Anticorps anti-FVIII Hémophilie acquise H Lévesque, Rouen Journée André Thénot – 6 février 2009

Hémophilie acquise Affection rare - prévalence augmente avec l’âge Diagnostic en règle aisé Stratégie fonction du terrain Urgence thérapeutique Si complications hémorragiques Mais aussi pour éradiquer l’auto-anticorps Pas ce consensus, mais recommandations d’experts récentes Attention au terrain de survenue Importance du suivi : récidive possible

Etude SACHA 4 ans d’inclusion Un an de suivi Déclarés n=149 / 4 ans Incidence annuelle 0,6 / M Hab Inclus n = 86 2 violations protocoles 2 décès à l’inclusion, données = 0 Total n = 82 Notifiés non inclus n = 67 Clôture du fichier informatique 4 septembre 2006

Incidence : Âge moyen : 71.9  16 ans Range = [24 – 104] UK Register 1.48 / million / an (P Collins. Blood 2007) Mais < 0.3 avant 65 ans, 6 entre 65 et 85 et 15 après 85. SACHA study : H Lévesque, JY Borg. J Thromb Haemost 2007 Âge moyen : 71.9  16 ans Range = [24 – 104] > 70 ans 54/82 (69%), > 75 ans 45/82 (57%) > 80 ans 30/82 (38%) 50 hommes – 32 femmes Caucasiens n = 76, Africain n= 5, Caucasien-asiatique n = 1

EACH 2 registration status on February 5 2009 Number of patients: 449 Analyse intermédiaire N= 319 H/F :49.8/50.2 Age : 72 (13-93) EACH 2 registration status on February 5 2009 Number of patients: 449 11 38 26 6 93 46 40 7 20 30 105

C A B D

Hémophilie acquise : diagnostic en règle aisé… Expression clinique : syndrome hémorragique diffus Hématomes sous-cutanés +++ Hématomes profonds Rarement des hémarthroses NE PAS NEGLIGER les formes apparemment minimes

Homme de 47 ans alcoolisme antécédent = 0 Sd hémorragique TCA allongé Antécédents familiaux = 0 Traitement anti-thrombotique = 0 FVIII <1%, Ac anti - FVIII : 328 u béthesda

Homme de 88 ans Sd hémorragique sous-cutané d’apparition brutale TCA allongé FVIII < 1% Anti - FVIII 96 u béthesda Disparition de l ’anticorps à J 120 (P + CPM)

Circonstances du diagnostic Syndrome hémorragique : (71/82 : 90%) Dans 47/82 cas, les premiers signes datant de moins de 30 jours, mais évocateur d’HA 15 transfusions dans les 6 mois précédents (11 de 1 à 30 j, 2 de 30 à 90 j, 2 > 90 j) TCA allongé : (11) antécédents hémorragiques 5/11 Totalement asymptomatique 6 SACHA UK Register 172 cas d’HA, mais données disponibles 155 cas Manifestations hémorragiques dans 149 cas (95%)

Syndrome hémorragique au diagnostic : SACHA: Ecchymoses localisées (22) ou diffuses (28) : 50 /71 Hématomes musculaires : 28 Hémorragies digestives : 4 Hémorragies rétro péritonéales : 6 Épistaxis 2, gingivorragies 2, génitale 1, oculaire 1 Hématurie : 5 Hémarthroses : 7 Hématome intracérébral : 1 UK Register

Critères de sévérité de l'hémorragie : Hémoglobine initiale < 10 g/dl : 76/82 < 8 g/dl : 70/82 Transfusions : Transfusion avant l’inclusion Dans 39 cas premiers signes datant de 15 j à 11 mois Dont 15 transfusions dans les 6 mois précédents (11 de 1 à 30 j, 2 de 30 à 90 j, 2 > 90 j) Transfusion après l'inclusion dans 38 cas : nombre moyen de culots 4.6 : 2-21 Délai moyen Dg et transfusions : 33,8 +/-53 jours (1-207)

Nombre moyen d’épisodes hémorragiques/patient/an = 1,4 nombre de patients

Affections associées UK register (150/172) SACHA (82/82) Aucune 95 (63,3%) 40 (49%) ou 51 (62%) MAI 25 (16,6%) 14 (17%) PR 9 2 PPR 3 2 LED 3 2 Autres 10 8 Cancer 22 (14,6%) 16 (12,2%) évolutif dans l’année 5 Cutanée 5 (3 pemphigus) 4 (3 pemphigus) Post partum 3 (2%) 6 (7%) 20 à 164 j (20, 50, 89, 111, 133, 164j)

N = 319 (EACH 2) 176 (55.2%) 27 (8.5%) 23 (7.2%) 31 (9.7%) 62 (19.4%) Affections associées N = 319 (EACH 2) Idiopathique 176 (55.2%) Post-partum 27 (8.5%) Maladies auto-immunes PR LED Sjögren Phemphigus Autres 23 (7.2%) 9 2 1 Affections malignes - évolutives non évolutives Hématologique MGUS 31 (9.7%) 15 7 8 (2.5%) Autres : médicaments, infections, post-op, multiples 62 (19.4%)

Diagnostic biologique : aisé TCA allongé, absence d’antécédents familiaux, Sd hémorragique, Tt = 0 Difficulté si AVK y penser +++, demander le TCA TCA moyen 2.2 +/-2.3 témoin UK register Facteur VIIIc 4 % +/- 5 % FVIII < 1%, n = 17 30 % FVIII < 5%, n = 52 36,3% FVIII entre 5 et 10, n = 20 > 5% 33,7% FVIII > 10%, n = 6 Anticorps anti-facteur VIII humain : Titre moyen = 89.4 ± 328.3 UB 0-10 UB 6,4% Range = [1 - 2800] 11-100 UB 80,5% > 100 UB 11, 1%

Consult comprehensive haemophilia care centre Negative personal and family history of bleeding disorder Isolated prolonged aPTT Exclude heparin contamination Confirm aPTT Consider anticoagulant influence No bleeding Acute bleeding Occult bleeding Suspect AH or LA Mixing test Invasive procedures aPTT correction Weak / no aPTT correction Trauma Suspect clotting factor deficiency Consult comprehensive haemophilia care centre Measure FVIII, IX, XI, XII

Traitement : encore beaucoup de questions Recommandations à paraître Hematologica et Arch Intern Med 2009 Traiter le syndrome hémorragique « sévère » Critères de sévérité ? Critères d’efficacité ? Eradiquer l’autoanticorps Peu de place pour les IgG Toujours corticoïdes en première intention En deuxième ligne : recours aux immunosuppresseurs Mais efficacité discutée Place du rituximab ?

P Collins Blood 2006

Prise en charge thérapeutique initiale (SACHA) Traitement anti-hémorragique : Inclus Non inclus n=82 n=27/45 NovoSeven® seul : 28 12 FVIIa + FVIII 1 FVIIa + FEIBA 1 Feiba® seul 6 1 Facteur VIII porcin 0 0 Facteur VIII humain seul 1 1 (2 PFC) DDAVP seul 1 0 Aucun traitement 44 13 53,6% 48,1%

Prise en charge thérapeutique initiale Traitement anti-hémorragique (SACHA) : Traitement Dose totale moyenne par kg poids corporel Durée moyenne de traitement rFVIIa N= 27 0,8 mg/kg +/- 0,8 (min 0,01- max 3,0) 4,4 +/- 5,9 j ( min 2.0 – max 33.0) FEIBA N=6 620 UI/kg +/- 433 (min 136-max 1250) 12,8 +/- 12,3 j (min 1.0 – max 32.0)

Critères de gravité et traitement anti-hémorragique Traitement + (n=38) Traitement - (n=44) Age 77 70 TCA M/T 2.7 2,5 ( 6 pat. ≥3 FVIII ag 4,3% (10 ≤ 1%) 3,9% (14 ≤ 1%) Anticorps anti-VIII 64 UB 32 UB Sd hémorragique dans l’année 24 pts (65%) 24 pts (70%) Un seul type de saignement (ecchymoses) 13 pts (35%) 14 pts ( 41%) 2 types de saignement 21 pts (57%) 13 pts (38%) > 2 types de saignements 3 pts (8%) 5 pts (15%) SACHA (n = 82)

Syndrome hémorragique : traitement Recommandations Francesco Baudo, Peter Collins, Angela Huth-Kühne, Jørgen Ingerslev, Craig M. Kessler, Hervé Lévesque, Maria Eva Mingot Castellano, Midori Shima Jean St-Louis Groupe d’experts À paraître Hematologica 2009 Arch Intern Med 2009

Syndrome hémorragique Hémorragies fatales 18 à 22% dans les registres anciens 9% : 13/143 dans Registre UK (P Collins Blood 2007) Décès précoces : hémorragies digestives, cérébrales ou RP Décès tardif possible Pas de corrélation entre le titre de l’inhibiteur et le risque hémorragique Nécessité d’évaluer le rapport risque bénéfice du traitement

Syndrome hémorragique qui « nécessite « un traitement anti-hémorragique. Difficile de tout envisager, MAIS indications formelles si : Rétropéritonéale ou rétro-pharyngée Musculaire avec ou sans syndrome des loges Gastro-intestinale, pulmonaire, post-opératoire Hématurie sévère Hémorragies multi-sites Ecchymoses ou hémorragies sous-cutanée même diffuses NE SONT PAS A ELLES SEULES une indication Suivi de l’hémoglobine et de hématocrite +++

We recommend that anti-haemorrhagic treatment be initiated in patients with AHA and active severe bleeding symptoms irrespective of inhibitor titre and residual FVIII activity. We recommend the use of rFVIIa* or aPCCs** for the treatment of severe bleeding in patients with AHA.   We suggest bolus injection of rFVIIa 90 mcg/kg every 2-3 h until haemostasis is achieved. We suggest a bolus injection of aPCCs between 50-100 IU/kg every 8-12 h to a maximum of 200 IU/kg/day.

We suggest the use of recombinant or plasma-derived human FVIII concentrates or desmopressin ONLY if bypassing therapy is unavailable. We recommend the prophylactic use of bypassing agents prior to minor or major invasive procedures. We suggest that alternative treatment strategies be considered after failure of appropriate first-line treatment.

Critères de l’échec thérapeutique Persistance du Sd hémorragique: en terme de pertes sanguines Non modification ou baisse de Hb en dépit des transfusions Augmentation de la taille de l’hématome en imagerie Persistance d’un syndrome hémorragique après 48 h de traitement anti-hémorragique bien conduit Nouvelle localisation hémorragique Majoration douloureuse liée à l’hématome en dépit du traitement

« Eradication » de l’inhibiteur »

UK register. P Collins Blood 2006

Réponse au traitement immuno-suppreseur 50/51 98% 47/54 87% 36/59 61% 25/74 36.5% SACHA Décès 7 20 24 27 Info=0 1 3 4 4

P Collins Blood 2006 UK register

Traitement immunosuppresseur (SACHA) Traitement Inclusion à un mois n = 82 n = 67 aucun 5 5 Ig seul (post-partum) 3 0 Ig en association 21 7 Corticoïdes seuls 22 30 Corticoïdes + immunosuppreurs 44 CPM 36 27 Azathioprine 5 Mycophenolate 3 1 Cyclophosphamide (CPM) seul 3 4 Corticoïde + anti-CD20 5 2 Décès 7

Survie selon le traitement : corticoïdes seuls ou avec immunosuppresseurs 0,000 0,250 0,500 0,750 1,000 0,0 6,3 12,5 18,8 25,0 Survival NS Steroids alone Steroids + CPM SACHA UK register

EACH 319 Tt 1ère ligne C : (n=81) C + IS (n=57) R+/-C+/-IS (n=19) Age 77 (64-82) 76 (64-81) 70 (51-76) FVIII (iu/dL) 2 (1.4-5) 2 (1-5) 2 (0-9) Inhib (UB/ml) 14 (5-56) 30 (10-77) 14 (5-20) Rémission complète 60 % 84 % 63 % Délai FVIII> 70% 33 (16-73) 40 (15-85) 32(25-267) Délai inhib = 0 32 (17-48) 33 (10-79) 32 (25-50) Délai arrêt IS 124 (63-214) 70 (52-146) 68 (36-130) Rechute 18 % 12.5% Effets secondaires 25 39 26 EACH 319

SUIVI BIOLOGIQUE à 1 an (SACHA) M1 FVIII > 30% : 35/ 67 M3 FVIII < 30 % : 8 /50 M3 AC FVIII < 1UB : 35/43 M3 FVIII > 80% : 35/50 M3 FVIII > 150% : 17/50 M3 FVIII > 220% : 9/50

Suivi à 1 an (SACHA) 30/82 décès (36.6%) : 4 d’origine cardio-vasculaire IdM massif : dernier trt rFVIIa 8 j avant, arrêt cardiaque : dernier trt FVIII 2 mois avant 2 embolies pulmonaires 8 pathologies associées 4 hémorragies (dont une à 2 mois et une à 6 mois) 2 par hémorragies précoces (< 24 h) 1 ramollissement hémorragique 11 sepsis : tous corticoïdes et Endoxan ou corticoïdes et anti-CD20

We recommend that all patients diagnosed with AHA receive immunosuppressive therapy immediately following diagnosis. Registre américain : mortalité 22%, hémorragie majeures 87 % Green and Lechner Thromb Haemost 1981 Suivi de 28 patients non traités 64% de décès Green. Am J med 1991 Méta-analyse de Delgado de 249 sujets Mortalité sans traitement 41%, diminuée à 20% sous immuno-suppresseur avec 11% de mortalité en rapport avec l’inhibiteur Br J Haematol 2003 Mais rémissions spontanées possibles…

Grands principes thérapeutiques. We recommend that all AHA patients be treated initially with corticosteroids alone or in combination with cyclophosphamide to eradicate autoantibodies.   We suggest corticosteroid therapy for inhibitor eradication at a dose of 1 mg/kg/day PO for 4-6 weeks, either alone, or in combination with cyclophosphamide at a dose of 1.5-2mg/kg/day for up to 6 weeks. Une seule étude randomisée de 31 cas 42 % de réponses corticoïde seuls (13/31) 50% sous CPM seul (3/6) Registre UK ( P Collins 2007) 60-70% rémission sous stéroïdes seuls 70-80% sous stéroïdes + CPM Registres SACHA ou EACH pas de différence entre remission à 1 et mois sous stéroides seuls ou associés au CPM

Survie selon le traitement : corticoïdes seuls ou avec immunosuppresseurs 0,000 0,250 0,500 0,750 1,000 0,0 6,3 12,5 18,8 25,0 Survival NS Steroids alone Steroids + CPM SACHA UK Register

Etudes Corticoïdes Corticoïdes + IS Sazena 3/3 (100%) 4/4 (100%) Ji 7/8 (88%) - Bossi 9/10 (90%) 14/16 (88%) Sallah 8/9 (89%) 8/14 (57%) Yee 3/4 (75%) 9/11 (82%) Di Bona 5/8 (63%) 1/3 (33%) Spero 7/16 (44%) - Grunewald 1/3 (33%) 6/6 (100%) Sohngen 0/1 (0%) 7/7 (100%) Shaffer/Bayer/Lian - 23/23 (100%) Burnet - 4/6 (66%) Lian - 11/12 (92%) Green 7/10 (70%) - Holme - 5/11 (45%) Collins 2/3 (66%) 10/12 (82%) T 42/67 (62%) 97/116 (83%) Delgado 2003

We suggest second-line therapy with rituximab if first-line immunosuppressive therapy fails or is contraindicated.

Rituximab et HA Quelques observations ponctuelles d’efficacité Pas de données actuelles pour suggérer une efficacité supérieure Franchini M. Crit Rev Oncol Haematol 2007; 63 47-52

We suggest second-line therapy with rituximab if first-line immunosuppressive therapy fails or is contraindicated. Alternative thérapeutiques : Azathioprine Vincristine Mycophenolate Cyclosporine Attention aux effets secondaires des immuno-suppresseurs - sujet âgé - post partum Mortalité infectieuse 11.7% dans SACHA 11% dans le Registre UK

The dose of corticosteroid therapy should be rapidly tapered off after successful therapy or after a switch to second-line treatment. Cyclophosphamide therapy should be dosed according to haematological tolerance and administered for a maximum of 6 weeks, We suggest that the potential risks and benefits of immunosuppressive therapy be considered for each patient individually. For example, post-partum women should not be treated with cyclophosphamide or other alkylating agents due to the risk of infertility. If no response is achieved within 6-8 weeks, alternative combination therapies may be considered.

  We suggest the application of immunotolerance regimens with or without immunoabsorption in AHA patients ONLY in the case of life-threatening bleeds or in the context of clinical research studies. We DO NOT recommend use of high-dose intravenous immunoglobulin for anti-haemorrhagic treatment or inhibitor eradication in patients with AHA.

We recommend follow-up after a complete sustained response using aPTT and monitoring of FVIII:C - monthly during the first six months, - every 2-3 months up to 12 months and every 6 months during the second year and beyond, if possible.   We recommend thromboprophylaxis according to ACCP guidelines following inhibitor eradication and sustained response in former AHA patients, especially those with very elevated FVIII:C levels.

Conclusion L’hémophilie acquise touche surtout les patients âgés 2/3 des patients ont plus de 70 ans Le mode de découverte est un syndrome hémorragique dans la quasi-totalité des cas : 90% > 60% des patients ont 2 ou 3 types d’hémorragies La disparition ou amélioration des syndromes hémorragiques a été observée dans près de 80% des cas La tolérance des traitements hémostatiques était bonne Le taux de mortalité reste important du fait du contexte de survenue, avec autant de mortalité hémorragique que iatrogène !

Conclusion La rareté des cas rend difficile les études prospectives randomisées Importance des registres SURTOUT, prise ne charge en milieu spécialisé INDISPENSABLE Nécessité de centres « experts »