Pr E. Autret-Leca Pharmacologie CHRU Tours RETENTISSEMENT FONCTIONNEL NEONATAL DES MEDICAMENTS PRIS PENDANT LA GROSSESSE Pr E. Autret-Leca Pharmacologie CHRU Tours Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Grossesse Naissance Tous les médicaments passent le placenta à fœtus imprégné, ce d'autant que : * Durée d'exposition prolongée prise ponctuelle ¹ prises répétées * Médicaments lipophiles et de petit PM Naissance Disparition du système épuration maternel Système épurateur néonatal immature Foie Rein Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Retentissement fonctionnel néonatal des médicaments pris pendant la grossesse Effet néonatal : - est l'effet pharmacologique du médicament - dose dépendant - dose indépendant Type d'effet : - imprégnation fréquente - sevrage plus rare T1/2 longue Durée des signes dépend : - de la concentration aux différents sites - de la dose - T1/2 chez nouveau-né Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Retentissement fonctionnel néonatal des médicaments pris pendant la grossesse Rôle du pédiatre de maternité ou du néonatologiste est de : - se renseigner - prendre en charge les risques prévisibles de façon préventive de façon curative (symptomatique, spécifique) - penser relation possible médicaments/symptomatologie anormale Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Médicaments du S.N.C. Benzodiazépines Imprégnation Signes cliniques - Hypotonie, sédation - Troubles de la succion à mauvaise courbe pondérale - Apnées à ventilation assistée - Hypothermie Durée - Dépend de la dose et de la T1/2 de la molécule Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

T1/2 » 2 à 3 jours à 150 h nouveau-né Benzodiazépines Elimination lente et/ou métabolites actifs à 2 à 3 semaines T1/2 » 2 à 3 jours à 150 h nouveau-né Clorazepate TranxèneÒ nordazépam Chlordiazepoxide LibriumÒ â Diazépam ValiumÒ oxazépam (SérestaÒ) Brazépam LysanxiaÒ T1/2 = 22 h Clobazam UrbanylÒ métabolites Clonazépate RivotrilÒ actifs etc... Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Benzodiazépines Elimination intermédiaire à 1 semaine T1/2 » 8 - 24 h à x 3 à 5 nouveau-né Alprazolam Xanax Ò Bromazépam LexomilÒ Flunitrazépam RohypnolÒ NarcozepÒ Lorazépam TémestaÒ Nitrazépam MogadonÒ Oxazépam SérestaÒ Elimination très courte Triazolam HalcionÒ Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Benzodiazépines Sevrage Plus rare Fréquence ? Plus fréquent avec BZD T1/2 courte Hyperexcitabilité - Agitation Durée ? plusieurs jours ou mois !! Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Benzodiazépines Prise en charge Eviter exposition prolongée demi-vie longue Pas d'arrêt brutal mais très lent - 3 semaines avant accouchement Substituer BZD T1/2 longue par SérestaÒ Nouveau-né Comportement Tétée Respiration Peuvent se discuter : Surveillance spécialisée Flumazénil (AnexateÒ) Gavage gastrique Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Données personnelles 2004 Connue 71 70 naissances (63 à terme) 1 mort in utero Malformations 6 (8,5%) Hospitalisation 51 (73%) durée médiane 5 j [2-35] oxazépam 3 j [2-4] vs autres BZD 7,5 j [2-35] p = 0,002 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Données personnelles 2004 Manifestations cliniques Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Données personnelles 2004 Manifestations cliniques Imprégnation BZD BZD seule (55,5%) vs BZD + psychotrope (40%) p=0,48 oxazépam (27%) vs autres BZD (49%) p=0,31 posologie N (32,5%) vs suprathérapeutique (50%) p=0,46 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Données personnelles 2004 Relation posologie/imprégnation BZD Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Données personnelles 2004 Manifestations cliniques Sevrage BZD délai survenue médiane 2 j [1-24] oxazépam (9%) vs autres BZD (23%) p=0,43 arrêt BZD avant (0) vs à l ’accouchement (23%) p=0,33 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Données personnelles 2004 Conduite à tenir Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Médicaments du S.N.C. Hypnotiques Zolpidem StilnoxÒ Zopiclone ImovaneÒ devraient pouvoir être évités idem BZD Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Médicaments du S.N.C. Neuroleptiques 1ère génération : phénothiazines, butyrophénones, benzamides - effets atropiniques :  FC, distension abdominale… transitoires - S. Extra pyramidal, hypertonie, mouvements anormaux, durée prolongée  séquelles possibles - troubles neuro-comportementaux Clozapine - effets atropiniques - sédation, leucopénie, troubles glycorégulation 2ème génération - mouvements anormaux plus rares - troubles glycorégulation (hyperglycémie) Surveillance ad hoc Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Médicaments du S.N.C. Antidépresseurs Tricycliques : détresse respiratoire, signes atropiniques durée 2 à 3 semaines IMAO : pas de données sur la grossesse éviter pendant la grossesse adultes : troubles digestifs, HTA IRS : irritabilité, pleurs agitation, tremblements, troubles du tonus, de la succion... hémorragies ? (rapportées chez l'adulte) Surveillance : Digestif - Comportement (hyperexcitabilité, agitation, pleurs) Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Données personnelles 2004 272 grossesses exposées à un IRS 27 IRS fin de grossesse incluant l'accouchement Age 32,3  5 ans Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Données personnelles 2004 - IRS 272 grossesses exposées dont 27 en fin de grossesse incluant l'accouchement Type fluoxétine 14 fluvoxamine 6 paroxétine 4 autres 3 Durée 35,3  9,7 semaines [8-41] Indication dépression 92% anxiété 8% Médicaments associés 59% Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Données personnelles 2004 - Résultats 27 nouveau-nés dont 2 prématurés (36 et 34 SA) - Apgar M1 et M10 (n=21)  7 ; 100% - malformation 0 Manifestations cliniques : 5 (18.5%) dont 2 avec IRS seul - hypotonie (2) J1 - irritabilité/agitation (2) J1 et ? - trémulations (1) J2 Autres - hyponatrémie sans autre cause (1) découverte à J9 - pas d ’hypoglycémie ni hémorragie Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Littérature Syndrome de sevrage (Nordeng H et col, 2001) ou d'imprégnation (Laine K et col, 2003) ? - entre 22% et 30% (Chambers CD et col, 1996 ; Costei AM et col, 2002) proche de notre série 18% - peu sévères - imputabilité difficile (médts associés) Autres - hémorragie chez adulte, 2 cas chez nné (Duijvestijn YCM et col, 2003)  pas de surveillance systématique néonatale - hyponatrémie fréquente sujet âgé, pas publié nné - hypoglycémie peu décrit adulte, nné imputabilité ?? Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Médicaments du S.N.C. Lithium Malformation cardiaque : 0.1%: arrêt jusqu’au au 45ème jour Cyanose, hypotonie, hypothermie, troubles du RC, hypothyroïdie Prise en charge : - éviter déplétion sodée maternelle - arrêter ou diminuer la posologie la dernière semaine (augmentée au cours du 3ème trimestre) - nouveau-né : RC, ECG, lithémie, comportement, thyroïde Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Médicaments du S.N.C. Antiépileptiques Exposition chronique Malformation DPK et CBZ AFTN + face, cœur … DPH dysmorphie typique + retard psychomoteur PB réduction performances intellectuelles Plus récents : lamotrigine, gabapentin, topiramate, vigabatrin, oxcarbamazépine: peu tératogène??? On sait peu de chose sur le retentissement à long terme (DPK!!!) Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Médicaments du S.N.C. Antiépileptiques - Sédation (phénobarbital - DPH > DPK et CBZ) et/ou sevrage délai et durée variables avec T1/2 - Inducteurs enzymatiques PB - DPH - CBZ Syndrome hémorragique (Vit K) à 15 derniers jours grossesse : Vit K (10 - 20 mg per os) nouveau-né : Vit K IM ou IV lente 0,5 à 1 mg Hypocalcémie (Vit D) dernier trimestre : Vit D (1000 UI/j) Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Antiépileptiques - DPK : non inducteur Thrombopénie Diminution facteurs coagulation (dont I) et modification agrégation plaquettaire Toxicité hépatique, hypoglycémie Glycémie, fibrinogène, TCA, Plaquettes - Suivi scolaire - QI verbal Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Médicaments du S.N.C. Morphiniques Dépend dose - délai accouchement - molécule - Imprégnation : . apnée - Sevrage : . troubles digestifs, agitation, trémulations (90 %), troubles du sommeil, respiratoires et digestifs, convulsions (5 %) délai 2 à 3 jours (parfois plus long pour méthadone) - Prise en charge Score de Finnegan : cri, sommeil, hypertonie, tremblements, convulsion, moro, digestifs, température etc... Substitution : morphine Symptomatique : diazépam Risque infectieux Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Médicaments cardiovasculaires Anticoagulants AVK à syndrome hémorragique à Vit K - PPSB Héparine à ne passe pas Bêtabloquants Passage placentaire variable > 1 : SectralÒ, TénormineÒ, TrandateÒ, LopressorÒ, SotalolÒ Elimination lente et action persiste après disparition du médicament du plasma Hypoglycémie - Bradycardie - Hypotension - Insuffisance cardiaque Prise en charge : surveillance 3 jours de FC, glycémie hospitalisation : glucagon, isoprénaline pas remplissage Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Bêtabloquants Données personnelles 2004 En 13 ans 87 grossesses exposées -bloquants dont 44 en fin de grossesse Indication -bloquants n = 39 - HTA 67%, troubles rythme 23%, migraine 5%, autres 5% Type 44 patientes labétolol 11, propranolol 7, aténolol 6, acébutolol 5, bisoprolol 5, sotalol 4, autres 6 Début - T1 : 70% T2 : 5% T3 : 25% Durée - 27  15 semaines [1 J - 41 S] Posologie - toujours conforme RCP Médicaments associés 59% Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Données personnelles 2004 Issue des grossesse exposées aux bêtabloquants Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Manifestations compatibles avec effet bêtabloquant Données personnelles 2004 N= 19 enfants / 39 connus (49%) Hypoglycémie 11 Bradycardie 6 Bradycardie + Hypoglycémie 1 Hypotension 1 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Relation RCIU/bêtabloquant Données personnelles 2004 ß-bloquant RCIU Labétalol 8 1 (12.5%) Propranolol 7 2 (29%) Acébutolol 5 2 (40%) Aténolol 4 3 (75%) Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Prise en charge néonatale (n = 44) Données personnelles 2004 Recommandée Réalisée Hospitalisation 44 36 8 j  7 Glycémie, FC, PA 44 35 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Médicaments cardiovasculaires Bêtamimétiques Si perfusion, forte dose - Tachycardie, insuffisance cardiaque - OAP - Hyper/hypoglycémie - Hypokaliémie Antagonistes du calcium Peu de problèmes mais peu de données Hypotension (cas isolé de détresse fœtale avec nifédipine, rien avec nicardipine), hypotonie ? Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Médicaments cardiovasculaires IEC - Sartans Contre indiqués à partir du 3ème mois Insuffisance rénale - Anurie Amiodarone Elimination très lente Imprégnation par iode : goitre, hypothyroïdie Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Médicaments des maladies rhumatismales Méthotrexate : contre-indiqué pendant la grossesse toxicité hématologique : surveillance hématologique Mesalazine : exceptionnelles atteintes rénales doses efficaces les plus faibles (£ à 2 g si possible) contrôle fonction rénale à la naissance Salazopyrine : idem car un des métabolites est la mesalazine Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Hormones ATS Corticoïdes Hypothyroïdie néonatale - goitre Peu de retentissement néonatal et ultérieur si traité dès la naissance Limiter les doses et dosages nouveau-né T3, T4 TSH à J5 Corticoïdes Sevrage à insuffisance hypophysaire exceptionnelle, retardée (perte de sel) Surveillance glycémie, poids, ionogramme Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Anti-infectieux Sulfamides à traitement à envisager que si nécessaire en fin de grossesse Anémie hémolytique si déficit en G6PD à surveillance hématologique Augmentin  ECUN Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

AINS Toxicité cardio-pulmonaire HTPA - Fermeture du canal artériel, cardiomyopathie, insuffisance tricuspidienne Décès Toxicité rénale oligoamnios, insuffisance rénale, anurie hyperkaliémie Toxicité plaquettaire à hémorragies Toxicité digestive faible Prise en charge Contre-indiqués à partir du 5ème mois révolu Si nécessaire substitution par corticoïdes Surveillance cœur, rein Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Antirétroviraux (traitement du SIDA) Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse : zidovudine (RétrovirÒ), lamivudine (EpivirÒ) ... - anémie - pathologie mitochondriale Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse : néviparine (ViramuneÒ), delavirdine (RescriptorÒ)... - toxicité néonatale mal connue Antiprotéases : saquinavir (InviraseÒ), indinavir (CrixivanÒ) ... Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Antirétroviraux (traitement du SIDA) Polythérapie : - atteintes hématologiques : lignée blanche, rouge, hyperplaquetose - troubles digestifs (vomissements, diarrhée, ...) - troubles neurologiques (agitation, hypertonie, troubles oculomoteurs, ...) - troubles métaboliques (augmentation des lactates, des lipases, des triglycérides,...) - troubles ioniques : hyperkaliémie Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Conclusion Poser les bonnes questions - Penser médicaments y compris automédication - Chronologie de prises et d'arrêt/accouchement - Actions pharmacologiques durée prolongée d'expression particulière - Intrication cause de prescription-effet médicament - Documenter relation médicament-effet par dosage médicament - Rapporter les cas au CRPV Prise en charge adaptée Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

REGLES DE PRESCRIPTION PENDANT LA GROSSESSE E. Autret-Leca, A.P. Jonville-Béra Pharmacologie CHRU Tours Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Raisonner en terme de femme susceptible d’être enceinte = en âge de procréer 1 - Période la plus à risque : début de grossesse : la femme (et le médecin) ignore encore la grossesse Exposition médicament : inquiétude médicale, angoisse maternelle 2 - Souvent évitable Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Trois situations 1 - Démarche préventive, avant grossesse ou avant prise de médicament conseil thérapeutique = prescrire ou pas 2 - Exposition à un médicament a eu lieu pendant la grossesse évaluation du risque 3 - Malformation ou pathologie néonatale : quel est le rôle du M. ? démarche de pharmacovigilance, diagnostic rétrospectif Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Question posée avant grossesse (m Question posée avant grossesse (m. chronique) ou avant prise du médicament (m. aiguë) Décision non urgente Synthèse information (+/- aide) - M dont les données sont les plus rassurantes - Risques arrêt ou substitution - Eléments de surveillance mère et fœtus Information de la femme Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Question posée après prise du M Question posée après prise du M. Situation la plus fréquente et la plus difficile 1 - Evaluation du risque fœtal (et/ou néonatal) T1 : arrêt grossesse (exceptionnel) T2 ou T3 : dépistage et surveillance 2 - Information 3 - Décision risque désir parents possibilité dépistage anténatal Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Analyse du risque individuel Tous les médicaments pris par la mère passent chez le fœtus sauf les grosses molécules (hormones,…) Analyse du risque médicamenteux - période d'exposition/développement fœtal - médicament Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Moment d’exposition et sa durée Durée d’exposition > durée de prise de M (T1/2) Trois périodes : - Avant l’implantation < J12 : risque faible - Période embryonnaire J 13 - J 56 : risque tératogène - Période fœtale > fin du 2ème mois toxicité fœtale manifestations néonatales Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Risque malformatif : certain, absent, imprécis Ê Tératogénicité certaine - tératogène puissant = fréquence élevée (20-60%) de malformations ex : Roaccutane, thalidomide - tératogène moins puissant : fréquence malformations > population non traitée ex : antiépileptiques, lithium, AVK, misoprostol Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Risque tératogène certain mais faible Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Risque malformatif Ë Médicaments non tératogènes amoxicilline, paracétamol,... Ì Médicaments à informations limitées : les plus fréquents - tératogénicité variable chez l'animal - recul insuffisant chez l'Homme Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Médicament Données animales : 2 espèces - pas totalement extrapolables à l’homme - classe “non tératogène” (macrolides) avec nouveau médicament tératogène (clarithromycine...) Données humaines - cas isolés de malformations - séries de cas avec malformations similaires - études de pharmacoépidémiologie Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Méthodes de pharmacoépidémiologie - Registres de malformations : Dépakine, Lithium, IRS - Cohortes : fréquence malformations femmes exposées à un médicament vs non exposées ex : IRS, IPP, bêtametasone - Cas-témoins : consommation médicaments par mères d’enfants normaux vs malformés ex : DES et cancer du vagin - Essais : effet préventif (acide folique/AFTN) Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Risque néonatal 1 - Risque inévitable lié à l’effet pharmacologique du médicament et dose dépendant 2 - Type d'effet : - imprégnation fréquente - sevrage plus rare (T1/2 longue) 3 - Durée des signes dépend : - de la dose - T1/2 chez nouveau-né 4 - Expositions les plus fréquentes - bêtabloquant et de + en + I. calcique - AINS pourtant CI au 3ème trimestre - benzodiazépine - ADT et de + en + IRS - anti-épileptique inducteur enzymatique ou non - corticoïde Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Sources d’informations du prescripteur Evolution des connaissances Ê VIDAL (RCP) non respect : responsabilité du prescripteur Ë Centre Régional de Pharmacovigilance Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

VIDAL (RCP) 1- Utilisation possible pendant la grossesse : Ä choix à privilégier - données totalement rassurantes : Ex : paracétamol “x peut être utilisé pendant la grossesse” - données rassurantes mais incomplètes : Ex : érythromycine “l’utilisation de x peut être envisagée si besoin” Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

VIDAL (RCP) 2 - Utilisation qu'en l'absence d'autre alternative et d’un bénéfice important à pouvoir justifier - données trop parcellaires : Ex :enoxaparine, propofol “il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser x” : énoxaparine - suspicion d’effet nocif : Ex : clarithromycine “l’utilisation de x est déconseillée et chez la femme en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace…..mais cet élément ne constitue pas un argument pour conseiller une interruption systématique de grossesse mais conduit à une surveillance périnatale soigneuse” Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

VIDAL (RCP) 3 - Utilisation formellement contre indiquée car risque malformatif ou foetotoxique prouvé  à ne jamais être utiliser “ l’utilisation de x est contre indiquée et chez la femme en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace ” Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Règles de prescription 1/ Toujours penser femme en âge de procréer entre 15 et 45 ans si Tt ponctuel et/ou au long cours Ä ne pas donner M tératogène ou récent Ä prévenir qu’il faudra “planifier” la grossesse 2/ Femme enceinte  Le choix du médicament à utiliser dépendra : è terme de la grossesse  è bénéfice pour le mère è risque fœtal Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Règles de prescription (suite) 3/ Au 1er trimestre Ä ne jamais prescrire un M tératogène (contre-indiqué) Ä ne prescrire un M tératogène moins puissant que si nécessité absolue (Célébrex®, Nizoral®,...) Ä ne pas prescrire un nouveau médicament Ä privilégier les médicaments les plus anciens 4/ Aux 2ème et 3ème trimestres Ä ne jamais prescrire M non autorisé pendant le 2ème ou 3ème trimestre (IEC, sartan, AINS,...) Ä choisir M le moins foetotoxique et avec la meilleure tolérance néonatale 5/ Fin de grossesse  Ä choisir M ayant le moins de retentissement néonatal Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

Conclusion + Femme en âge de procréer choisir les médicaments réputés non tératogènes. + Femme enceinte 1. consulter le Vidal avant chaque prescription 2. ne prescrire que M dont l'efficacité est prouvée 3. préférer M avec grand recul d’utilisation 4. éviter M récemment commercialisés 5. mettre en garde contre l’automédication (AINS) + Femmes avec traitement chronique : informer de nécessité de planifier la grossesse é Rôle Centre de Pharmacovigilance Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05