Stratégies vaccinales parasitaires Emmanuel Hermann – Faculté de pharmacie – Lille 2 4ème année

Maladies dues aux parasites Amibiase Maladie du sommeil Helminthiases Maladie de chagas Paludisme Leishmaniose Toxoplasmose Phases libres dans le sang/ tissus Réponse humorale Croissance intracellulaire Réponse à médiation cellulaire

contrôler l’infection Dans la majorité des cas pas d’élimination du parasite -> infections chroniques adaptation du parasite à son hôte (stratégies de survie et de développement) relative inefficacité du système immunitaire Suffisante pour contrôler l’infection Insuffisante pour éliminer le pathogène Limitation des dommages tissulaires Faible niveau de persistance parasitaire favorisant la maintenance de la réponse mémoire But du parasite= propagation et transmission à un nouvel hôte

Vaccination=priorité de santé publique Pourquoi développer des vaccins anti-parasitaires? Mortalité et morbidité importante Coût économique et social important Résistance à la chimiothérapie et effets secondaires Résistance des vecteurs (moustiques..) aux insecticides Vaccination=priorité de santé publique Mais, absence de vaccins contre les parasitoses

Vaccins anti-parasitaires??? Prévenir l’infection = vaccins prophylactiques Augmenter la réponse immunitaire existante = vaccins thérapeutiques Améliorer ou rediriger la réponse immunitaire Stimulation de la réponse mémoire Identification de candidats vaccinaux et de protocoles de vaccination plus efficaces que la réponse immunitaire lors de l’infection

Le paludisme La leishmaniose La bilharziose Vaccins anti-parasitaires: 3 exemples Le paludisme La leishmaniose La bilharziose

LA MALARIA EN QUELQUES CHIFFRES Zones de transmission du paludisme - 40 % de la population mondiale exposée à l’infection - 350-500 millions de cas cliniques chaque année - Un mort toutes les douze secondes (1.1 million/an) Source: D.Dive 2004

LE CYCLE BIOLOGIQUE DE PLASMODIUM, AGENT DU PALUDISME CHEZ LE MOUSTIQUE Hôte définitif PHASE SEXUEE CHEZ L’HOMME Hôte intermédiaire PHASE HEPATIQUE PHASE ASEXUEE PHASE SANGUINE SIGNES CLINIQUES DE LA MALADIE LE NEUROPALUDISME LE PALUDISME PLACENTAIRE

A QUELS STADES DU CYCLE PARASITAIRE UN VACCIN PEUT IL ETRE EFFICACE ? INHIBITION DU CYCLE SPOROGONIQUE ET BLOCAGE DE LA TRANSMISSION Hôte définitif INHIBITION DE L’INVASION DES HEPATOCYTES Hôte intermédiaire INHIBITION DE L’INVASION DES HEMATIES DESTRUCTION DES HEPATOCYTES INFECTES

Vaccin anti - infection Stade pré - érythrocytaire But de la vaccination Empêcher l’infection avant invasion des hépatocytes Anticorps Population cible Sporozoites Voyageurs non-immuns ou résidents de zones de faible transmission Foie Enfants et femmes enceintes de zones à haute transmission Immunité à médiation cellulaire Type de vaccins utilisés CS recombinante (RTS,S/ASO2) = Protéine circumsporozoïte - Protéine LSA 1 Source: CDC 2004

Le stade sanguin est la cause de la maladie et de la mort Vaccin anti - maladie Stade sanguin But de la vaccination Mérozoites Anticorps bloquant l’invasion Atténuer la maladie par diminution de la charge parasitaire au stade Sanguin Population cible Anticorps bloquant la cytoadhérence Immunité à médiation cellulaire Enfants et femmes enceintes de zones à haute transmission Type de vaccins utilisés - Protéines MSP1, MSP3 et MSP4 Le stade sanguin est la cause de la maladie et de la mort - Protéine AMA1 Protéine RESA - GPI-carbohydrates

Vaccin anti - transmission Stade moustique But de la vaccination - Empêcher la transmission Oocystes - Eradication ( « Vaccin altruiste ») Population cible Oocinète - Toute la communauté dans zones isolées à faible transmission Zygote - Pour toutes les populations avant les saisons de haute transmission Gamètes - en combinaison avec les autres vaccins Type de vaccins utilisés dans l’intestin du moustique - Contre les gamètes : protéines Pfs2303 et Pfs48/85 Gamétocytes - Contre les oocinètes : P25 et P28

LES CANDIDATS VACCINS POUR LE FUTUR Plusieurs stratégies Association avec un autre antigène très immunogène comme une protéine de surface du virus de l’hépatite B (RTS,S) - Développement de nouveaux adjuvants Vaccination ADN et/ou stratégies « Heterologous Prime boost » = re-stimulation avec un autre vecteur (FP9-MVA ME-TRAP (phase IIb)) Vaccins multistades NYVAC-pf7 : virus de la vaccine atténué, transformé avec plusieurs gènes Phase IIa de Plasmodium falciparum. MuStDO : vaccin à ADN codant 5 protéines du stade hépatique et 10 protéines stade sanguin Source: D.Dive 2004

La leishmaniaose 12 millions d’individus infectés, 1,5 millions de cas par an, 60000 décès/an Immunité cellulaire Th1

Vaccination Vaccins entiers 1. Leishmanization = inoculation de parasites vivants Russia, Israel, Iraq - 1960s to 1980s 2. Promastigotes tués Brazil, Iraq 3. BCG + promastigotes tués Venezuela, Iran, Ecuador, Pakistan, Sudan, Brazil

Peu de candidats vaccinaux antigéniques Etude dans les modèles expérimentaux (peu d’essais chez l’homme) Identification de molécules cibles: Vaccination ADN: LACK PSA2 Gp63 LeIF….. Thiol-specific antioxydant (TSA) + L. major elongation initiation factor (LeIF) + L. major stress-inducible protein-1 (LmSTI-1) + ADN ou IL-12 (souris): RI protectrice Stratégie prime-boost: Vecteur ADN + vecteur viral Protéine de fusion: Leish-111f Combiné à MPLa, et squalène Phase 1 Vaccin thérapeutique Vaccin anti-transmission (protéine de la glande salivaire)

Une maladie « négligée »! La Bilharziose, Une maladie « négligée »!

800 millions de personnes exposées dans 74 pays endémiques SCHISTOSOMIASES 200 millions Infectées 500 .000 morts/an

Global distribution of Schistosomiasis ( OMS 2000 ) S. haematobium S. japonicum S. mansoni

Le vaccin idéal contre la bilharziose Réduction de la charge parasitaire : anti-infection Réduction du nombre d’ oeufs : anti- maladie Réduction de la viabilité des oeufs : anti-transmission

Stratégies vaccinales Candidats- vaccins retenus par l’OMS (1995) Sm97 paramyosin (Protéine musculaire) IRV-5 (Protéine musculaire) TPI (Enzyme glycolytique) Sm23 (Protéine de surface) Sm14 (Proteine de surface) non recombinant anti-infection forme peptidique recombinant 28GST : Glutathion S-Transferase Sm, Sh, Sb, Sj anti-infection anti-maladie recombinant Commun à tous les stades du parasites Rôle important dans la biologie du parasite (fertilité des vers femelles)

Lille Pasteur Institute BILHVAX : PRODUCTION PROCEDURE Phase I et II (phase III en attente de soutien financier) EUROGENTEC Belgium Purification Lysis Chromatography (anion) Chromatography (cation) Polishing Formulation control Production Seed Batch Preculture Fed culture STERILYO France Clinical Batch Filtration Bottling Lyophilisation Sterility control Lille Pasteur Institute France Clinical Trials CIC (CHRU/Inserm) 1999

Administrable aux enfants nationaux de lutte contre la bilharziose BILHVAX (Sh28GST en alun) Effet anti – pathologie Réduction du nombre d’œufs Vaccin thérapeutique Administrable aux enfants déjà infectés Association avec la chimiothérapie : Intégration dans les programmes nationaux de lutte contre la bilharziose

Pas de vaccins anti-parasitaires efficaces Difficulté lié à la variabilité et au polymorphisme (P.f, Trypanosoma brucei) Difficulté lié à l’induction de mémoire à long terme (P.f., Leishmanioses) Identification d’antigènes cibles spécifiques d’un stade parasitaire Identification d’adjuvants efficaces Meilleure connaissance des parasites Mais ………………. Protéomique, Séquençage, Vaccinologie inverse….. ESPOIR POUR DE NOUVELLES CIBLES ANTIGENIQUES Combinés à de nouveaux adjuvants + protocoles vaccinaux