Auto-anticorps en Hépatologie Journée d’Hépatologie de l’Hôpital Beaujon Université PARIS-7 Denis-Diderot 12 Janvier 2013 Auto-anticorps en Hépatologie Dominique-Charles Valla Service d’Hépatologie, Hôpital Beaujon APHP, Université Paris Diderot, UMR U773 CRB3

Auto-anticorps en Hépatologie Hépatite Cholestase

Hépatite aiguë ou chronique Enquête Etiologique Médicaments Alcool Synd. métabolique Veines hépatiques VHA, VHE VHB, VHC, VHD Autres herpesvirus Alpha-1 AT M. de Wilson Auto-anticorps Anti-tissus Anti-noyau

Hépatite aiguë ou chronique Enquête Etiologique Médicaments Alcool Synd. métabolique Veines hépatiques VHA, VHE VHB, VHC, VHD Autres herpesvirus Alpha-1 AT M. de Wilson _ + Auto-anticorps Anti-tissus Anti-noyau

Hépatite aiguë ou chronique Enquête Etiologique Médicaments Alcool Synd. métabolique Veines hépatiques VHA, VHE VHB, VHC, VHD Autres herpesvirus Alpha-1 AT M. de Wilson _ Auto-anticorps Anti-tissus Anti-noyau +

Hépatite Auto-immune Eléments diagnostiques Absence d’autre cause Manifestations d’auto-immunité Hépatite d’interface ou centrolobulaire Score révise de l’IAIHG. Alvarez J Hepatol 1999 Score diagnostic simplifié. Yeoman Hepatology 2009

Hépatite Auto-immune Auto-anticorps de Type 1 Auto-anticorps de Type 2 Anti-noyau Anti-LKM 1 Anti-muscle lisse Anti-LC1* Anti-SLA/LP* p-ANCA atypiques Sans clinique, pronostique, ou thérapeutique à l’échelon individuel * non détectés par immunofluorescence indirecte Czaja & Freese. Hepatology 2002;36:479. Manns & Strassburg. Gastroenterology. 2001;120:1502

Hépatite aiguë ou chronique Enquête Etiologique VHA, VHE Autres herpesvirus Médicaments Veines hépatiques VHB, VHC (VHD) Alcool Synd. métabolique Alpha-1 AT M. de Wilson _ _ Auto-anticorps Anti-tissus Anti-noyau

Hépatite Auto-immune Auto-anticorps de Type 1 Auto-anticorps de Type 2 Anti-noyau Anti-LKM 1 Anti-muscle lisse Anti-LC1 Czaja & Freese. Hepatology 2002;36:479. Manns & Strassburg. Gastroenterology. 2001;120:1502

Hépatite Auto-immune Auto-anticorps de Type 1 Auto-anticorps de Type 2 Anti-noyau Anti-LKM 1 Anti-muscle lisse Anti-LC1* * non détectés par IFI sur coupes de tissus Czaja & Freese. Hepatology 2002;36:479. Manns & Strassburg. Gastroenterology. 2001;120:1502

Hépatite Auto-immune Auto-anticorps de Type 1 Auto-anticorps de Type 2 Anti-noyau Anti-LKM 1 Anti-muscle lisse Anti-LC1 p-ANCA atypiques * Anti-SLA/LP * * non détectés par IFI sur coupes de tissus Czaja & Freese. Hepatology 2002;36:479. Manns & Strassburg. Gastroenterology. 2001;120:1502

Hépatite Auto-immune Auto-anticorps de Type 1 Auto-anticorps de Type 2 Anti-noyau Anti-LKM 1 Anti-muscle lisse Anti-LC1 p-ANCA atypiques * Anti-SLA/LP * * non détectés par IFI sur coupes de tissus Czaja & Freese. Hepatology 2002;36:479. Manns & Strassburg. Gastroenterology. 2001;120:1502

Hépatite Auto-immune Eléments diagnostiques Absence d’autre cause Manifestations d’auto-immunité Hépatite d’interface ou centrolobulaire Score révise de l’IAIHG. Alvarez J Hepatol 1999 Score diagnostic simplifié. Yeoman Hepatology 2009

Hépatite Auto-immune Manifestations d’auto-immunité Auto-anticorps de type 1 ou 2 Gamma-globulines ou IgG > N Infiltrat inflammatoire à plasmocytes Autres auto-anticorps Autres maladies auto-immunes HLA DR3 ou DR4 Antécédents familiaux de maladie AI Score révise de l’IAIHG. Alvarez J Hepatol 1999 Score diagnostic simplifié. Yeoman Hepatology 2009

Hépatite aiguë ou chronique Enquête Etiologique VHA, VHE Autres herpesvirus Médicaments Veines hépatiques VHB, VHC (VHD) Alcool Synd. métabolique Alpha-1 AT M. de Wilson + Auto-anticorps Anti-tissus Anti-noyau +

Auto-anticorps et Maladies du Foie 50 Anti-noyau ≥ 1/50 Anti-muscle lisse ≥ 1/50 29 % 25 25 21 19 14 12 VHC N=97 VHB N=24 C. ALC. N=37 Borotto GCB 1994

Hépatopathies non auto-immunes Auto-anticorps Stéatohépatite non-alcoolique ++ Cirrhose alcoolique ++ VHB ++ VHD ++ VHC ++ Médicaments ++

Stéatopathie non-alcoolique Auto-Ac anti-noyau et anti-muscle lisse Scores d’HAI faussement positifs Biopsie hépatique indispensable Sans intérêt pronostique ou thérapeutique à l’échelon individuel Loria Dig Dis Sci 2003. Adams Am J Gastro 2004. Cotler J Clin Gastro 2004. Yatsui J Gastro 2005.

Hépatite Virale C Manifestations auto-immunes Ac anti-LKM-1 5% Ac anti-noyau et anti-muscle lisse 20% Cryoglobuline de type 2 50% Sans intérêt pronostique ou thérapeutique à l’échelon individuel

Auto-anticorps en Hépatologie Hépatite Cholestase

Cholestase Enquête Etiologique Médicaments Grosses voies biliaires

Anti-mitochondrie (IFI) Cholestase Auto-anticorps Anti-mitochondrie (IFI) Enquête Etiologique Médicaments Grosses voies biliaires _

Anti-mitochondrie (IFI) Cholestase Auto-anticorps Anti-mitochondrie (IFI) Enquête Etiologique Médicaments Grosses voies biliaires _ +

Cirrhose biliaire primitive Eléments diagnostiques Anticorps anti-mitochondrie de type M2 Cholestase sans atteinte des gros troncs [Cholangite destructrice non suppurée]

Anti-mitochondrie (IFI) Cholestase Auto-anticorps Anti-mitochondrie (IFI) Enquête Etiologique Médicaments Grosses voies biliaires _ _

Cirrhose biliaire primitive Cholangite auto-immune Eléments diagnostiques Anticorps anti-M2 Cholestase sans atteinte des gros troncs Cholangite destructrice non suppurée Anticorps anti-gp210, anti-Sp100, anti-centromère

CBP/Cholangite auto-immune Auto-Ac Se Sp M2 95% très élevée gp210 ou Sp100 25% très élevée Centromère 10% très élevée Autres 70% faible

CBP/Cholangite auto-immune Auto-Ac Se Sp M2 95% très élevée gp210 ou Sp100 25% très élevée Centromère 10% très élevée En cas de cholestase

CBP/Cholangite auto-immune Auto-Ac Se Sp M2 95% très élevée gp210 ou Sp100 25% très élevée Centromère 10% très élevée Les auto-Ac ne définissent ne définissent pas les formes de chevauchement En cas de cholestase

Autoanticorps anti-noyau et CBP Survie sans TH Fig. 2. Probability of survival free of LT calculated by Kaplan-Meier method in 276 patients with biopsy-proven PBC. (A) Patients with PBC were classified into those who were positive and negative for anti-gp210 antibodies at the time of initial liver biopsy. The frequency of death of LAD/LT was significantly higher in the anti-gp210 –positive patients as compared with anti-gp210 –negative patients (P 1.3 107) by log-rank test. (B) Patients with PBC were classified into anti-centromere antibodies–positive and –negative patients at the time of initial liver biopsy. The frequency of death of LAD/LT was lower in the anti-centromere–positive patients as compared with anti- centromere–negative PBC patients, although the difference was not statistically significant (P 0.0510) by log-rank test. (C) Patients with PBC were classified into anti-sp100 antibodies–positive and –negative patients at the time of initial liver biopsy. The frequency of death of LAD/LT was similar between the two groups (P 0.69685) by log-rank test. (D) Patients with PBC were classified into anti-chromatin antibodies–positive and –negative patients at the time of initial liver biopsy. The frequency of death of LAD/LT was similar between the 2 groups (P 0.40132) by log-rank test. Nakamura, Hepatology 2007 – Anti-Sp100 et anti-chromatine NS

Auto-anticorps en Hépatologie - Conclusion En cas d’hépatite, l’intérêt des auto-anticorps est d’ordre diagnostique. Ils ajoutent de l’information à la biopsie et aux autres tests étiologiques mais ne s’y substituent pas En cas de cholestase, l’intérêt diagnostic des auto-anticorps spécifiques de CBP (M2, gp210, Sp100) est majeur. En l’absence de cholestase, l’intérêt est limité. En cas de maladie du foie non auto-immune, l’intérêt des auto-anticorps est limité.

Auto-anticorps en Hépatologie - Conclusion En cas de CBP/cholangite auto-immune, les auto-anticorps anti-gp210 et anticentromère sont associés à des formes souvent plus évolutives. Les auto-anticorps ont peu d’intérêt en cas de cholangite sclérosante. Les formes de chevauchement ne se définissent qu’histologiquement. Les auto- anticorps y ont un intérêt limité.

Auto-anticorps anti-gp210 Fig. 1. Indirect immunofluorescence microscopy using human HeLa cells and the serum of a patient with PBC directed against gp210 of the nuclear pore complex. HeLa cells were fixed with methanol, labeled with the serum of a patient with PBC and examined using a conventional microscope. The upper row shows pictures of a nucleus taken at two different plane of focus. In the left panel, the focal plane is on the top of the nucleus and the largest diameter is out of focus. Note the punctated pattern of the nuclear surface, with each dot representing a nuclear pore complex. In the right panel, the focal plane is in the largest diameter of the nucleus. Note that the perinuclear rim is discontinuous and punctated, as only the nuclear pores are labeled. The lower panel shows, on the right hand side the top of a nucleus and on the left hand side a cell in metaphase. During mitosis, nuclear membranes lose their identity and are absorbed by the endoplasmic reticulum from which they originate. The staining in metaphase is therefore only cytoplasmic and the shape of the mitotic spindle and chromosomes mass, which are unlabelled, are visible in the center of the cell. The particular serum used for these images is unusual as it is monospecific for gp210. Most of the sera from patients with PBC contain AMA, which stain the cytoplasm of the interphasic cells. Bar indicates 5 μm. Worman. Autoimmunity Rev 2003 34

Hépatite Auto-immune Intérêt des autoanticorps Diagnostic Contribution Pronostic 0 Traitement 0

CBP/Cholangite auto-immune Auto-anticorps M2 gp210 Sp100 Centromère Diagnostic +++ +++ +++ +++ Pronostic 0 + 0 + Traitement 0 0 0 0

Auto-anticorps en Hépatologie Hépatite Cholestase Forme de chevauchement des maladies auto-immunes

Formes de chevauchement Eléments diagnostiques Cholangite destructrice non suppurée Hépatite d’interface ou centrolobulaire Cholangite sclérosante Ni les auto-Ac, ni les tests hépatiques ne définissent le chevauchement