Société algérienne d’Hépatogastroentérologie ALGER 18-12-2008 CHIMIOTHERAPIE DU CANCER COLORECTAL METASTATIQUE : QUELLES STRATEGIES ? L. BEDENNE L’article ou plutôt les articles 2007 qui vont modifier nos pratiques en 2008 Société algérienne d’Hépatogastroentérologie ALGER 18-12-2008

Quelle séquence thérapeutique? Molécules Associations LV5FU2s Références Capécitabine LV5FU2s-irinotécan 180 (FOLFIRI) LV5FU2s-oxaliplatine 85 (FOLFOX4) XELOX LV5FU2s-oxaliplat. 130 (OPTIMOX1) 5FU acide folinique mitomycine C raltitrexed oxaliplatine irinotécan Alternatives LV faible dose bolus 5FU2 UFT LV5FU2s-oxaliplatine100 (FOLFOX6) FOLFIRINOX Raltitrexed TOMIRI TOMOX irinotécan-oxaliplatine (IRINOX) 5FU ou capécitabine-mitomycine C UFT capécitabine Cibles Biothérapies EGFr cetuximab panitumumab sunitinib sorafenib VEGF bevacizumab Schémas des 4 chimiothérapies de référence (niveau de preuve B) LV5FU2 = acide folinique 200 mg/m2 (ou l-fol 100mg/m2) en 2 h dans 250 ml G 5% rincer puis 5 FU 400 mg/m2 en 10 min dans 100 ml de G 5% puis 5 FU 1200 mg/m2 en perfusion continue de 44 h dans G 5% dans infuseur portable, pompe ou pousse seringue portable); à J2 clamper infuseur pour passer AF en 2H et 5FU bolus idem à J1; tous les 14 jours avec évaluation après 4 cures (2 mois) (de Gramont A et al. J Clin Oncol 1997;15:808-15) FOLFOX 4 = oxaliplatine + LV5FU2 oxaliplatine 85 mg/m2 en 2 h dans 250 ml de G 5% en Y de l’a.folinique au J1 du LV5FU2; toutes les 14 jours avec évaluation après 4 à 6 cures (2 à 3 mois) (de Gramont A et al. J Clin Oncol 2000; 18: 2938-47). FOLFIRI = irinotécan +LV5FU2 irinotécan 180 mg/m2 en perfusion de 90 min dans 250 ml de G5% au J1 du LV5FU2 simplifié = toutes les 2 semaines avec évaluation après 4 cures (2 mois) atropine sous-cutanée en cas de syndrome cholinergique lors de l'une des injections, consignes précises données au patient (avec une ordonnance de lopéramide) et à son médecin traitant dans l'éventualité d'une diarrhée; toutes les 14 jours avec évaluation après 4 à 6 cures (2 à 3 mois) (Douillard JY et al. Lancet 2000 ; 355 : 1041-47 9, 35) LV5FU2 simplifié =suppression de l ’acide folinique et bolus de 5FU à J2 et augmentation de dose du 5FU 48h = acide folinique 400 mg/m2 (ou l-folinique 200 mg/m2) en 2 h dans 250 ml G 5% rincer puis 5 FU 400 mg/m2 en 10 min dans 100 ml de G 5% puis 5 FU 2400 mg/m2 en perfusion continue de 44 h dans G 5% dans infuseur portable, pompe ou pousse seringue portable; tous les 14 jours avec évaluation après 4 cures (2 mois) (Tournigand C et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:274a.) Des essais testent des agents agissant sur de nouvelles cibles thérapeutiques : facteur de croissance, transduction, angiogenèse, apoptose, immunité... Quelle séquence thérapeutique?

Mono ou poly-biochimiothérapie 1ère ligne en 2008 Activité Tolérance OUI => Réponse Objective A FOLFIRI A FOLFOX 4s B FOLFOX 6 A FOLFIRI-bevacizumab B FOLFIRINOX NON => Qualité de survie A LV5FU2s A Capécitabine A FOLFIRI A FOLFOX 4s ou XELOX B FOLFOX 6 A FOLFIRI-bevacizumab B LV5FU2-bevacizumab

Stratégies cancers colorectaux métas Résécabilité de classe I  : FOLFOX péri-op Résécabilité de classe II : FOLFIRINOX FOLFIRI + bevacizumab ou cetuximab FOLFOX 4 + bevacizumab Résécabilité impossible :  LV5FU2 + bevacizumab puis FOLFIRI puis FOLFOX puis irinotécan-cetuximab LV5FU2 + bevacizumab puis FOLFOX puis FOLFIRI puis irinotécan-cetuximab FOLFIRI + bevacizumab puis FOLFOX puis irinotécan-cetuximab

Jardinier 54 ans, K colique droit révélé par hépatalgie, état général OMS 1 lobe supérieur droit V, VI, VII, VIII, IV

Patient vivant sans récidive à 3,5 ans 1) CT pré-op par FOLFIRI 2) Colectomie droite 3) Embolisation portale droite 4) Hépatectomie droite 5) CT par XELIRI 6) Lobectomie supérieure droite 7) CT post-op par XELIRI 4 mois Patient vivant sans récidive à 3,5 ans

Stratégie de prise en charge des cancers colorectaux métastasés non résécables L’article ou plutôt les articles 2007 qui vont modifier nos pratiques en 2008

55 ans EG OMS 1 Ph. alcalines 2xN GB 9000/L

Cancers colorectaux métastatiques sans espoir de résécabilité Stratégies possibles : bi voire trithérapie d'emblée escalade de chimiothérapie Les chimiothérapies combinées entrainent : plus de réponses plus de toxicités Sont-elles plus efficaces sur la survie?

Présentation des essais

Présentation des essais

Présentation des essais

Caractéristiques des essais CAIRO FOCUS FFCD 2000-05 Mono Poly A B C LV5FU2 FOLFOX6 n 401 402 710 712 713 205 Age médian 64 63 65 68 Score OMS 0 54% 61% 41% 47% 45% 1 31% 35% 50% 51% 37% 39% 2 5% 4% 9% 8% 16% Sites Métastatiques 1 33% 36% 29% 2% ≥ 2 67% 65% 71% 98%

Caractéristiques des essais CAIRO FOCUS FFCD 2000-05 Mono Poly A B C LV5FU2 FOLFOX6 n 401 402 710 712 713 205 Age médian 64 63 65 68 Score OMS 0 54% 61% 41% 47% 45% 1 31% 35% 50% 51% 37% 39% 2 5% 4% 9% 8% 16% Sites Métastatiques 1 33% 36% 29% 2% ≥ 2 67% 65% 71% 98%

Caractéristiques des essais CAIRO FOCUS FFCD 2000-05 Mono Poly A B C LV5FU2 FOLFOX6 n 401 402 710 712 713 205 Age médian 64 63 65 68 Score OMS 0 54% 61% 41% 47% 45% 1 31% 35% 50% 51% 37% 39% 2 5% 4% 9% 8% 16% Sites Métastatiques 1 33% 36% 29% 2% ≥ 2 67% 65% 71% 98%

Nombre de lignes de chimiothérapie

FFCD 2000-05 : Toxicité grade 3/4 de la 1ère ligne LV5FU2 n=200 FOLFOX 6 n=202 p Toxicité hématologique 6 36,5 < 0,0001 Neutropénie 2,5 31 Thrombopénie 1,5 5 0,05 Toxicité non hématologique 25 55 Neurotoxicité 1 32 Nausées-Vomissements 8,5 0,0005 Toxicité sévère Essai de la FFCD 2000-05 Toxicité de grade 3 et 4 de la première ligne :

FFCD 2000-05 : Toxicité grade 3/4 de la 2ème ligne LV5FU2 →FOLFOX 6 FOLFOX 6 →FOLFIRI p (N=151/200) (n=149/202) Toxicité hématologique 31 26 0,32 Neutropénie 24 23 0,78 Thrombopénie 6 2 0,03 Toxicité non hématologique 51 44 0,22 Neurotoxicité 12 27 0,002 Nausées-Vomissements 4 0,34

Survies globales : CAIRO Traitement combiné Traitement séquentiel Taux de survie p=0,37 Médiane de survie 16.3 vs 17.4 seq vs comb Mois

Survie globale : FOCUS Stratégie A Stratégie B Stratégie C Taux de survie Mois

Survie globale : FFCD 2000-05 HR = 1,05 (IC 95% = 0,84 - 1,32) 100 80 60 40 Causes of deaths : progression for 274 patients, intercurrent deaths for 15 patients, toxicity for 6 patients and unknown for 6 patients Overall survival medians : 17 and 16.5 months in arms LV5FU2 / FOLFOX 20 6 12 18 24 30 36 42 Mois Date de l’analyse : 1er janvier 2007 Suivi médian 34 mois 148 décès dans bras LV5FU2, 145 dans bras FOLFOX6 Survie globale à 2 ans : 31% (25-38%) dans les 2 bras 21

55 ans EG OMS 2 Ph. alcalines 2xN GB 9000/L

Doit on sélectionner les patients sur l’état général ? Goldberg et al. A pooled safety and efficacy analysis the effect of performance status on outcomes in first-line treatment trials of 6286 patients with metastatic Colorectal cancer. ASCO 2007 509 patients OMS 2 9 essais comparant bras exp vs bras standard Bénéfice pour les OMS 2 du même ordre que pour les OMS 0-1: SSP 6,0 m vs 4,0 m si OMS 2 8,4 m vs 6,7 m si OMS 0-1 (HR 0,8) A pooled safety and efficacy analysis examining the effect of performance status (PS) on outcomes in nine first-line treatment (rx) trials (cts) of 6,286 patients (pts) with metastatic colorectal cancer (MCRC) R. M. Goldberg, C. H. Köhne, M. T. Seymour, A. de Gramont, R. Porschen, L. Saltz, P. Rougier, C. Tournigand, A. Grothey and D. J. Sargent Univ of North Carolina, Chapel Hill, NC; Klinikum Oldenburg, Oldenburg, Germany; Cancer Research Center UK Clinical Centre, Leeds, United Kingdom; Hopital Saint Antoine, Paris, France; Klinikum Bremen, Bremen, Germany; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Hopital Ambroise Pare, Boulogne, France; Mayo School of Medicine, Rochester, MN 4011 Background: While pt PS is a known prognostic factor in MCRC, most phase III CTs enroll < 10% PS2 pts. This pooled analysis compares safety and efficacy in PS 0–1 versus (v) PS 2 MCRC pts on first-line CTs testing both single agents and combination rx. Methods: This retrospective analysis included 6,286 MCRC pts (509 PS 2) from 9 CTs (control arms: 5 5FU/LV, 2 FOLFOX, 1 FUFOX, 1IFL). Five CTs specifically compared mono to combination rx (3,814 pts; 335 PS 2). The primary endpoint was progression-free survival (PFS). Other endpoints included grade 3+ adverse events, 60-day all cause mortality, overall survival (OS), and response rate (RR). Efficacy endpoints were explored in both the full set of 9 CTs & the subset of 5 CTs that compared mono to combination rx. Results: Severe (grade 3+) nausea (7.0% v 13.0%; P < .0001), vomiting (6.4% v 10.5%; P = .0002), and stomatitis (2.0% v 4.2%; P = .0332) were significantly higher in PS 2 pts. PS 2 was not associated with incidence of severe diarrhea or neutropenia. 60-day all cause mortality was significantly higher in PS 2 pts (2.8% v 12.0% in PS 0–1 v PS 2 respectively, P <.0001). PS 2 was a prognostic factor for PFS (HR=1.52, P < .0001, median 7.6 v 4.9 months (mos) in PS 0–1 v 2), OS (HR=2.18, P < .0001, median 17.3 v 8.5 mos in PS 0–1 v 2), & RR (OR=0.60, P < .0001, 43.5% v 32.0% in PS 0–1 v 2). The relative benefit of experimental (exp) v control rx did not differ in PS 0–1 v PS 2 pts for RR, PFS, or OS (see table). This was true both when assessing all 9 CTs and the subset of 5 mono v combination rx CTs. Conclusions: In CTs, pts with PS 2 derive similar advantages with regard to efficacy from superior Rx as do pts with PS 0–1, but with higher risk of some gastrointestinal toxicities. Twelve percent of PS 2 pts die within 60 days of rx start. Median OS is < 9 months. While current Rx does provide benefit, new approaches are required to approach 1 year median survival for PS 2 pts.

Analyse en sous groupe FFCD 2000-05: survie globale

Conclusion Pas de différence de survie globale Toxicité moindre en première ligne Le traitement séquentiel avec escalade est une référence valide pour les patients qui ne seront jamais résécables Quel que soit l’EG au départ

Réponse objective

CONTRÔLE TUMORAL (RC+RP+S) > 12 semaines 63%