Réseau Nord Alpin des Urgences Prise en charge des surdosages en antivitamine K (AVK) Pr Benoît Polack Chu de Grenoble

Taux d’hospitalisation pour effet indésirable médicamenteux en France : 3,2 % Médicaments en cause Anticoagulants 13 % 8 % 7 % 5 % 46 % Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Anticancéreux Psychotropes Anti-arythmiques Antibiotiques Divers Incidence des hospitalisations liées à un accident des AVK : 17 000 / an

Deux types de surdosage en AVK ABSOLU INR >> limite thérapeutique supérieure Symptomatique ou Asymptomatique RELATIF INR dans la zone thérapeutique Accident hémorragique ou risque hémorragique lié à un événement intercurrent INR: International Normalized Ratio

Quel objectif thérapeutique ? Surdosage absolu Asymptomatique ou hémorragie mineure : Zone thérapeutique (INR 2-3, ou 3-4,5) Hémorragie grave : Zone de sécurité (INR < 1,5) Surdosage relatif Zone de sécurité (INR < 1,5)

Résultats d’une enquête observationnelle auprès de 70 établissements hospitaliers français Juillet-Décembre 2001 (Louis Harris médical) Enquête de comptage (phase I, 789 cas) et enquête descriptive (phase II) Enquête descriptive : 555 patients ayant reçu un traitement (Vit K, PFC, KASKADIL®*) Ratio H/F = 1, âge moyen : 70 ans 94 % traités par AVK (54 % depuis moins d’1 an) PFC=Plasma Frais Congelé, site Internet AFSSAPS: www.afssaps.sante.fr *Pour une information complète se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit

Traitement des hémorragies "graves", n=198 PFC*** 15 % KASKADIL®* + Vit K 29 % Vitamine K** orale seule 5 % KASKADIL®* seul 7 % Vitamine K** IV seule 44 % Dans un contexte d’hémorragie grave, un patient sur deux ne reçoit que de la vitamine K ! * Pour une information complète se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit ** Pour une information complète se reporter au Dictionnaire des Spécialités Pharmaceutiques *** Site Internet AFSSAPS: www.afssaps.sante.fr

Traitement des hémorragies graves (suite) 100 % de patients 50 Hémorragies digestives Hémorragies cérébrales Vitamine K** seule KASKADIL®* (+/- PFC***) * Pour une information complète se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit ** Pour une information complète se reporter au Dictionnaire des Spécialités Pharmaceutiques *** Site Internet AFSSAPS: www.afssaps.sante.fr

Madame JEA…, 42 ans, 50 kg, porteuse d’une valve cardiaque mécanique (INR cible : 3,5) Un antécédent embolique sous AVK Hospitalisée pour des rectorragies qui ont débuté dans la nuit Dernière prise de 20 mg de fluindione à 21 h la veille Un contrôle de l’INR pratiqué en urgence en ville est à 14 (TP 8 %) À l’entrée, pas de signes de choc, hémoglobine : 11 g/dl, l’état est stable mais la rectorragie persiste L’INR mesuré au laboratoire hospitalier est à 10 (TP 10 %)

Quelle est votre attitude ? Réponse 1 : Vitamine K* seule 3 mg IV + surveillance Réponse 2 : Vitamine K + PFC** Réponse 3 : Vitamine K + KASKADIL®*** 500 Ul de facteur IX Réponse 4 : Vitamine K + KASKADIL® 1 000 Ul de facteur IX Réponse 5 : Vitamine K + KASKADIL® 2 000 Ul de facteur IX avec relais rapide par héparine * Pour une information complète se reporter au Dictionnaire des Spécialités Pharmaceutiques ** Site Internet AFSSAPS: www.afssaps.sante.fr *** Pour une information complète se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit

Quelle a été l’attitude à Urgence 2003 ? 1- Vitamine K seule 3 mg IV + surveillance 2- Vitamine K + PFC 3- Vitamine K + KASKADIL® 500 Ul de facteur IX 4- Vitamine K + KASKADIL® 1000 Ul de facteur IX 5- Vitamine K + KASKADIL® 2000 Ul de facteur IX, avec relais rapide par héparine. Plusieurs réponses possibles: 1, 3, 4 et 5 Choix du traitement: Les traitements préconisés sont vit K + KASKADIL® 20 à 30 Ul/kg de facteur IX avec relais rapide d'héparine adaptés aux recommandations officielles de l'AFSSAPS (www.afssaps.sante.fr)

Choix du traitement Trouver la cause de l’hémorragie et du surdosage Si le choix est vit K 3mg IV + surveillance: le patient est à haut risque de décompensation et nécessite une surveillance rapprochée Les traitements préconisés sont: vit K + KASKADIL® 20 à 30 Ul/kg de facteur IX avec relais rapide d’héparine adaptés aux recommandations de l’AFSSAPS

Les indications de KASKADIL®* Traitement et prévention des accidents hémorragiques en cas de déficit global et sévère en facteurs vitamine K dépendants, en cas de surdosage en antivitamine K Pour les déficits isolés en facteurs VII et IX, il convient d’avoir recours au concentrés spécifiques en facteurs VII ou IX. Traitement et prévention des accidents hémorragiques en cas de déficit constitutionnel en facteur II ou de déficit constitutionnel en facteur X. KASKADIL® n’est pas indiqué dans la maladie hémorragique du nouveau-né (déficit en vitamine K). * Pour une information complète se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit

Prescription de KASKADIL®* ? POUR Risque hémorragique immédiat Correction par vitamine K** seule : 6-8 heures Surdosage important (INR > 9) Demi-vie de la fluindione: 31 heures CONTRE État stable Âge jeune Risque thrombotique Coût * Pour une information complète se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit ** Pour une information complète se reporter au Dictionnaire des Spécialités Pharmaceutiques

Incidence pour 100 années-patient Relation entre INR et risque hémorragique spontané (Palareti, Lancet, 1996) Incidence pour 100 années-patient 50 100 150 200 < 2 2 - 2,9 3 - 4,4 4,5 - 6,9 INR > 6,9 Palareti G. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: an inception-cohort, prospective collaborative study (ISCOAT). Lancet 1996, vol 348: p 423-428

Partition par le fractionnement Sécurisation virale* Contrôle du plasma : Réseau des ETS et sélection des donneurs Bonnes Pratiques de Laboratoire Hémovigilance Amplification des acides nucléiques (VHA, VHB, VHC, HIV, parvovirus B19) Leucoréduction (leucocytes résiduels ≤ 106/l de plasma pour fractionnement) Partition par le fractionnement Inactivation des virus enveloppés par solvant-détergent * L’efficacité de l’élimination et(ou) de l’inactivation virale reste cependant limitée vis-à-vis de certains virus non enveloppés particulièrement résistants, notamment le parvovirus B19. Il est recommandé que les patients recevant régulièrement KASKADIL® soient correctement vaccinés contre l’hépatite A et l’hépatite B.

Risque thrombotique Lié au produit : une surveillance clinique et biologique particulière doit être exercée chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance hépatique ou coronaire, d'infarctus du myocarde ou de CIVD * Lié à la perte de la protection par les AVK : majeur dans le cas particulier (cf page 8) Obtenir le retour rapide dans la zone thérapeutique (INR : # 3, TP 25-40 %) * CIVD : Coagulation Intravasculaire Disséminée

Quelle dose de KASKADIL® ? 1 Ul/kg de facteur IX accroît le TP de 1,5%* en moyenne (pour augmenter le TP de 10%, il est nécessaire d'administrer environ 7 Ul/kg de facteur IX) TP attendu chez cette patiente de 50 kg, partant d’un TP de 10 % : 500 UI (10 UI/kg) : TP : 25 % 1000 UI (20 UI/kg) : TP : 40 % 2000 UI (40 UI/kg) : TP : 70 % le traitement choisi est l'administration de KASKADIL® correspondant à 20 à 30 Ul/kg de facteur IX soit 1000 à 1500 Ul de facteur IX Il est nécessaire de contrôler le TP/INR à intervalle régulier chez cette patiente + dosage des quatre facteurs vitamine K dépendants * Sié P. Que faire face au risque hémorragique des hypervitaminoses K et des traitements par vitamine K? Ann Fr Anesth Réanim 1998; 17(1): 14s-17s.

Objectif thérapeutique à atteindre en cas d’hémorragie grave et avant une intervention chirurgicale TP > 50% ou INR < 1,5 TP: Taux de Prothrombine INR: International Normalized Ratio

TP voulu – TP de départ (%) Nombre d’unités de FIX à prescrire = Posologie d’après Sié (7) TP voulu – TP de départ (%) Nombre d’unités de FIX à prescrire = X poids (kg) 1.5

KASKADIL®: pour une efficacité immédiate Délai d’action KASKADIL®: pour une efficacité immédiate pic plasmatique observé 10 minutes après la fin de l’injection + vitamine K délai d’action de la vitamine K: 4 à 6 heures

Surveillance biologique  Taux de Prothrombine (TP) ou INR  Numération des plaquettes  Taux du fibrinogène  La recherche de complexes solubles ou de produit de Dégradation de la Fibrine (PDF) Une surveillance biologique et clinique particulière doit être exercée chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance hépatique ou coronaire, d’infarctus du myocarde ou de CIVD. Une surveillance biologique sera faite par les dosages plasmatiques des 4 facteurs de la coagulation, une heure après la fin de la perfusion.

Tolérance  Recul clinique important (près de 10 000 journées de traitement/an)  Contre-indications : Allergie connue à l’un des constituants de la préparation, en particulier antécédent récent de thrombopénie immuno-allergique à l’héparine  Surdosage : En cas de surdosage accidentel, il existe un risque de CIVD et d’accident thrombo-embolique qui nécessite une étroite surveillance clinique et biologique. L’utilisation de doses importantes de concentrés de complexes prothrombiques d’origine humaine peut être associée à un risque d’infarctus du myocarde ou de CIVD, de thrombose veineuse ou d’embolie pulmonaire

Conclusion Il existe des recommandations officielles, opposables, en matière de conduite à tenir en cas de surdosage par une AVK Site Internet de l’AFSSAPS : http://afssaps.sante.fr Dans le respect de ces recommandations, le choix thérapeutique n’est pas univoque, mais fonction de chaque cas particulier