AVC comparativement à la warfarine sans majorer le risque de saignements majeurs et réduit la mortalité vasculaire. Le dabigatran 110 mg démontre une non infériorité à la warfarine sur la survenue d’AVC avec réduction significative du risque de saignements majeurs. Le dabigatran 110 et 150 mg réduisent la survenue d’hémorragies intra-craniennes et les saignements totaux : (majeurs, mineurs). Le dabigatran n’induit pas de toxicité hépatique vs warfarine, augmente la survenue de dyspepsie et de saignements gastro-intestinaux.