TRAITEMENT ANTICOAGULANT ET MALADIE THROMBO-EMBOLIQUE VEINEUSE Dr Paula AMARANTO - Médecine Interne - CH ROANNE - Février 2007

GRANDES ETAPES DU TRAITEMENT ANTICOAGULANT

GRANDES ETAPES DU TRAITEMENT ANTICOAGULANT 1925: 1ère utilisation HEPARINE (Lancet 1960) 1985: HBPM prophylactique en milieu chirurgical (Fraxiparine) 1989: HBPM dans TVP constituée en 2 inj/j SC (Fraxiparine) 1998: HBPM en 1 inj/j SC dans TVP (Fraxodi) tinzaparine 1 inj/j SC versus HNF dans EP avec ou sans TVP à l‘exclusion EP instable (étude THESEE-NEJM 1997) énoxaparine 2 inj/j dans TVP avec ou sans EP à l’exclusion EP instable 2003 fondaparinux versus HNF dans EP (étude MATISSE) 2004 fondaparinux versus énoxaparine dans TVP ( BULL et coll)

OBJECTIFS DU TRAITEMENT Prévenir extension de la TVP et migration embolique: traitement initial Limiter les récidives: durée optimale du traitement Prévenir le syndrome post-phlébitique: contention élastique

ARSENAL THERAPEUTIQUE

Héparine DCI Traitement curatif Dose U/kg/24h HNF Innohep tinzaparine Ratio Anti-Xa/anti-IIa Traitement curatif Dose U/kg/24h HNF 1 continu (IV) discontinu (SC) Innohep tinzaparine 1,8 1 inj/j SC 175 x 1 Fragmine daltéparine 2,5 2 inj/j SC 100 x 2 Fraxiparine nadroparine 2,5 - 4 85 x 2 Fraxodi 170 x 1 Lovenox énoxaparine 3,6 Arixtra fondaparinux infini -

Dose initiale recommandée Temps de retour à INR normal après arrêt DCI et nom commercial Demi-vie Dose par comprimé Dose habituelle Dose initiale recommandée Temps de retour à INR normal après arrêt Demi-vie courte Acénocoumarol SINTROM MINISINTROM 8 h 4 mg 1 mg 2 à 8 mg/j 1 à 3 mg/j 2 à 3 j Phénindione PINDIONE 5 à 10 h 50 mg 25 à 100 mg/j 2 à 4 j Demi-vie longue Tioclomarol APEGMONE 24 h Fluindione PREVISCAN 31 h 20 mg 5 à 40 mg/j 3 à 4 j Warfarine COUMADINE 36 à 42 h 2 et 5 mg 2 à 15 mg/j 4 ou 5 mg ≥ 4 j

POUR LA PRATIQUE EP non massive ≠ EP massive (instable) Valeur relative plus importante de la prévention des récidives thromboemboliques  valeur relative plus faible des hémorragies et du coût TVP distale ≠ TVP proximale Les récidives varient selon le tableau initial: 80% récidives après TVP sont des TVP 80% récidives après EP sont des EP TVP récidivent avec même fréquence que les EP mais la gravité est différente Risque mortalité: si 80% récidive EP après 1°épisode EP , 15% mortalité

TRAITEMENT CURATIF DE LA MTEV Recommandations 7ème ACCP (Chest 2004 ; 126 : 410s – 428s)

TRAITEMENT INITIAL HBPM SC HNF IV TVP (1A) HNF SC EP non massive (1A)

TRAITEMENT INITIAL Aucune étude pour la calciparine s/c dans l’EP Chez les patients ayant EP aiguë non massive , un traitement initial par HBPM de préférence à l’HNF est recommandé (1A) Chez les patients ayant EP non massive ou TVP, un traitement initial par HBPM ou HNF pendant au moins 5 jours est recommandé (1C)

TRAITEMENT INITIAL Chez les patients avec forte suspicion clinique d’ EP ou TVP, un traitement anticoagulant en attendant la confirmation diagnostique est recommandé (1C+) Chez les patients traités par HBPM, il est recommandé de ne pas surveiller l’ activité anti-Xa en routine (1A) Chez les patients avec insuffisance rénale sévère, un traitement par HNF de préférence à l’HBPM est recommandé (2C)

TRAITEMENT INITIAL Si HNF choisie: Ajustement dose: TCA correspond anti-Xa 0,3-0,6 UI/ml en méthode amidolytique pour TVP/EP (1C+) Ajustement des doses sur l’anti-Xa lorsque l’augmentation des doses d’héparine ne permet pas l’obtention d’un allongement suffisant du TCA (1B) Dans la TVP, l’HNF s/c est une bonne alternative à l’HNF IV (1A)

TRAITEMENT INITIAL Si HBPM choisie: Ne pas surveiller l’activité anti-Xa en routine(1A) Chez patients avec insuffisance rénale sévère , un traitement par HNF de préférence aux HBPM est suggéré (2C) En France, clearance créat < 30ml/mn est une CI absolue à l’utilisation des HBPM Etude IRIS

TRAITEMENT INITIAL Dans TVP ou EP, il est recommandé de débuter les AVK simultanément avec HBPM ou HNF le premier jour; le traitement héparinique sera arrêté lorsque l’INR sera stable et >2 (1A)

THROMBOLYSE DANS LA TVP Pas de thrombolyse systémique en routine (1A) sauf patients sélectionnés avec risque gangrène veineuse (2C) Pas de thrombolyse directe par cathéter en routine (1A) sauf patients sélectionnés en cas sauvetage de membre

THROMBOLYSE DANS L’EP Administration systémique de thrombolytiques: Suggérée pour les patients hémodynamiquement instables (2B) Non recommandée pour la majorité des patients (1A) Thrombolyse locale in situ via cathéter: non recommandée (1C) Si thrombolyse lors EP, utiliser protocoles avec perfusion de courte durée de préférence à une perfusion prolongée (2C)

INTERRUPTION DE LA VEINE CAVE DANS LA TVP TVP: ne pas utiliser de filtre cave en plus du traitement anticoagulant (1A) Les seules indications reconnues sont: Contre-indication ou complication du traitement anticoagulant (2C) Récidive de TVP malgré anticoagulation adéquate (2C)

INTERRUPTION DE LA VEINE CAVE DANS L’EP En cas de contre-indication ou de complication du traitement anticoagulant, ou en cas de récidive malgré anticoagulation adéquate (2C)

IMMOBILISATION TVP: la déambulation est recommandée si elle est tolérée (1B) EP: aucune recommandation….

DUREE DU TRAITEMENT ANTICOAGULANT Risque de récidive: 10%/an si idiopathique 0,3%/an si facteur déclenchant transitoire réversible Pour un premier épisode (TVP/EP) avec facteur de risque transitoire (réversible), un traitement AVK de 3 mois est recommandé (1A)

DUREE DU TRAITEMENT ANTICOAGULANT Pour un premier épisode (TVP/EP) idiopathique: Un traitement AVK pendant au moins 6 à 12 mois est recommandé (1A) Un traitement AVK au long cours est suggéré pour l’EP (2A) et peut être discuté pour TVP (2A) MTE(TVP/EP) et CANCER: Un traitement HBPM pendant les 3 à 6 premiers mois est recommandé (1A) Un traitement anticoagulant au long cours ou jusqu’à la rémission du cancer est recommandé (1C)

DUREE DU TRAITEMENT ANTICOAGULANT Pour les patients ayant ≥2 épisodes (TVP/EP) documentés, un traitement anticoagulant au long cours est suggéré (2A) Pour un premier épisode (TVP/EP) associé à la présence d’anticorps antiphospholipides ou de 2 thrombophilies ou plus: Un traitement anticoagulant pendant 12 mois est recommandé (1C+) Un traitement anticoagulant au long cours est suggéré (2c)

DUREE DU TRAITEMENT ANTICOAGULANT Pour un premier épisode (TVP/EP) associé à un déficit en AT3, protéine C ou S, à un facteur V Leiden, mutation 20210A de la prothrombine, homocystinémie ou taux élevés de facteur VIII: Un traitement anticoagulant de 6 à 12 mois est recommandé (1A) Un traitement anticoagulant au long cours est suggéré si idiopathique (2 C)

DUREE DU TRAITEMENT ANTICOAGULANT Il est recommandé d’adapter la dose d’AVK pour maintenir un INR cible à 2,5 (entre 2 et 3) pendant toute la durée du traitement (1A) Cible INR 1,5 - 2: NON (1A) Cible INR 3,1 - 4: NON (1A) Si décision de traitement anticoagulant au long cours, le rapport bénéfice /risque doit être réévalué pour chaque patient à intervalle régulier (1C)

PREVENTION SYNDROME POSt-PHLEBITIQUE Contention élastique de 30 à 40 mm Hg à la cheville durant 2 ans après l’épisode TVP (1A)

Fondaparinux versus HNF en IV dans ttt initial de l’EP The Matisse Investigatores (NEJM 2003) 2213 patients présentant une EP symptomatique aigue But: comparer efficacité et tolérance du fondaparinux ,à celles de l’ HNF, et documenter sa non infériorité en terme d’efficacité Critère d’efficacité:incidence des récidives des MTEV à 3 mois

Fondaparinux en sous-cutané vs HNF en intraveineuse dans le ttt initial de l’embolie pulmonaire Traitement MTEV récidivante Hémorragie majeure Poids (kg) <50 50-100 >100 Fondaparinux 5/22 (22.7) 32/945 (3.4) 5/132 (3.8) 0/21 13/939 (1.4) 1/130 (0.8) HNF 4/25 (16) 41/948 (4.3) 11/136 (8.1) 1/25 (4) 10/932 (1.1) 1/134 (0.7)

Fondaparinux versus enoxaparine dans ttt initial TVP symptomatique Essai randomisé (Annals of intern med, juin 2004) But: évaluer fondaparinux /enoxaparine en terme d’efficacité et tolérance chez des patients ayant TVP symptomatique 2205 patients critère d’efficacité :incidence des récidives MTEV à 3 mois

Fondaparinux en sous-cutané vs enoxaparine dans le ttt initial de la TVP symptomatique Traitement MTEV récidivante Hémorragie majeure Poids (kg) <50 50-100 >100 Fondaparinux 1/31 (3.2) 37/948 (3.9) 5/119 (4.2) 11/942 (1.2) 0/118 Enoxaparine 3/24 (12.5) 39/974 (4.0) 3/109 (2.8) 0/24 12/962 1/110 (0.9)

Fondaparinux- ARIXTRA Avantages: dose fixe en curatif < 50kg -5mg 50-100kg -7,5mg >100kg-10mg Une fois /jour en SC Cl creat<30ml/mn Pas TIH décrite à ce jour Antidote- facteur VII activé

CERTITUDES ET CONTROVERSES

CERTITUDES ET CONTROVERSES Place de l’HNF: Insuffisance rénale sévère (clearance créat < 30 ml/mn) EP hémodynamiquement instable (HNF reste la référence dans les études, et les EP graves sont exclues des études HBPM) Périopératoire, polytrauma Grossesse ???

CERTITUDES ET CONTROVERSES Dans un premier épisode thrombotique c’est le caractère idiopathique ou provoqué qui fait la différence et non pas le degré de thrombophilie stricto sensu Récidive précoce  recherche processus néoplasique +++ Cancer actif  HBPM > AVK Clearance de la créat obligatoire pour HBPM et fondaparinux; ne pas utiliser si < 30 ml/mn +++

PROGRES ATTENDUS D-dimères: intérêt dans définition population à risque de récidive dans MTE idiopathique (NEJM 2006) Nouvelles molécules à venir: action prolongée, stabilité, degré de coagulation