Nouveautés en Hépato-gastroentérologie Pr. Philippe Sogni Hépato-gastroentérologie Hôpital Cochin et Faculté Cochin Port-Royal (Paris V) Sogni

Nouveautés en Hépato-gastroentérologie Cancérologie digestive MICI Hépatites virales Helicobacter Pylori AINS et complications gastro-duodénales Endoscopie digestive Sogni

Cancer du colon et du rectum Prévention Dépistage du cancer du colon Prise en charge multidisciplinaire Onco-génétique Progrès de la chimiothérapie Sogni

Prévention Nutrition Nutriments Pharmacologiques Autres… Aspirine Anti-COX2 Autres… Sogni

Aspirine et risque de tumeur colo-rectale Aspirine vs. Placebo n Suivi Risque adénome Gann 1993 325 mg 1j/2 1988 5 ans ns Sandler 2003 325 mg/j 517 12,8 mois  Baron 2003 81 mg/j et 325 mg/j 1211  1 an * Benamouzig 2003 160 mg/j et 300 mg/j 238 1 an Sogni * Efficace pour la dose de 81 mg/j uniquement

Effet de l’aspirine (récidive endoscopique à 1 an) Inclusion : 3 polypes adénomateux au moins (ou 1  6 mm) sans ATCD personnel de cancer du colon ou de MICI Adénome Aspirine (n = 126) Placebo (n = 112) RR p  1 30,2 % 41,1 % 0,73 0,08  3 3,2 % 10,7 % 0,30 0,03 > 5 mm 10,3 % 23,2 % 0,44 0,01 > 10 mm 0,8 % 6,2 % 0,13 0,05 n 0,45 0,86 Sogni D’après Benamouzig et al. Gastroenterology 2003

Remplit les conditions du dépistage de masse Cancer colorectal Remplit les conditions du dépistage de masse Il est fréquent (1er rang cancers Union Européenne) Il est grave (seulement 1 cancer sur 2 guéri) Les malades avec un cancer limité à la paroi ont la même espérance de vie que les sujets de leur génération Il peut être prévenu par la détection et l'exérèse des adénomes Il existe un test de dépistage d'efficacité démontrée Test simple, acceptable et peu coûteux (Hemoccult) Coloscopie en cas de test positif Sogni

Test Hemoccult Sogni

Mortalité par cancer colorectal dans les trois études européennes recul mortalité Funen 10 ans 18% Nottingham 6,7 ans 15% Bourgogne 10 ans 16% Sogni

Importance de l'acceptabilité du test Acceptabilité Mortalité 100% 40% 50% 20% 10% 4%

Survie observée Un accident grave de la coloscopie pour 6 décès évités 100 90 Cancers dépistés 80 Cancers 70 d'intervalle 60 Cancers chez les 50 non participants 40 Groupe dépisté 30 20 Groupe témoin 10 années Sogni 1 2 3 4 5 6 7 8 9

En pratique Date de mise en place à Paris ? Pour qui ? Comment ? 2005 Pour qui ? 50 à 75 ans sans ATCD perso ou 1° degré de cancer colo-rectal Comment ? Voie postale (25 %) Médecins généralistes (+ 25 %) Ville de Paris et DGS Responsable scientifique : Pr S Chaussade Sogni

Pris en charge multidisciplinaire Réunion hebdomadaire Hépato-gastroentérologues Chirurgiens digestifs et hépatiques Cancérologues / chimiothérapeutes Radiothérapeutes Radiologues Anatomopathologistes Sogni

Classification TNM (UICC) Tis T1 T2 T3 T4 Extension à un organe adjacent Tis : Carcinome in situ T1 : Atteinte sous-muqueuse T2 : Atteinte musculeuse T3 : Atteinte sous-séreuse, séreuse ou graisse péricolique T4 : Atteinte cavité péritonéale à travers la séreuse ou extension par contiguïté aux organes de voisinage Classification TNM : pénétration de la tumeur dans la paroi intestinale (T) Sogni

Rappels histologiques Stade TNM Astler & Coller I T1 – T2 N0 M0 A II T3 – T4 B III Tous T N1 – N2 C IV Tous N M1 D N1 : 1 à 3 ganglions envahis; N2 : > 3 ganglions envahis Sogni

Stades au début de la maladie Stade I: 15% Survie =90% Stade IV: 20–25% Survie < 5 % Stade III: 30–40% Survie= 50% Stade II: 20–30% Survie = 75% Sogni

Survie sans récidive à 3 ans (stades II et III) Sogni

Chimiothérapie adjuvante Nouvelle chimiothérapie adjuvante : FOLFOX4 Indications : Stade III Stade II T4NOMO Cancer en occlusion ou perforés Stade II avec moins de 8-10 ganglions sur la pièce de colectomie Perspectives : Remplacez le 5FU par la capecitabine et utilisez les Ac. monoclonaux Sogni

Chimiothérapie palliative Nouvelles molécules Nouvelles prise en charge Sogni

Oxaliplatine n RO SSP (mois) Survie (mois) 5FU/AF 100 16 % 6,1 19,4 FOLFOX 53 % 8,7 19,9 p < 0,001 0,048 ns Sogni

Irinotecan (Campto) n RO SSP (mois) Survie (mois) FuFol 226 21%  4 12,6 CPT11 18% 14,1 FOLFIRI 231 39%  7 14,8 p < 0,001 0,04 Sogni D’après Saltz et al. 2000

Nouveaux espoirs Cetuximab® : anticorps monoclonal chimérique qui se lie spécifiquement à l ’EGF-R 121 cancers du colon réfractaires au CPT11 + 5FU Recherche expression EGF-R par immunohistochimie Traitement par Cetuximab® + CPT11 comme avant Toxicité : réactions allergiques 2% G3, 1% G4 Résultats : 17% RO et 31% maladie stable Sogni D’après Saltz et al. 2001

Facteurs prédictifs de réponse Facteurs de réponse au 5FU thymidilate synthétase DPD ? p53 Facteurs de réponse au Campto ou à l’Eloxatine phénotype RER ? Micro-métastases… En routine : rien Sogni

Qualité d’exérèse chirurgicale Chirurgie d’exérèse relais ganglionnaires Nombre de ganglions sur la pièce Exérèse du mésorectum Sogni

Nouvelle stratégie (rendre les patients résécables) 151 patients, initialement non résécables > 5 cm, métas centrales, > 4 Chimiothérapie FOLFOX chronomodulé % RO : 59%, survie médiane = 24 mois 77 réopérations (51%) 58 résections complètes = 38% survie médiane : 48 mois (50% à 5 ans) D’après Giacchetti et al. 1999 Sogni

MICI Sogni

Formes familiales de la maladie de Crohn 8 à 10% de formes familiales Des polymorphismes de nombreux gènes peuvent intervenir Pas de dépistage familial Sogni

Principes du traitement Non curatif Induction et maintenance de la remission Anticipation et prévention des complications Amelioration de la qualité de vie Sogni

Thérapeutiques disponibles Traitement Indication RCH* Crohn* Risque de toxicité Salicylés Poussées modérées Prévention rechutes +++ + ++ très faible Corticoïdes Poussées plus sévères ou réfractaires modéré Antibiotiques Lésions anopérinéales - faible Nutrition artificielle Poussée sévère Dénutrition Azathioprine (ou méthotrexate)  Formes chroniques actives Ciclosporine Colites graves  ++ élevé** Anti-TNF (infliximab) Formes réfractaires Fistules faible***  Chirurgie Poussées sévères ou réfractaires Complications *utilisation dans l’indication considérée : + peu fréquente, ++ courante, +++ très fréquente ** impose une hospitalisation en milieu médico-chirurgical spécialisé *** encore mal connu à long terme Sogni

TNF Puissante cytokine proinflammatoire Production augmentée dans la muqueuse intestinale et dans le sérum (Reimund 96, MacDonald 90, Breese 94, Murch 91) Infliximab : neutralise les effets du TNF (in vitro & in vivo) en bloquant le TNF soluble et la liaison avec le TNF trans-membranaire (Siegel 95, Scallon 95) Sogni

Efficacité de l’infliximab Réponse dans 70% des cas Rémission dans 30-50% des cas Effet rapide (moins de 7 jours) Durée médiane de l’effet : 2-3 mois Traitement “chronique” (/8 semaines) efficace Efficace sur les manifestations extradigestives (arthrites, pyoderma...) Sogni

A.M.M. du Rémicade™ « Maladie de Crohn active sévère, chez les patients qui n’ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par corticoïde et/ou immuno-suppresseur » (1 injection 5 mg/kg ou 3 injections 5 mg/kg à 0, 2 et 6 sem) « Maladie de Crohn fistulisée chez les patients qui n’ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit » (3 injections 5 mg/kg à 0, 2 et 6 sem) Efficacité partielle 79% Efficacité complète 40% 30% de récidives à 8 semaines Sogni

Questions non résolues Efficacité dans les colites sévères? Quelle est la meilleure association avec les immunosupresseurs? Fréquence des perfusions dans le traitement d’entretien? Un traitement précoce par infliximab modifie-t’il l’histoire naturelle de la maladie? Sogni

Infliximab : modalités pratiques Doses de 100 mg (lyophilisat, à utiliser dans les 3 heures après reconstitution) Perfusion 1-2 heures + 2 heures surveillance Milieu hospitalier 100 mg = 700 € 1 injection # 2000 € 1 cycle (fistule) # 6000€ Sogni

Infliximab : tolérance Réactions au cours des perfusions HACA (Human Anti-Chimeric Antibody) Hypersensibilité retardée (immunisation) Infections Affections malignes Anti-DNA Sogni

Infliximab et immunisation : prévention Débuter un traitement par azathioprine 3 mois avant ou par méthotréxate 6 à 8 semaines auparavant Si nécessaire prémédication par 200mg hydrocortisone bolus IV Traitement d’induction à trois doses Retraitement systématique toutes les 8 semaines Cadre hospitalier avec matériel de réanimation Sogni

Infliximab : infections Taux identique au groupe placebo Augmentation des infections pulmonaires Infections sévères : < 3% Tuberculose Sogni

Infliximab et tuberculose 33 cas (Janvier 2001) 10 MC, 19 PR, 2 SPA, 1 Behcet, 1 inconnu 27 recevaient des corticoïdes et/ou immunosuppresseurs La plupart des cas ont été diagnostiqués dans les 6 mois suivant la 1ère injection 2/13 avaient des séquelles de tuberculose sur la RxP 13 tuberculoses disséminées dont 6 miliaires 3 décès Sogni

Tendances actuelles Traitement immunosuppresseur précoce Indication : Innocuité de l’azathioprine Traitement précoce de la maladie de Crohn Indication : poussée clinique de sévérité moyenne à forte (CDAI > 250), si échec de l’azathioprine, infliximab, Traitement maximaliste dans les 2 à 3 premières années de la maladie. Sogni

Hépatites virales Hépatite C Hépatite B Sogni

Epidémiologie Virus B Population mondiale : 5 % En France : 0,2 % porteurs chroniques AgHBs Virus C Population mondiale : 3 % En France : 1,1 % dont 80 % avec multiplication virale Sogni

Traitement hépatite chronique C Réponse virologique prolongée (%) Viraféron-PEG* : 1,5 µg/kg/sem Pegasys* : 180 µg/sem Pas de traitement Interféron + ribavirine PEG-interféron + ribavirine Interféron Sogni

Traitement hépatite chronique C Réponse virologique prolongée (%) 81 74 56 41 Charge virale initiale élevée basse élevée basse Génotype 1 Génotypes 2 ou 3 Sogni D’après Fried et al. N Engl J Med 2002

Traitement hépatite chronique C Facteurs de bon pronostic Traitement pendant 6 mois Viraféron-PEG* 1,0 µg/kg/sem ou Pégasys* 180 µg/sem + ribavirine 800 mg/j Facteurs de mauvais pronostic Traitement pendant 12 mois Viraféron-PEG* 1,5 µg/kg/sem ou + ribavirine 1000 à 1200 mg/j D’après conférence de consensus, Paris 2002 Sogni

Prise en charge initiale des malades Sogni

PBH initiale non indispensable Si le but du traitement est restreint à l'éradication virale, indépendamment de l'atteinte histologique VHC de génotype 2 ou 3 sans co-morbidité Femme ayant un projet de grossesse Cryoglobulinémie symptomatique Co-infection VIH lorsque l'indication du traitement anti-rétroviral peut être différée par l'éradication de l'infection VHC (réduire les risques d'hépatotoxicité des anti-rétroviraux et prévenir les interactions médicamenteuses) Si le diagnostic de cirrhose est évident D’après conférence de consensus, Paris 2002 Sogni

Fibrose hépatique – Fibrotest 1 Score 0,8 Cinq marqueurs sériques 2 macroglobuline Apolipoprotéine A1 Haptoglobine gGT Bilirubine 0,6 0,4 0,2 L’utilisation de marqueurs sériques comme l’2 macroglobuline, l’apolipoprotéine A1, l’haptoglobine, la gGT et la bilirubine permet de prédire avec une grande précision la sévérité de la fibrose hépatique. Ces travaux, sous réserve de confirmation par d’autres équipes, déboucheraient sur l’utilisation en routine de ces marqueurs simples pour évaluer la fibrose hépatique chez les malades atteints d’hépatite chronique C. Donneurs sang 1 2 3 4 Fibrose METAVIR Sogni D’après Poynard et al. Lancet 2001 & Myers et al. AASLD 2002

Quand arrêter un traitement ? Sogni

Arbre décisonnel VPN = 97% oui 12° semaine (n=453) Diminution de 2 log Réponse virologique prolongée N=263 (66%) oui N=390 (86%) 12° semaine (n=453) N=137 (35%) Absence de réponse virologique prolongée Diminution de 2 log ou PCR négative VPN = 97% Réponse virologique prolongée N=2 (3%) N=63 (14%) non N=61 (97%) Absence de réponse virologique prolongée Sogni D’après Fried et al. N Engl J Med 2002

Si non-réponse à S12 Protocoles Hors protocole Hépatites minime ou modérée Arrêt de traitement Fibrose extensive ou cirrhose Discussion traitement suspensif par interféron monothérapie (dose, durée, efficacité ?) Sogni

Quelle dose utiliser ? Sogni

Effet dose / réponse Viraféron-PEG + ribavirine % réponse virologique prolongée (génotype 1) 51 42 34 (100%) (59%) (23%) D’après Manns et al. Lancet 2001 & McHutchison et al. Gastroenterology 2002 Sogni

Définition des non-répondeurs Vrais non-répondeurs Absence de réponse virologique Doses suffisantes pendant durée suffisante Tolérance et adhérance correcte au traitement Faux non-répondeurs Doses insuffisantes ou durée insuffisante Mauvaise tolérance ou mauvaise adhérance au traitement Protocoles de re-traitement différents ? Sogni

Facteurs individuels Sogni

Consommation chronique d'alcool Augmente la réplication virale C Accélère le passage au stade de cirrhose Diminue l'efficacité, la tolérance et l'observance du traitement Obtenir une réduction maximale de cette consommation pendant au moins 6 mois avant de débuter un traitement D’après conférence de consensus, Paris 2002 Sogni

Usage de drogues Associé à des particularités épidémiologiques favorables Diagnostic et prise en charge en général à un âge plus jeune Durée d'infection plus courte Atteinte histologique le plus souvent modérée Prévalence des génotypes 2 et 3 plus forte Nécessité d ’une prise en charge pluridisciplinaire avant le traitement pour évaluer la stabilité Psychologique, relationnelle, sociale Chez une personne stabilisée, l'usage ponctuel de drogue ne s'oppose pas à un traitement D’après conférence de consensus, Paris 2002 Sogni

Troubles psychiatriques Limiter le traitement à la présence d'une hépatopathie sévère Sous réserve d'une stabilisation des troubles Information patient et entourage sur les risques de dépression sévère En cas d'antécédent dépressif, un traitement antidépresseur préventif peut être discuté D’après conférence de consensus, Paris 2002 Sogni

Co-infection VIH Sogni

Essai RIBAVIC (ANRS HCO2) résultats intermédiaires Réponse virologique à 48 semaines (fin de traitement) PEG-IFN -2b (n = 206) 38 % (59/157) IFN -2b : (n = 210) 24 % (39/162) PEG-IFN -2b (1,5µg/kg/sem) + Riba (800 mg/j) IFN -2b (3M x 3/sem) + Riba (800 mg/j) (%) p < 0,001 50 p = 0,01 NS NS p = 0,05 40 30 Effets indésirables Sévères : 24 % (42 IFN vs 57 PEG ; p = 0,08) Arrêt du traitement : 30 % des cas 20 (1) et (2) Il s’agit d’une étude ouverte, randomisée multicentrique qui évalue l’efficacité et la tolérance d’un traitement PEG-interféron -2b + ribavirine versus interféron -2b + ribavirine chez les malades co-infectés VIH-VHC. Les résultats virologiques sont donnés à 48 semaines de traitement (fin de traitement). Vingt-quatre pour cent d’effets indésirables sévères et 30 % d’arrêt de traitement ont été recensés. 10 1,4 2,3 F0-F2 F3-F4 <10,6 >10,6 <500 >500 Tous Génotype Fibrose Ribavirine (mg/kg) CD4/mm3 Sogni D’après Perronne et al. AASLD 2002

Co-infection VHC-VIH Traitement PEG-interféron -2b + ribavirine 68 co-infectés CD4 > 300/ml ARN-VIH < 5 000 copies/ml PEG-IFN -2b 150 µg/sem. 3 mois, puis 100 µg/sem. 6-12 mois + ribavirine 800 mg/j Arrêt du traitement : 15 % Effets indésirables syndrome grippal asthénie troubles digestifs pancréatite (1 cas : ddI) perte de poids : 70 % (> 10 % poids de base) Réponse virologique (ITT) 100 81 80 52 60 40 40 30 28 22 Cette étude ouverte évalue l’efficacité du PEG-interféron -2b + ribavirine dans le traitement des malades co-infectés VIH-VHC. La réponse virologique soutenue était de 27, 9 % (génotypes 1+4 : 22,4 % ; génotype 3 : 52,3 %). Un cas de pancréatite chez un malade prenant du ddI a été rapporté. Soixante-dix pour cent des patients ont présenté une perte de poids. 20 Fin de traitement Réponse virologique prolongée Tous Génotypes 1+4 Génotype 3 Sogni D’après M Romer et al. AASLD 2002

Toxicité mitochondriale Essai RIBAVIC – ANRS (n = 416 VIH-VHC) Hyperlactatémie : 12 cas Pancréatite : 6 cas dont 4 hospitalisations Association ddI + interféron + ribavirine : OR : 18,3 (IC 95 % : 3,9-85) ; p = 0,0002 (analyse multivariée) D’après Hor et al. AASLD 2002 Sogni

Perspectives thérapeutiques Sogni

Inhibiteur de la sérine-protéase du VHC Développé par Boehringer Ingelheim (BILN 2061) Inhibiteur de la sérine-protéase du VHC per os Faible potentiel d’interaction médicamenteuse Protéines structurales Protéines non structurales Il s’agit de la première antiprotéase spécifique du VHC. 5’ 3’ C E1 E2/P7 NS2 NS2 NS3 NS4 NS5 NS4A Co-facteur NS3 Protéase Sogni D’après Lamarre et al. AASLD 2002

Anti-protéase BILN 2061 Etude de phase I : Génotype 1 et fibrose minime Diminution de la charge virale Traitement pendant 2 jours La charge virale revient au taux initial en 1 à 7jours Effets indésirables mineurs : céphalée (5/25) fatigue (2/25) diarrhée (1/25) nausée (2/25) éosinophilie (1/25) 9 8 7 6 5  1 log 4 (1) et (2) Cette étude de phase I montre la bonne tolérance et l’efficacité virologique du BILN 2061 après 2 jours de traitement chez des malades VHC+ ayant une fibrose minime, y compris chez les non-répondeurs à un traitement anti-VHC. Les effets indésirables sont mineurs.  2 log 3  3 log 2 1 25 mg (n = 9) 200 mg (n = 8) 500 mg (n = 8) Doses BILN Sogni D’après Hinrichsen et al. AASLD 2002

Virus de l’hépatite B Sogni

Il existe un traitement préventif Efficace Ayant fait la preuve de son inocuité Vaccin anti-VHB ± Ig anti-HBs (cf. document) Sogni

Traitements validés Interféron alpha2 (AMM pour VHC et VHB) IntronA*, Roféron*, Laroféron* Pegasys*, ViraféronPEG* Lamivudine (AMM pour VHB et VIH) Adéfovir (AMM pour VHB) Ténofovir (AMM pour VIH) Emtricitabine FTC (AMM pour VIH)… Vidarabine : n’est plus utilisée Sogni

Indications de traitement ADN-VHB positif (significativement ?) et Activité et/ou fibrose significatives à la biopsie du foie Absence de contre-indication Sogni

Traitements du VHB Inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques Interféron 2 Inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques Avantages Immunité Forte activité anti-virale Bonne tolérance Inconvénients Faible activité anti-virale Effets secondaires Traitements prolongés Risque de résistance Interactions VIH-VHB Sogni

Association d’inhibiteurs nucléosidiques (VHB naïfs) Avantages Activité antivirale augmentée Mutants résistants moins fréquents Inconvénients Interactions médicamenteuses Augmentation de toxicité Augmentation du coût Sélection de mutants multi-résistants Aucune étude clinique publiée Sogni

Adéfovir Hepsera monothérapie Sogni

Adéfovir (AgHBe+) Résultats à S48 Placebo (n=170) ADV 10 mg/j (n=172) ALAT nles 16 % 48 %* 55 %* Diminution ADN-VHB - 1,0 log - 3,6 log* - 4,5 log* ADN-VHB indétectable 0 % 21 %* 39 %* PBH amélioration 25 % 53 %* 59 %* Fibrose amélioration 24 % 41 %* 54 %* Sogni D’après Marcellin et al. NEJM 2003

Adéfovir (AgHBe-) Résultats à S48 Placebo (n=61) ADV 10 mg/j (n=123) Réduction ADN-VHB - 1,4 log - 3,9 log* ADN-VHB indétectable 0 % 51 %* Variation du score de Knodell 0,4 ± 3,7 - 3,7 ± 3,1* Variation nécro-inflammatoire 0,3 ± 3,2 - 3,4 ± 2,9* Variation fibrose 0,1 ± 0,9 - 0,3 ± 0,7* Sogni D’après Hadziyannis et al. NEJM 2003

Evolution de la fibrose à S48 Amélioration Détérioration D’après Marcellin et al. NEJM 2003 & Hadziyannis et al. NEJM 2003 Sogni

Adéfovir (autres études) N° Indications ADN-VHB à S48 (log copies/ml) ALAT nles à S48 460 VHB-VIH (n=35) - 4,1 35 % 461 AgHBe+, LAM-R, compensée ADV monothérapie (n=19 ADV + LAM (n=20) 4,0 3,6 47 % 53 % 435 AgHBe+, LAM-R Post-transplantation (n=196) Pré-transplantation (n=128) 4,3 4,1 49 % 75 % D’après Buti & Esteban, Drugs of Today 2003; Marcellin et al. EASL 2003 Sogni

Adéfovir & co-infection VIH-VHB S48 S92 ADN-VHB (copies/ml) - 4,01 log - 5,13 log ADN-VHB négativé (PCR) - 8 / 35 AgHBe négativé 3 / 33 Séroconversion HBe 2 / 33 Pas de mutation de résistance à S92 D’après Benhamou et al. Lancet 2001 (actualisé 2003) Sogni

L’adéfovir n’est pas le médicament parfait Résistance ? Fonction rénale Puissance anti-virale Sogni

Résistances à la Lamivudine et Adéfovir % ? Sogni

Adéfovir & fonction rénale Clearance de la créatinine (ml/min) Patients hémodialysés > 50 20 - 50 < 20 dose 10 mg tous les j 10 mg tous les 2 j 10 mg tous les 3 j 10 mg tous les 7 j (après dialyse) 90 % de la dose administrée est éliminée inchangée dans les urines ½ vie intra-cellulaire : 12 à 36 h Pas d’interaction médicamenteuse connue Sogni D’après Buti & Esteban, Drugs of Today 2003

Helicobacter Pylori Sogni

Traitement d’Helicobacter Pylori Indication recommandée Indication discutée Ulcère gastrique Ulcère duodénal Lymphome de MALT Résection récente pour cancer estomac 1° degré de cancer de l’estomac Dyspepsie RGO AINS D’après Maastricht 2 – 2000 Consensus Report Sogni

Helicobacter Pylori et cancer gastrique Suivi moyen de 7,8 ans n Cancer gastrique H. Pylori + 1526 2,9 % H. Pylori éradiqué 253 H. Pylori - 280 Sogni D’après Uemura et al. N Engl J Med 2001

Traitement Helicobacter Pylori Traitement de 1° ligne IPP + clarithromycine + nitroimidazolé IPP + clarithromycine + amoxicilline IPP + amoxicilline + nitroimidazolé Efficacité comparable (78,9 – 82,8 % éradication) Méta-analyse (666 études, 53228 patients) Laheij et al. Aliment Pharmacol Ther 1999 Ex : Oméprazole 20 mg x 2/j + Clarithromycine (500 mg x 3/j) + Amoxycilline (1g X 2/j) pdt 7 j Sogni

H. Pylori : méthodes diagnostiques Test Prise de sang Endo-scopie Maladie gastrique Infection active Antibio-gramme Biopsies antrales non oui oui* Test à l’urée Sérologie Test respiratoire * : non systématique Sogni

HP : test respiratoire Pas d’antibiotique dans la mois qui précède Sogni

Toxicité des AINS Sogni

Toxicité digestive des AINS Dyspepsie / douleur Ulcérations digestives Hémorragies digestives Perforation Mortalité Sogni

facteurs de risques des complications graves AINS conventionnels facteurs de risques des complications graves Liés au terrain Age > 65 ans Dyspepsie Antécédent d’ulcère ou d’hémorragie digestive +++ Infection à Helicobacter Pylori ? Existence d’une maladie générale sévère Liés au traitement Nature et dose de l’AINS Utilisation simultanée de corticoïdes ou d’anticoagulants Co-prescription aspirine ou AINS Sogni

AINS conventionnels Addition de la toxicité digestive par H. Pylori Risque d’ulcère gastro-duodénal hémorragique 7 6,13 6 4,85 5 4 3 1,79 2 1 Infection H Pylori + AINS Infection H Pylori AINS D’après Huang et al. Lancet 2002 (Méta-analyse de 25 études cliniques) Sogni

AINS conventionnels et aspirine Risque Relatif d’hospitalisations pour hémorragie Dose d’aspirine < 300 mg/j RR / Témoins hospitalisés RR / Témoins de consultation RR / Ensemble des témoins Aspirine seule 2.8 4.5 3.3 (2.5 - 4.4) AINS 5.4 4.7 4.9 (3.9 - 6.1) Aspirine + AINS 7.0 9.3 7.7 (3.6 - 16.4) D’après Weil et al. BMJ 1995 Etude cas-témoins multicentrique Sogni

Toxicité de l’aspirine à faibles doses Faibles doses = doses  325 mg 1,2,3 Toxicité digestive dose-dépendante 1,2 Mais érosions endoscopiques dès la dose de 10 mg/j2 et complications cliniques dès 75 mg/j3 Auto-médication fréquente 1Cole et al. Aliment Pharmacol Ther 1999 2Cryer et al. Aliment Tract 1999 3Weil et al. BMJ 1995 Sogni

Toxicité de l’aspirine à faibles doses Risque de symptômes digestifs, érosions, ulcères1 Dose 75 mg/j OR 2,3 [IC 95% 1,2- 4,4] Dose 150 mg/j OR 3,2 [IC 95% 1,7- 6,5] Dose 300 mg/j OR 3,9 [IC 95% 2,5-6,3] Risques d’hémorragies digestives hautes2,3 Doses 75 à 325 mg/j OR 1,52 [IC 95 % 1,32-1,75] Doses 50 à 162,5 mg/j OR 1,59 [IC 95 % 1,4-1,81] Mais hémorragies sévères fatales rares Sogni

Facteurs de risque de complications digestives Aspirine Facteurs de risque de complications digestives Association à d’autres antiagrégants (dipyridamole 1,2, clopidogrel3,…) Association à des AVK4 Association aux AINS classiques Association aux inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine5 1Forbes C.D. Int J Clin Pract 1997; 2Sanz et al. Circulation 1990; 3Bertrand et al. Circulation 2000; 4Younossi et al. Dig Dis Sci 1997; 5De Abajo et al. BMJ 1999 Sogni

Etudes endoscopiques Misoprostol Anti-H2 Simple dose Double dose IPP*** Nombre d’études 9 6 5 3 Type vs placebo Nombre de patients 3329 1188 1005 298 2248 Durée > 3 mois 1 mois Résultats RR : 0,25 * IC95% : 0,18-0,33 RR : 0,24** (0,10-0,57) RR : 0,36** (0,18-0,74) RR : 0,26 UD (0,11-0,65) RR : 0,44 UG (0,26-0,74) RR : 0,19 UD (0,09-0,40) RR : 0,37 UG (0,27-0,51) * 400 µg : RR = 0,38 800 µg : RR = 0,22 ** Uniquement pour UD . absence d’effet préventif pour UG *** oméprazole, pantoprazole, lansoprazole : résultats comparables Sogni D’après Combe B. La Presse Médicale

Prévention du risque digestif grave Misoprostol 800 µg/j /8843 patients/6 mois (MUCOSA1)  du risque d’ulcère clinique et/ou des complications (perforations, hémorragies) de 40 % (RR = 0,60 / IC 95 % = 0,36 – 0,98) Oméprazole 20 mg/j et pantoprazole 20 mg > misoprostol 400 µg/j pour la prévention des UD et UG (p<0,004)2 Misoprostol 800 µg = lansoprazole 15 mg = pantoprazole 20mg = pantoprazole 40mg = lansoprazole 30 mg3 1Silverstein et al. Ann Intern Med 1995, 2 Hawkey et al. N Engl J Med 1998; 3Graham et al. Arch Intern Med 2002 Sogni

Récidive hémorragique Coxibs versus AINS + IPP Patient HP- ayant un antécédent récent d’ulcère hémorragique et nécessitant la reprise d’AINS diclofénac (75 mg x 2/j) + oméprazole (20 mg/j) célécoxib (200mg x 2/j) Nombre de patients 144 143 Récidive hémorragique (à 6 mois) 4,9 % [3,1-6,7] 6,4% [4,3-8,4] D’après Chan et al. N Engl J Med 2002 Sogni

Indications du traitement préventif Facteurs de risques Age > 65 ans ATCD ulcère ATCD hémorragie Cardiopathie Risques de complications en fonction du nombre de facteurs de risque N=1 0,8% N=2 3,8% N=3 5,2% N=4 5,9% Nombre de malades à traiter 100 43 24 17 Sogni

Perforation, sténose, ulc. symptomatique, saignement Etude VIGOR Perforation, sténose, ulc. symptomatique, saignement Sogni

Prévention de la toxicité des AINS Respect des indications et des contre indications Eviter les associations d’AINS Utilisation d’AINS ayant une toxicité faible (Inhibiteurs spécifiques de COX-2) Traitement préventif Misoprostol Inhibiteurs de la pompe à proton Eradication d’H. Pylori Sogni

Endoscopie / Imagerie Sogni

Endoscopie Ponction sous écho-endoscopie Prothèses Tumeur du pancréas Ganglions Tumeur sous-muqueuse… Prothèses Biliaires Digestives (œsophage, gastro-duodénale, colique) Sogni

Examen du grêle Fibroscopie et coloscopie Transit du grêle Entéroscopies hautes et basses Entéro-scanner Vidéocapsule Sogni

Sogni

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