TRAITEMENT DU CARCINOME HEPATOCELLULAIRE NON OPERABLE Journée de formation médicale continue de gastro-entérologie 4-5 février 2009 TRAITEMENT DU CARCINOME HEPATOCELLULAIRE NON OPERABLE Dr CHIKHI.Y Service de médecine interne & gastro-entérologie Hôpital Bologhine

INTRODUCTION 5ème cancer dans monde 3ème cause de décès par cancer après les Ca bronchique et gastrique, 500 000 morts / an . Surviennent sur cirrhose dans 80% des cas Traitement curatif 25 % des cas résection chirurgicale, transplantation hépatique, alcoolisation, radiofréquence

FACTEURS PRONOSTIQUES Nombre et taille des nodules, Présence de métastases extra-hépatiques, AFP Invasion vasculaire macroscopique, Caractéristiques histologiques: - degré de différenciation, - envahissement microvasculaire, - marqueurs potentiels de cellules souches +(cyto-kératine 19) Fonction hépatique sous jacente (score de Child-Pugh) État général : index ECOG / OMS

Classifications Cancer Liver Italian Program (CLIP) Barcelona Cancer Liver Center (BCLC)+++ - EASL (European Association for the Study of Liver Diseases) - AASLD (American Association for The Study of Liver Diseases)

Classification BCLC Stade OMS Tumeur Okuda Fonction hépatique Stade précoce A1 Unique, < 5 cm I HTP -, bili N A2 HTP+, bili N A3 HTP+, bili > N A4 3 lésions, <3 cm I-II Child-Pugh A-B Stade intermédiaire B Multinodulaire Stade évolué C 1-2 Invasion vx, méta Stade terminal D 3-4 Indifférente III Child-Pugh C Stade A et B : tous les critères doivent être remplis Stade C et D : un seul critère suffit

Traitement curateur (30%) Traitement en fonction des stades BCLC Stade 0 Child A Tumeur unique < 2 cm CHC Stade Précoce A Stade terminal D Stade D OMS > 2 Child C Résection – TH - RF 10% - 30 % des CHC Symptomatique Survie <3 mois Traitement curateur (30%) Survie à 5 ans : 56 à 70% Traitement curateur (30%) Survie à 5 ans : 56 à 70% Llovet JM & Bruix J, BCLC Group . Lancet 2003

ALCOOLISATION le premier traitement local pour le CHC et a été développée pendant les années 90. Les résultats à long terme ont montré qu'avec plusieurs injections les petits CHC ( 3 cm) peuvent être traités de manière efficace, avec un taux de survie - 3 ans 89% - 5 ans 63%

TECHNIQUE Réalisé en ambulatoire. La tumeur est ponctionnée habituellement sous repérage échographique avec une aiguille fine . Quantité totale d'alcool absolu injecté est calculée suivant la formule V = 4/3 x 3,14 (R + 0,75)3. Cette dose est injectée au cours de séances répétées (habituellement 2 par semaine) à raison de 2 à 10 ml par séance. Traitement dure de 3 à 4 semaines.

INDICATIONS Patients porteurs 1 à 3 tumeurs, dont le diamètre est inférieur à 5 cm et inopérables. Récidives après chirurgie ou associée à une séance de chimioembolisation

CONTRE-INDICATIONS l'ascite incontrôlable troubles importants de la coagulation

Le point faible de l'alcoolisation reste la diffusion aléatoire de l'alcool qui est à l'origine d'un traitement incomplet dans un nombre significatif de cas et nécessite très souvent des séances répétitives exposition au passage involontaire d'alcool dans les voies biliaires ou le système porte

Radiofréquence TECHNIQUE Les sondes de RF sont couplées à un ordinateur qui règle le courant selon l'impédance dans le tissu, évitant ainsi la carbonisation du tissu adjacent à la sonde. Sonde émet un courant alternatif 500 Hz à une puissance de 100-200 W induisant un échauffement et une mort cellulaire dès 50°C. durée 15-20 minutes. Contrôle Rx 1 mois

INDICATION Tumeurs d'un diamètre < 5 cm (l’efficacité maximum s’observe pour les nodules de moins de 3 cm)

Contre-indications plus de 3 à 6 nodules selon les auteurs, nodules supérieurs à 5 cm présence de lésions malignes extra-hépatiques (ganglionnaires ou métastatiques) nodules sous-capsulaires adjacents à l’estomac ou au côlon (risque de nécrose digestive pariétale), troubles de coagulation (TP < 50 %, plaquettes < 50 000/ml) infection, grossesse, cirrhose sévère de stade Child C

Complications minimes Nausées , vomissements . Fébricule à 38 °C . Douleurs Brûlures cutanées à type d’érythème et de phlyctènes Augmentation possible des transaminases (de 2 à 4 fois Nle) durant 24 heures.

Complications graves Le taux de complications graves est inférieur à 1,5 %, Hémopéritoine et les hématomes intra-hépatiques sont exceptionnels Infarctus, le plus souvent asymptomatiques, sont secondaires à une thrombose ou à une sténose veineuse cholécystite sont spontanément résolutifs ; abcès, motivant ATB préventive systématique 3 jours au décours du geste L’essaimage sur le trajet de l’aiguille est exceptionnel Epanchements pleuraux droits minimes et asymptomatiques sont assez souvent rapportés Pneumothorax droit est plus rare.

Radiofréquence > alcoolisation Bénéfice en terme de survie incertain : Japon 232 malades, survie à 4 ans 74 % vs 57 %, p = 0.02 RF > alcool si Tumeur > 2 cm Italie survie à 2 ans 98 % vs 88 %, NS RF diminue la récidive locale 2-18 % vs 11-45% RF augmente la réponse complète 96-100 % vs 86-89 % Moins de cures nécessaires avec la RF

Traitement curateur (30%) Traitement en fonction des stades BCLC CHC Stade Précoce A Stade terminal D ? STADE B et C Stade D OMS > 2 Child C Résection – TH - RF 10% - 30 % des CHC Symptomatique Survie <3 mois Traitement curateur (30%) Survie à 5 ans : 56 à 70% Traitement curateur (30%) Survie à 5 ans : 56 à 70% Llovet JM & Bruix J, BCLC Group . Lancet 2003

Traitement en fonction des stades BCLC Stade B CHC Stade Précoce A Stade intermédiaire Stade avancé C Stade terminal D Stade B OMS 0 Child A-(B) CEL Survie médiane si non traité 8 à 16 mois Llovet JM & Bruix J, BCLC Group . Lancet 2003

CHIMIO-EMBOLISATION

Injection intra-artérielle d’anti- Technique Injection intra-artérielle d’anti- mitotiques (cisplatine,doxorubicine) sous forme d’une émulsion, Occlusion artérielle par des particules synthétiques (Gelfoam,Ivalon…) ou naturelles (caillots sanguins) résorbables. Si le vecteur utilisé est le lipiodol: chimioembolisation lipiodolée (CEL).

INDICATIONS OMS 0 Cirrhose Child A Absence d’envahissement extra-hépatique Fonction rénale préservée CHC multinodulaire d’un volume inférieur à 50 % du volume hépatique et n’envahissant pas le système porte. Proposée pour les petits CHC (unique < 5 cm, ou multiple avec 2 ou 3 nodules < 3 cm), en attente d’une TH, limiter la croissance tumorale

CONTRE-INDICATIONS Child C, Okuda III IC, IR Thrombopénie, troubles de la coagulation Ascite majeure Encéphalopathie Thrombose portale Dispositions anatomiques artérielles à risque

COMPLICATIONS

Odds ratio (95% CI) in random effects model Chimioembolisation artérielle : Méta-analyse des études randomisées Study Number of patients Odds ratio (95% CI) in random effects model Lin et al, 1988104 GETCH, 1995106 Bruix et al, 1998107 Pelletier et al, 1998105 Lo et al, 2002109 Llovet et al, 2002110 Overall 63 96 80 73 79 112 503 P=0.017 0.01 0.1 0.5 1 2 10 100 Heterogeneity p=0.14 Favours treatment Favours control Résultats : - Survie globale 16 vs 20 mois - Réponse objective 35%, complète 3,5% Llovet Lancet 2002

Nouvelles techniques

Chimio-embolisation avec billes chargées 27 malades Child A 2 cures Évaluation TDM à 6 mois Réponse objective : 66% 2 abcès  1 décès Suivi médian 27,6 mois Survie à 1 et 2 ans : 92 et 89% AUC (ng/ml<min) 2000 1500 1000 p=0.005 500 DEB-TACE (n=13) Conventional (n=5) Group of TACE Varela J Hepatol 2007

Days Since First Treatment Microsphères chargées en Yttrium 90 Patients Remaining (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 90 180 270 360 450 640 630 720 810 900 990 1080 1170 Days Since First Treatment PVT Location : No PVT Branch Main Kulik Hepatology 2008

Traitement en fonction des stades BCLC Stade C (N1,M1) CHC Stade avancé Stade C OMS 0-2 Child A –B Invasion porte N1,M1 Stade C OMS 0-2 Child A –B Invasion porte N0,M0 Lipiodol radioactif Nouvelles molécules Survie médiane si non traité 6 mois Llovet JM & Bruix J, BCLC Group . Lancet 2003

RADIOTHERAPIE INTRA-ARTERIELLE (LIPIOCIS) TECHNIQUE - Injection intra-artérielle de Lipiodol ultra-fluide couplé à l’iode radioactif 131 (LIPIOCIS*) - Alternative à la chimio-embolisation avec une efficacité voisine - Isolement en chambre plombée pendant 6 jours - Maximum 5 cures/an INDICATION CHC compliqué de thrombose portale (contre indication de la chimio-embolisation).

Comparaison CEL-Lipiocis Survival 100 131 I-Labeled Lipiodol (n = 65 ) 80 60 Chemoembolization (n=64) 40 20 50 100 150 200 250 Weeks Exposed : 65 30 15 7 3 3 64 31 14 3 Raoul Hepatology 1997

Contre-indications: Tolérance bonne: - insuffisances pulmonaire et rénale sévère, - allergie à l’iode Tolérance bonne: fièvre, cytolyse, douleur, Leucopénie (7%), pneumopathie infiltrative (2%)

Traitement en fonction des stades BCLC Stade C (N0,M0) CHC Stade avancé Stade C OMS 0-2 Child A –B Invasion porte N1,M1 Stade C OMS 0-2 Child A –B Invasion porte N0,M0 Lipiodol radioactif Nouvelles molécules Survie médiane si non traité 6 mois Llovet JM & Bruix J, BCLC Group . Lancet 2003

Radiothérapie de conformation RTC palliative du CHC est efficace dans le contrôle local de la tumeur y compris après échec des thérapies loco-régionales conventionnelles. Les taux de survie obtenus pour des ces patients de mauvais pronostic (score BCLC C) sont encourageants. Toxicité en cas de cirrhose ,souligne la nécessité d'améliorer la définition du volume cible pour épargner un volume de foie sain maximal.  

CHIMIOTHERAPIE

Traitements systémiques Chimiothérapies conventionnelles doxorubicine 5FU et dérivés (UFT), sels de platine (Cisplatine, oxaliplatine), taxanes (paclitaxel, docetaxel), inhibiteurs de topo-isomérase (irinotecan, étoposide,gemcitabine…) Survie ? toxicité +++ Autres drogues : Tamoxifène Octréotide Interféron Seocalcitol Anti-androgène résultats négatifs

Anti-VEGF et CHC : option de choix pour une tumeur hypervasculaire ?

CHC est une tumeur hypervascularisee dans laquelle les cytokines pro-angiogéniques jouent un rôle pathogénique important rendant séduisante l’utilisation d’inhibiteurs de l’angiogenèse. En cas de CHC évolué, de multiples voies de signalisation sont altérées. - voie des récepteurs tyrosine kinase - voie wnt-b-caténine - l’angiogenèse

Lapatinib Cetuximab Erlotinib Gefitinib Bevacizumab Rapamycine EGF, IGF,TGFa,PDGF.. Cellule endothéliale Wnt Récepteur TK E-cadherin VEGF PI3K Ras Ras PI3K Bevacizumab GSK3b HIF1a APC Raf Axin Akt Akt Rapamycine RAD 001 (Everolimus) CCI-779 (Temsirolimus) MEK mTOR b-caténine ERK Survie, prolifération, métastases, immortalisation

THÉRAPIES CIBLÉES ET CHC: ÉTUDES DE PHASE II Traitement Nombre patients Stade Réponses Temps à progression Survie globale Cetuximab 400 mg/m² puis 250 mg/m²/sem 30 CLIP 0 - 3 1. 6 mois 9 . 2 CHIL D A/C 8 Lapatinib 1500 mg/j CHILD A 2 réponse s partielles (RP) .2 mois Gefitinib 250 mg/J 31 B 1 RP 2.8 mois 6.5 mois Erlotinib 150 mg/j 38 3 RP 3.2 mois 13 mois 40 CHILD A/B .1 mois Pravastatine 40 mg/j 42 18 Bevacizumab 5 10 mg/kg 19 2 RP 4 RP

Associations Thérapies Ciblées / Chimiothérapie

2007 Sorafenib dans le CHC RAF Kinase est surexprimée et activée dans le CHC La voie de signalisation RAF/MEK/ERK est impliquée dans la tumorogenese du foie (1,3) Sorafenib qui a obtenu l’AMM dans le RCC, est le seul inhibiteur de la RAF Kinase ayant obtenu cette autorisation (4) C’est un inhibiteur multi-kinases de RAF, VEGFR, et autres kinases (3) (1) Hwang YH et al. Hepatol Res.2004;29:113-121; (2) Calvisi DF et al. Gastroenterology.2006;130:1117-1128; (3) Villanueva A et al. Semin Liver Dis.2007;27:55-76; (4) Liu L et al.cancer Res.2006;66:11851-11858; (5) Abou –Alfa GK et al. J Clin Oncol. 2006;24:4293-4300.

Sorafenib: double action Oncogenèse Angiogenèse Stimulation autocrine Stimulation paracrine PDGF-b VEGF EGF PDGFR-b VEGFR-2 Apoptose Ras Ras Raf Raf VHLmuté Mitochondrie Angiogenèse: MEK Mitochondrie MEK HIF Différenciation Prolifération Migration Formation tubules ERK EGF Apoptose ERK ERK PDGF Noyau VEGF Noyau Prolifération Survie Nexavar Cellule Tumorale Cellule endothéliale ou Perycite PDGF = Facteur de Croissance Paquettaire EGF = Facteur de Croissance Epidermique VEGF = Facteur de Croissance Vasculaire Endothelial ERK = Extracellular Regulated Signal Kinase VHL = Gène Von Hippel–Lindau HIF = Facteur inducteur d‘hypoxie (1) Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099–109

Essai SHARP de Phase III : schéma de l’étude Objectifs principaux : Survie Globale Temps jusqu’à la progression symptomatique (FHSI8-TSP) Objectifs secondaires : Temps jusqu’à progression (analyse independante) - CHC prouvé histo - CHC avancé Envahissement vx et/ou disseminationextra- hep - ECOG 0-2 Sorafenib (n=299) 400 mg po bij dosage continu R N=602 Placebo (n=303) 2 comprimés po bij dosage continu

Essai SHARP: survie globale et sans progression Sorafenib Mediane : 46.3 semaines (10,7 mois) (95% CI: 40.9, 57.9) Sorafenib Mediane : 24.0 semaines (95% CI: 18.0, 30.0) Placebo Mediane : 12.3 semaines (95% CI: 11.7, 17.1) 1.00 0.75 0.50 0.25 Probabilité Hazard ratio (sor/pla): 0.58 (95% CI: 0.45, 0.74) P=0.000007 54 6 12 18 24 30 36 42 48 Semaines 1.00 0.75 0.50 0.25 Placebo Mediane : 34.4 semaines (7,9 mois) (95% CI: 29.4, 39.4) Probabilité de survie Hazard ratio (sor/pla): 0.69 (95% CI: 0.55, 0.87) P=0.00058* 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 Semaines Sorafénib Placebo Taux de réponse (%) 2,3 0,7 Llovet, LBA1 ASCO 2007

Check-list avant prescription de sorafenib Preuve histologique du diagnostic de carcinome hépatocellulaire S’assurer de l’absence d’alternative thérapeutique Evaluer la pathologie hépatique sous-jacente Score de Child-Pugh Recherche de signes endoscopiques d’hypertension portale Rechercher des contre-indications au sorafenib: Accident ischémique de moins de 6 mois Accident hémorragique de moins de 30 jours HTA non contrôlée RCP et prescription par médecin compétent en Oncologie

Symptômes Gastro-Intestinaux Syndrome main-pied Hypertension Prendre la tension artérielle avant de débuter le traitement Symptômes Gastro-Intestinaux Peuvent apparaître tout au long du traitement Diarrhée motrice, nausées, vomissements, crampes abdominales et ballonnements Asthénie, anorexie

CONCLUSION TRAITEMENT PALLIATIF 50 à 70% des patients Traitement est varie et dépend de l’ évaluation de la fonction hépatique et de la tumeur (radiologie, biopsie) CLASSIFICATION BCLC De nouveaux outils thérapeutiques (thérapies ciblées) ouvrent une ère nouvelle pour les patients atteints de CHC dont la prise en charge reste extrêmement complexe Concertation spécialisée: hépatologue, oncologue, équipe de transplantation, radiologue interventionnel, anatomo-pathologiste

Survie médiane si non traité :  6 mois Traitement du CHC en fonction des stades BCLC Stade 0 Child A Tumeur unique < 2 cm CHC Stade Précoce A Stade intermédiaire B Stade avancé C Stade terminal D NO,MO N1,M1 Résection-TH-RF CEL Symptomatique Nouvelles molécules Lipiodol radioactif Survie médiane si non traité :  6 mois Llovet JM & Bruix J, BCLC Group . Lancet 2003

Merci de votre attention

Classification d’OKUDA Points par critère 1 Stade Envahissement tumoral du foie (%) < 50 > 50 Stade I : 0 point Stade II : 1-2 point Stade III : > 2 points Ascite - + Albumine (g/l) > 30 < 30 Bilirubine (mg/l) www.oncolor.org

Summary of NCCN Treatment Guidelines Potentially resectable, inoperable mass Unresectable/ Denies Surgery Inoperable by PS, comorbidity (local disease) Metastatic Transplant if appropriate candidate Not transplant candidate/has cancer-related symptoms Surgical eval/ biopsy No cancer-related symptoms Cancer-related symptoms Sorafenib Chemo-embolization Clinical trial Ablation Chemo + RT RT Radio-embolization Supportive care Systemic/intra-arterial chemo Extensive/ no cancer-related symptoms Resectable NCCN, National Comprehensive Cancer Network; PS, performance status; RT, radiotherapy. Sorafenib Ablation Clinical trial Chemo-embolization RT Radio-embolization Supportive care Sorafenib Clinical trial Sorafenib Clinical trial Supportive care Sorafenib Ablation Clinical trial Ablation Transplant Transplant NCCN. Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/hepatobiliary.pdf. Accessed October 23, 2008.