Gammapathies de signification indéterminée (GMSI) Séminaire National DES de Médecine Interne 16 mars 2007 Olivier Decaux Service de Médecine Interne Hôpital Sud - Rennes

Gammapathies monoclonale de signification indéterminée (GMSI) ou MGUS Absence d’arguments cliniques ou biologiques pour : Myélome Maladie de Waldenström Amylose Autre hémopathie Taux du composant monoclonal inférieur à 30 g/l Protéinurie de Bence-Jones négative ou inférieure à 1 g/24 h Calcémie, créatininémie, hémogramme normaux +/- Plasmocytose médullaire inférieure à 10 % +/- Absence de lésions osseuses

1952 Waldenström hypergammaglobulinémie essentielle 1978 Kyle 241 patients suivi moyen de 5 ans 11% de transformation maligne

1384 patients

Myélome POST GMSI

GMSI = État pré néoplasique

PLAN Épidémiologie des gammapathies monoclonales Nosologie des gammapathies monoclonales Enquête étiologique Facteurs prédictifs de transformation maligne Surveillance des GMSI

Fréquence des gammapathies monoclonales 1 % population générale < 0,5 % avant 50 ans

Fréquence des gammapathies monoclonales Laboratoire de Biochimie Hôpital sud – Rennes 1992 - 2004 1805 immunofixations positives 150 / an 12 / mois 3 / semaine

28 038 résidants de plus de 50 ans recensés au 1er janvier 2005 Obtention d’un échantillon de sérum de 21 463 résidants (76,6%) Électrophorèse en gel d’agarose +/- immunofixation 694 GMSI (3,2%) Kyle RA et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of Undetermined Significance. NEJM. 2006,354:1362-9

Kyle RA et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of Undetermined Significance. NEJM. 2006,354:1362-9

PLAN Épidémiologie des gammapathies monoclonales Nosologie des gammapathies monoclonales Enquête étiologique Facteurs prédictifs de transformation maligne Surveillance des GMSI

Nosologie des gammapathies monoclonales Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI) Hémopathie maligne Gammapathie monoclonale associée à une pathologie non lymphoïde

Nosologie des gammapathies monoclonales Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI) Absence d’arguments cliniques ou biologiques pour : Myélome Maladie de Waldenström Amylose Autre hémopathie Taux du composant monoclonal inférieur à 30 g/l Protéinurie de Bence-Jones négative ou inférieure à 1 g/24 h Calcémie, créatininémie, hémogramme normaux +/- Plasmocytose médullaire inférieure à 10 % +/- Absence de lésions osseuses

Nosologie des gammapathies monoclonales   Hémopathie maligne Ig G et Ig A Dyscrasies plasmocytaires malignes Myélome multiple Ig M Syndrome lymphoprolifératif malin Maladie de Waldenström Lymphome malin Leucémie lymphoïde chronique

- Syndrome d’hyperviscosité - Amylose *Atteinte organique - Lésions osseuses - Syndrome d’hyperviscosité - Amylose - Infections bactériennes à répétition - Hypercalcémie - Insuffisance rénale - Anémie Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol. 2003;121:749-757

Nosologie des gammapathies monoclonales Mayo Clinic 13022 patients Myélome Autres GMSI Kyle RA, Rajkumar SV. Monoclonal gammopathies of undetermined significance. Hematol Oncol Clin North Am. 1999;13:1181-1202

Service de Médecine Interne Hôpital sud – Rennes 1992 - 2004 1051 immunofixations positives Myélome GMSI

Laboratoire de Biochimie Centre Hospitalier de Blois 1986 - 2001 1364 immunofixations positives Myélome GMSI

Nosologie des gammapathies monoclonales Gammapathie monoclonale associée à une pathologie non lymphoïde Infection Maladie hépatique chronique Maladie auto-immune Déficit immunitaire Néoplasie

Gammapathies monoclonales associées aux maladies inflammatoires Polyarthrite rhumatoïde 3,7 % Lupus 2,2 – 3,3 % Spondylarthrite ankylosante 1,3 % Horton, …

PLAN Épidémiologie des gammapathies monoclonales Nosologie des gammapathies monoclonales Enquête étiologique Facteurs prédictifs de transformation maligne Surveillance des GMSI

Démarche diagnostique (1) Confirmation et caractérisation de la gammapathie monoclonale Électrophorèse des protides Immunofixation

Démarche diagnostique (2) Enquête étiologique Enquête étiologique orientée par la clinique et le type du composant monoclonal  Ig G, Ig A Myélome multiple Ig M Maladie de Waldentröm, Lymphome malin non hodgkinien

Démarche diagnostique (2) Enquête étiologique Interrogatoire et examen clinique +++ recherche de signes cliniques orientant vers une hémopathie maligne : asthénie, sueurs nocturnes, douleurs osseuses, adénopathies, splénomégalie, hépatomégalie,…

Interrogatoire, examen clinique

Interrogatoire, examen clinique Patient asymptomatique Hémogramme,calcémie, créatininémie Dosage pondéral des immunoglobulines

Interrogatoire, examen clinique Patient asymptomatique Hémogramme,calcémie, créatininémie Dosage pondéral des immunoglobulines Normal Taux du composant monoclonal

GMSI Interrogatoire, examen clinique Patient asymptomatique Normal Hémogramme,calcémie, créatininémie Dosage pondéral des immunoglobulines Normal Taux du composant monoclonal < 15 g/l GMSI

GMSI Patient symptomatique Interrogatoire, examen clinique Patient asymptomatique Hémogramme,calcémie, créatininémie Dosage pondéral des immunoglobulines Anormal Normal Taux du composant monoclonal > 15 g/l < 15 g/l GMSI

POURSUITE DES EXPLORATIONS Interrogatoire, examen clinique Patient symptomatique Patient asymptomatique Hémogramme,calcémie, créatininémie Dosage pondéral des immunoglobulines Anormal Normal Taux du composant monoclonal > 15 g/l < 15 g/l POURSUITE DES EXPLORATIONS GMSI

POURSUITE DES EXPLORATIONS Ig M Ig G Ig A Myélogramme Dosage β2-microglobuline Protéinurie de Bence-Jones Bilan radiologique osseux Étude cytogénétique Biopsie ostéo-médullaire Scanner thoraco -abdominal

PLAN Épidémiologie des gammapathies monoclonales Nosologie des gammapathies monoclonales Enquête étiologique Facteurs prédictifs de transformation maligne Surveillance des GMSI

Facteurs prédictifs : isotype Kyle, R. et al. N Engl J Med 2002;346:564-569

Facteurs prédictifs : Taux du composant monoclonal Kyle, R. et al. N Engl J Med 2002;346:564-569

Facteurs prédictifs : Taux du composant monoclonal Log Rank : 0,0009 30,6 % Pic > 15 g/l 79 patients 19,2 % 9,9 % Pic < 15 g/l 54 patients 2,3 %

Facteurs prédictifs Ig G Ig A: Plasmocytose médullaire 30,6 % PM > 5 % 32 patients 19,2 % 9,9 % PM < 5 % 90 patients 2,3 % Log Rank : 0,03

Free light chain (FLC) production by plasma cells Kappa Lambda When immunoglobulins are synthesised in plasma cells, more light chains than heavy chains are produced and free light chains are secreted into the plasma along with intact immunoglobulin. In a normal person approximately half a gram of free light chains are produced per day. Kappa free light chain is usually present as monomers while lambda is predominantly dimeric. If there is a polyclonal increase in the number of plasma cells (possibly due to an infection) or a monoclonal increase, due to a disease such as multiple myeloma, then the amount of free light chains in the plasma will increase.

Réabsorption Elimination Medullaire externe interne Corticale Glomérule Filtration des CLL Réabsorption 10 – 30 g/jour Tube proximal distal Elimination 5 – 10 mg/jour dans l’urine Dépôts de Chaînes légères Free light chains are small enough to be filtered through the glomerular pores and have a half-life in the serum of 2-6 hours. They do not simply pass into the urine however, because a specific function of the kidneys is to prevent the loss of small proteins such as light chains and the proximal tubules can reabsorb and catabolise 10-30g per day of these small proteins. If the proximal tubules are overwhelmed by large amounts of light chain or damaged in some other way, then light chains can pass through into the loop of Henle. In the thick ascending limb of the loop of Henle, Tamm-Horsfall protein is produced and this can combine with free light chains to produce insoluble casts which block the nephron. Renal failure is a frequent feature of multiple myeloma and cast nephropathy is the most common cause in these patients.

CHAÎNES LEGERES LIBRES SERIQUES

Rapport kappa/lambda

Rapport kappa/lambda NORMAL Augmentation polyclonale

Rapport kappa/lambda DIMUNUE Chaîne légère lambda monoclonale

Rapport kappa/lambda AUGMENTE Chaîne légère kappa monoclonale

Rajkumar, S. V. et al. Blood 2005;106:812-817 Facteurs prédictifs : chaînes légères libres sériques Rajkumar, S. V. et al. Blood 2005;106:812-817

Facteurs prédictifs de la transformation maligne des GMSI: Isotype : Ig G plus faible risque Taux du composant monoclonal Rapport kappa/lambda Plasmocytose médullaire GMSI Ig G et Ig A

Taux du composant monoclonal / isotype / CLL 3 facteurs anormaux 53 patients (4,6%) 2 facteurs anormaux 226 patients 1 facteur anormal 420 patients Ig G, Pic < 15 g/l, rapport kappa/lambda normal 449 patients (39%) Rajkumar, S. V. et al. Blood 2005;106:812-817

GMSI Ig G et Ig A : Taux de transformation en fonction du taux de composant monoclonal et de la plasmocytose médullaire (PM) Log Rank : 0,0002 Pic > 15 g/l et PM > 5 % 48,3 % 24 patients 33,6 % Pic > 15 g/l ou PM > 5 % 20,6 % 63 patients 11,0 % 10,5 % Pic < 15 g/l et PM < 5 % 0,0 % 36 patients

PLAN Épidémiologie des gammapathies monoclonales Nosologie des gammapathies monoclonales Enquête étiologique Facteurs prédictifs de transformation maligne Surveillance des GMSI

Tous les 6 mois puis tous les ans Surveillance des GMSI Abstention thérapeutique Surveillance clinique et biologique régulière et prolongée Clinique État général Douleurs osseuses Syndrome tumoral Biologique Hémogramme Calcémie Créatininémie EPP Tous les 6 mois puis tous les ans

Il n’y pas d’indication à répéter l’immunofixation au cours du suivi. L’évolution est suivi sur le pic à l’EPP. Le seul intérêt du dosage pondéral des immunoglobulines et de rechercher une diminution des immunoglobulines polyclonales.

Surveillance annuelle mais risque de transformation brutale Kyle, R. et al. N Engl J Med 2002;346:564-569

4,6%

39%

Problème de plus en plus fréquent CONCLUSION (1) Problème de plus en plus fréquent Limiter le nombre de cas de gammapathie monoclonale de découverte fortuite Limiter les explorations inutiles

Hétérogénéité des GMSI CONCLUSION (2) Hétérogénéité des GMSI Prise en charge adaptée - au risque individuel de chaque patient - au terrain Identification de nouveau marqueurs prédictifs

Profils d’expression génique? Cytogénétique ? Profils d’expression génique?