ANXIOLYTIQUES ET HYPNOTIQUES Dr. Hanène GHOZZI Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax

INTRODUCTION Le recours aux médicaments pour l’anxiété ou pour favoriser le sommeil est assez répandu. BZD: principale classe utilisée. leur efficacité et sécurité lors d’un traitement prolongé est surestimé Problèmes: de toxicité, d’abus, de tolérance et de dépendance, avec toutes les BZD.

LES BENZODIAZEPINES mécanisme d’action Fixation GABA: GABA: Acide aminé inhibiteur majeur SNC Augmentation conductance Cl- Hyperpolarisation cellule post-synaptique Diminution potentiels d’action Fixation BDZs (site allostérique): Augmente la fréquence d’ouverture canal Cl- en présence du GABA Augmente Affinité et puissance du GABA Mais pas son efficacité maximale GABAA

LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacodynamiques 5 Effets BDZs: Anxiolytique Hypnotique (sédation) Anti-convulsivant Amnésie (antérograde) Myorelaxant

LES BENZODIAZEPINES Hypnotiques Anxiolytiques Anticonvulsivants Myorelaxants Triazolam (HALCION*) (3h) Chlordiazepoxide (LIBRIUM*) Clonazepam (RIVOTRIL*) Nitrazepam (MOGADON*) Clorazépate de K+ (TRANXENE*) (> 24h) Tetrazepam (MYOLASTAN) Flunitrazepam (ROHYPNOL) Clobazam URBANYL* Loprazolam (HAVLANE*)(8h) Bromazépam LEXOMIL Prazépam (> 24h) LYSANXIA* Oxazépam (SERESTA*) Lorazepam TEMESTA* Diazepam (VALIUM*) Diazepam

LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacodynamiques Effet Sédatif  ou hypnotique Loprazolam Havlane* : ½ vie intermédiaire (8h). résorption assez rapide => permet une induction rapide du sommeil. BZD: raccourcissent le temps de latence du sommeil. diminuent stades III et IV du sommeil augmentent la durée totale du sommeil (augmentent le stade II). et respectent relativement le sommeil paradoxal (SP) Diminution de l’effet hypnotique au cours du temps => phénomène de tolérance.

LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacodynamiques Effet Anxiolytique  tranquillisants les plus actifs (thymoleptiques) effet est immédiat. présent en dehors de tout effet sédatif. Effet Anticonvulsivant  Cet effet est présent aux posologies moyennes et fortes par voie (IM), (IV) ou rectale. Le diazépam est fréquemment utilisé dans la crise convulsive.

LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacodynamiques Effet Myorelaxant  BZD: réduisent l’activité poly-synaptique. Cet effet n’est présent qu’à forte posologie à laquelle l’effet sédatif apparaît et contribue à majorer l’effet myorelaxant 10 mg IV de Diazépam®. Tetrazépam: Myolastam®. Effet amnésiant Utile en anesthésiologie

LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacocinétiques Les caractéristiques PK sont très variées et expliquent les différences d’activité et d’utilisation en clinique. La résorption orale est excellente et rapide (bonne liposolubilité). Le pic plasmatique est de 1à 3 h. Par voie rectale : la résorption est rapide mais irrégulière Par voie IM : la résorption est irrégulière et plus lente Par voie IV : voie d’urgence (anésthésiologie, état de mal épileptique)

LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacocinétiques La biodisponibilité  est de 80 à 95 %. Le métabolisme : Certaines BZD : promédicaments: Clorazepate (Tranxène ®) et prazepam (Lysanxia®): complètement métabolisées avant d’atteindre la circulation générale. Certaines BZD : métabolites actifs de ½ beaucoup plus longue. Diazépam (Valium) et Clorazepate (Tranxène®): métabolisés en N-desmethyldiazepam de ½ vie = 70h. Certaines BZD: n’ont pas de métabolites  Lorazepam (Témesta ®) et l’oxazepam (Séresta®)

LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacocinétiques La diffusion: traversent (BHE), le placenta et le lait maternel. ½ vie ultracourte (1h30-3h) : Triazolam (Halcion*) ½ vie courte (6 à 8h): Loprazolam (Havlane*) ½ vie intermédiaire 10 – 24h : Lorazepam(Temesta*) – Bromazepam (Lexomil*) ½ vie longue : > 24h : Prazepam (Lysanxia*) – Clorazepate ( Tranxène )– (Valuim*). (½ vie a peu de signification)

LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacocinétiques On utilise comme hypnotique une BZD de ½ vie courte pour éviter le problème d’accumulation et l’effet résiduel et comme anxiolytique une BZD à  ½ vie longue car dans ce dernier cas le médicament doit être actif durant le nycthémère. L’élimination est essentiellement rénale sous forme de métabolites inactifs.

LES BENZODIAZEPINES Effets indésirables Peu toxiques. doses provoquant des intoxications sont très supérieures aux doses thérapeutiques. Aux doses thérapeutiques elles peuvent entraîner: Somnolence Amnésie antérograde Troubles du comportement ; excitation Hypotonie musculaire Phénomène de dépendance : après traitement prolongé qui rend le sevrage difficile. Le syndrome de sevrage se manifeste par les signes suivants : anxiété, insomnie, céphalée, nausées, vomissements...

LES BENZODIAZEPINES Effets indésirables Pour éviter syndrome de sevrage ne pas prescrire une BZD plus de 3 à 4 mois sans pratiquer de fenêtre thérapeutique. pratiquer une diminution progressive de la posologie sur plusieurs jours. Autres : éruption cutanée dépression respiratoire (injection IV rapide) échappement thérapeutique (Tolérance)

LES BENZODIAZEPINES Intoxication Lors d’un surdosage: les BZD entraînent une dépression respiratoire. Leur antagoniste : ANEXATE*(flumazénil)

LES BENZODIAZEPINES Contre indications et Précaution d’emploi Les BZD sont contre indiquées Myasthénie Insuffisance respiratoire Allergie aux BZD Des précautions sont nécessaire  Femme allaitante Conducteurs de véhicules et Utilisateurs de machine Insuffisance hépatique ou rénale

AUTRES HYPNOTIQUES Nouveaux hypnotiques Zopiclone : IMOVANE* (1987) chimiquement différente des BZD Mais se fixe sur le même récepteur des BZD. Engendre un sommeil para-physiologique avec moins de sédation résiduelle. EI : sensation ébrieuse (perte de l’équilibre), amnésie, syndrome de sevrage Demi vie plasmatique est de 5 à 6 h Zolipidem : STILNOX* entraîne un sommeil paraphysiologique.

AUTRES HYPNOTIQUES Divers hypnotiques Barbituriques : Délaissés: problème d’interactions médicamenteuses Antihistaminiques de 1ere génération : THERALENE*(alimémazine) PHENERGAN*(prométhazine) ATARAX*(hydroxyzine) Ils sont utilisés surtout chez l’enfant.

AUTRES HYPNOTIQUES Divers hypnotiques Neuroleptiques sédatifs (NLP) : NOZINON* (lévomépromazine) LARGACTIL*(chlorpromazine) à faible dose Antidépresseurs sédatifs : ATHYMIL* (miansérine) LUDIOMIL*(maprotiline)

L’hypnotique idéal serait une substance qui Augmente la quantité de sommeil et améliore sa qualité (sommeil paraphysiologique). Améliore le bien être et les performances diurnes. Possède une durée d’action correspondant aux besoins en sommeil. Entraîne le moins d’EI possibles. N’entraîne ni pharmacodépendance ni syndrome de sevrage. Durée traitement: doit être limitée (7 – 40j)

AUTRES ANXIOLYTIQUES Carbamates : Méprobamate : EQUANIL* Alpidem : ANANXYL* se fixe sur récepteur GABA. retiré du marché (toxicité hépatique). Buspirone : BUSPAR* agit sur R 5 HT1 A et entraîne une diminution du tonus sérotoninergique. n’est pas anti-convulsivant, ni myorelaxant. engendre une sédation moins importante sans phénomène de dépendance. Le délai d’action est tardif supérieur à une semaine. EI: tachycardie, palpitation, agitation, troubles gastro-intestinaux et des paresthésies.

CONCLUSION Les BZD sont parmi les anxiolytiques les plus utilisés du fait d’une meilleure efficacité et d’une bonne tolérance. Néanmoins, il faut limiter la durée de leur prescription afin d’éviter le risque de tolérance et de dépendance.