ONCO-HEMATOLOGIE Pr Nicolas Mounier CHU de Nice L’Archet mounier ONCO-HEMATOLOGIE Pr Nicolas Mounier CHU de Nice L’Archet mounier.n@chu-nice.fr

PLAN 1 Oncogénèse 2 Classification onco-hématologie 3 Lignée myéloide 4 Lignée lymphoide 5 Clinique 6 Thérapeutique

Comment les cellules deviennent-elles néoplasiques ? 1 Comment les cellules deviennent-elles néoplasiques ? Oncogénèse Processus complexe survenant en plusieurs étapes

DNA Contient information génétique nécessaire pour : 1 DNA Contient information génétique nécessaire pour : transmission de cette information lors de la division cellulaire (hérédité) activité métabolique de chaque cellule (synthèse de protéine)

Altérations du DNA 1 Mutations ATGGC  AAGGC Délétions ATGGCCTGG  AT....TGG Insertions ATGGC  ATAAAGGC Translocations eg : t (9;22) Toute modification peut entraîner une altération protéique Activité  ou   Pathologie Héréditaire Acquise

1 Oncogénèse Anomalies génétiques sont caractéristiques du développement tumoral Progrès constant dans l’identification des anomalies chromosomiques et des gènes impliqués

Théorie actuelle Stimulus : virus, radiations, toxines 1 Théorie actuelle Stimulus : virus, radiations, toxines Mutation génétique  cellules anormales  néoplasie

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Deux mécanismes conduisent à l'accumulation de cellules 1 Deux mécanismes conduisent à l'accumulation de cellules Prolifération Homéostase Mort cellulaire Prolifération tumorale Prolifération augmentée (Exple bcr-abl) Inhibition de l’apoptose (Exple bcl-2)

Caractéristiques des cellules néoplasiques 1 Caractéristiques des cellules néoplasiques Monoclonales Mutations acquises sur le plan génétique Instabilité génétique  nouveaux clones Anomalies des fonctions cellulaires critiques : prolifération (autonome) différenciation mort cellulaire (apoptose) Avantages de croissance avec migration et interférence avec tissus normaux

L'hématopoïèse 2 C.S. Myélo CFU- Lympho Érythropoïèse Lymphopoïèse Myélopoïèse et Thrombopoïèse CFU- Lympho Myélo BFU-E CFU-E C.S. Méga Neutro Mono Éo

Moëlle osseuse Usine de production du sang Moëlle des os plats 2 Globules rouges Globules blancs Plaquettes Moëlle des os plats eg: bassin, strenum

Cellule souche Précurseur de toutes les cellules sanguines 2 Cellule souche Précurseur de toutes les cellules sanguines Petit nombre dans la moelle Présentent 2 caractéristiques importantes : autoréplication différenciation

Définitions Hémopathie maligne : 2 Définitions Hémopathie maligne : cancer du système hématopoïétique originant d'une cellule hématopoïétique ou d'une cellule lymphoïde Myéloïde -lignées de cellules hématopoïétiques myéloides -peut aussi signifier «granulocytaire» Lymphoïde origine des lymphocytes

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Hémopathies centrales 3 Hémopathies centrales Leucémies Aigue myéloides et lymphoides Syndromes myéloprolifératifs Thrombocythémie essentielle Polyglobulie de Vaquez Métaplasie myéloide LMC Dysfonction Myélodysplasies

Leucémie Myéloblastique Aigue 3 Progéniteur myéloide Myéloblaste-Promyélocyte-Myélocyte-Métamyélocyte-Stab-Granulocyte Leucémie Myéloblastique Aigue Leucémie aigue: prolifération excessive d’une cellule immature avec blocage de la différenciation CS Leucémie Lymphoblastique Aigue Lymphoblaste-Lymphocyte immature-Lymphocyte mature Progéniteur lymphoide

Maladie de la Cellule Souche 3 Maladie de la Cellule Souche ++++ Arrêt de la différenciation Leucémie aigüe Prolifération excessive d’éléments matures Syndrome myéloprolifératifs Myélodysplasie (Pré-leucémie) Dysfonction

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Lymphocytes Origine: Migration au ganglion 4 T : immunité cellulaire (CD4, CD8) B : immunité humorale (CD19,CD20) NK : immunité cellulaire non spécifique (CD56) Origine: T et NK Thymus B Moelle Migration au ganglion

Lymphoprolifération: éléments matures 3 Progéniteur myéloide Myéloblaste-Promyélocyte-Myélocyte-Métamyélocyte-Stab-Granulocyte CS Lymphoprolifération: éléments matures Lymphoblaste-Lymphocyte immature-Lymphocyte mature Progéniteur lymphoide

Syndrome lymphoprolifératif 4 Syndrome lymphoprolifératif Terme général qui ne correspond pas à des entités précises (contrairement aux syndomes myéloprolifératifs) Souvent utilisé en attente du diagnostic final

Syndrome lymphoprolifératif 4 Syndrome lymphoprolifératif Maladie de la cellule lymphocytaire mature (le plus souvent) Maladies des gens matures!!! (6ième décade) Les lymphoproliférations de l’enfant sont principalement réactionnelles et transitoires EBV, Autres infections virales Coqueluche

Syndromes lymphoprolifératifs 4 Syndromes lymphoprolifératifs Atteinte primaire Leucémie lymphoide chronique Lymphomes Hodgkin Non-Hodgkin Myélome multiple et Waldenstrom Sang Ganglions Moelle

Leucémie lymphoïde chronique 4 Leucémie lymphoïde chronique Maladie des gens âgés Accumulation de petits lymphocytes matures : sang, moelle, rate, ganglions Anomalies immunitaires fréquentes : Immunoglobuline monoclonale Anémie auto-immune Hypogammaglobulinémie Incurable mais évolution indolente

4 LAL vs LLC

LNH Ontogénie et Néoplasie 4 LNH Ontogénie et Néoplasie Myeloma Waldenstrom

LA BIOPSIE 4 Coaxial Method Gun for automatic prelevement Large Gauge (16-14G) Multiples samples Sextant Biopsy 14G 18G

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LE LABO 4 Histology Immuno-histo ... AFA Molecular Biology Chips Bacterio/Viro/Myco ... Congelation

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LNH Ontogénie et Néoplasie 4 LNH Ontogénie et Néoplasie Myeloma Waldenstrom

Myélome Multiple Maladie du plasmocyte (lymphocyte B terminal) 4 Myélome Multiple Maladie du plasmocyte (lymphocyte B terminal) Envahissement médullaire (d’où son nom!) ou tumoral (plasmocytome, plus rare) Présente le plus souvent une paraprotéine Lorsqu’avancé: atteinte osseuse atteinte rénale hypercalcémie

Conséquences d'une prolifération néoplasique 5 Conséquences d'une prolifération néoplasique Envahissement de la moelle insuffisance des lignées normales anémie leucopénie thrombocytopénie Processus tumoral ganglionnaire compression organes cibles parfois urgent: syndrome veine cave supérieure Plus tardif dans les syndromes lymphoprolifératifs Mode de présentations des lymphomes

Infiltration médullaire 5 Infiltration médullaire Insuffisance des lignées normales Anémie dyspnée tachycardie asthénie Leucopénie infection Thrombocytopénie purpura

Atteinte de l'état général 5 Atteinte de l'état général Causée par hypermétabolisme et sécrétion de substances par le clone malin (ex. Cachexine) Symptômes B : - fièvre > 38°C - sudations nocturnes - perte poids > 10 % en 6 mois Autres : - asthénie - anorexie - prurit

Immunodéficience Infiltration médullaire avec neutropénie : 5 Immunodéficience Infiltration médullaire avec neutropénie : Infections bactériennes ou fongiques Déficience de l'immunité cellulaire avec : Infections virales ou fongiques Déficiences immunité humorale avec hypogammaglobulinémie : Infections bactériennes capsulées

Anomalies métaboliques 5 Anomalies métaboliques Hyperuricémie Hypercalcémie SIADH Syndrome de lyse tumorale (lors du traitement) Production d’auto-anticorps avec : anémie hémolytique thrombopénie immune complexes immuns circulants (vasculite, cryoglobulines)

Anomalies de l'hémostase 5 Anomalies de l'hémostase Infiltration médullaire avec thrombopénie : hémorragies cutanéo-muqueuses Production de plaquettes dysfonctionnelles : Libération de substances procoagulantes (ou fibrinolyse excessive) : CIVD, thromboses (ou hémorragies)

Éléments de thérapeutique 6 Éléments de thérapeutique

Mouvement de la cancérologie classique 6 Mouvement de la cancérologie classique Identification de l’organe/tumeur initiale Diagnostic microscopique Vers cancérologie moléculaire Entité tumorale clinico-biologique Thérapeutiques ciblées 6 altérations clefs Immortalité Auto-suffisance pr croissance Insensibilité inhibiteur Résistance apoptose Angiogénèse Pouvoir métastasiant

6 Cible Niveau

Chimiothérapie Effet dose-réponse 6 Chimiothérapie Effet dose-réponse Augmentation de la dose de chimiothérapie Augmentation exponentielle du nombre de cellules tumorales tuées Cellules tuées % Dose

Chimiothérapie Effets sur le système sanguin 6 Chimiothérapie Effets sur le système sanguin Aplasie % G. blancs Plaquettes 120 100 80 G. rouges 60 40 20 2 4 6 8 10 12 14 16 18 jours

Autogreffe le donneur et le receveur sont une seule et même personne 6 Autogreffe le donneur et le receveur sont une seule et même personne Technique qui permet d’administrer des doses massives de chimiothérapie pouvant entraîner une augmentation du taux de guérison

Allogreffe But Allogreffe Gémellaire (syngenic) 6 le donneur et le receveur sont deux personnes différentes Apparentées / Non-apparentées Gémellaire (syngenic) le donneur et le receveur sont des jumeaux identiques But Remplacement des systèmes hématopoiétique et lymphopoiétique

Autogreffe vs Allogreffe 6 Autogreffe vs Allogreffe Autologue Allogénique

Les grandes familles de thérapies ciblées 6 Les grandes familles de thérapies ciblées

6 Vignot - Soria. Thérapies Moléculaires Ciblées - Edition 2008

Un nombre croissant de molécules en développement

Acm intégralement humains 6 Zoom sur les monoclonaux Acm murins 1975 Acm chimériques 1984 Acm humanisés 1988-1991 Acm intégralement humains 1994-1999 Domaines constants VH et VL humains Rituximab, Infliximab, Cetuximab… Systèmes d’expression « display » Souris transgéniques Adalimumab CDR grafting Bevacizumab Trastuzumab… Hybridomes Muromomab

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6 Immunothérapie Anti CD20 humanisé pour le traitement des syndromes lymphoprolifératifs à cellules B

Rituximab : anti cd 20 , mécanismes d’action 6 Rituximab : anti cd 20 , mécanismes d’action rituximab CD20 FcRIIIa CD20 apoptose Effecteur cytotoxique (macrophage, NK) LYMPHOME B CD20 ADCC Souris KO FcR-g Complément C1q CDC Souris KO C1q

CHOP21 vs R-CHOP21 GELA Trial , n=399 6 CHOP21 vs R-CHOP21 GELA Trial , n=399 Coiffier et al., NEJM, 2002 OS 399 patients with Diffuse large B cell lymphoma 60 to 80 years 5 yr update, Feugier et al, JCO 2005

Toxicité Ac Monoclonaux (mab) Inhibiteur des kinases (inib) 6 Toxicité Ac Monoclonaux (mab) Relargage cytokinique Allergie Effets de classe : Hémato, immunosuppression HTA, retard cicatrisation Inhibiteur des kinases (inib) Nécrose tumorale Rétention hydro sodée, T cutané Métabolique: Hypothyroïdie, diabète digestif Et à long terme ?

Coût : une inquiétude transatlantique 6 Coût : une inquiétude transatlantique Bach. N Engl J Med 05/02/2009

Perspectives de développement des thérapie ciblées il existe des facteurs pronostiques => Base pour essais thérapeutiques et intégration des facteurs pronostiques biologiques La question : Bouleversement des traitements Mise en place de nouvelles stratégies - Ac monoclonaux, petites molécules - Induction, adjuvant - Consolidation, entretien