DEFICIT IMMUNITAIRE Prévalence: La prévalence des déficits immunitaires primitifs est de 1/5000 naissances. Les déficits immunitaires secondaires sont plus fréquents. Ils peuvent être observés au cours d' hémopathies malignes, de cancers, au décours d'infections (plus particulièrement virales) ou être d'origine iatrogène. L'émergence du SIDA a accru leur prévalence et rendu leur étude particulièrement critique. Urgence: Il existe une urgence diagnostique dans certains cas de déficit immunitaire primitif (1/25000 naissances) Intervention: Dans le cadre des déficits immunitaires primitifs, l'intervention est surtout préventive et plus rarement curative. La prévention est aussi un élément important pour éviter les déficits immunitaires secondaires, mais certaines formes peuvent bénéficier d'une thérapeutique efficace. Gravité: Les déficits immunitaires congénitaux sont le plus souvent gravissimes et mettent en jeu la vie des patients. La gravité des déficits immunitaires secondaires est liée aux types d'infections que développent les malades. Exemple éducatif: L'étude des déficits immunitaires fait progresser les connaissances en immunologie fondamentale. Les déficits immunitaires primitifs peuvent être associés à des anomalies touchant divers organes. La symptomatologie très variée des déficits immunitaires secondaires implique un partenariat entre plusieurs disciplines médicales.

1. Objectifs généraux   · Savoir reconnaître un déficit immunitaire (A) · Connaître les éléments qui permettent d'orienter le type du déficit immunitaire (primitif ou secondaire, humoral ou cellulaire) (A) · Savoir prescrire et interpréter les explorations de première intention à réaliser dans le cadre d'un déficit immunitaire (A) · Connaître les moyens de défense spécifiques et non spécifiques de l’organisme en réponse à un agent infectieux (C1)

2. Objectifs spécifiques   · Savoir reconnaître les signes d'appel, les conditions cliniques et le contexte anamnestique (personnel et familial) permettant d’évoquer: § Chez le jeune enfant : un déficit immunitaire grave (A) § A tout âge: - un déficit de l'immunité humorale (B) - un déficit de l'immunité cellulaire (B) - un déficit du complément (B) - un déficit des cellules phagocytaires (B) · Savoir prescrire et interpréter les examens biologiques simples adaptés aux différentes situations de déficit immunitaire (B) § numération formule § exploration des immunoglobulines § exploration du complément § enquête microbiologique · Connaître les examens spécifiques permettant le diagnostic précis du déficit immunitaire en cause (C1) · Connaître les spécificités de l'attitude vaccinale, les conditions de prescription de transfusion, la manipulation de l'antibiothérapie et les précautions d'hygiène chez les sujets suspects ou atteints de déficit immunitaire (A) · Connaître l’intérêt de l’enquête familiale devant une suspicion de déficit immunitaire héréditaire (B) · Connaître les modalités de la prise en charge du déficit immunitaire des splénectomisés et des patients présentant une asplénie fonctionnelle (B) · Connaître les bases cellulaires et moléculaires des principaux déficits immunitaires pour mieux appréhender les grands principes des traitements spécifiques des déficits immunitaires (C1)

DEFICIT IMMUNITAIRE La prévalence des déficits immunitaires primitifs est de 1/5000 naissances. Les déficits immunitaires secondaires sont plus fréquents. Il existe une urgence diagnostique dans certains cas de déficit immunitaire primitif (1/25000 naissances)

EXPLORATION DES DEFICITS IMMUNITAIRES (DI) Sélection et identifications des patients nécessité d’un diagnostic et d’un traitement précoce (pronostic vital) Enquête familiale Anamnèse Difficulté de mise en route les explorations Orientation des explorations sur la base de l’anamnèse et de l’examen clinique

SIGNES D’APPELS Contexte connu de DI héréditaire- diagnostic prénatal souvent possible Membre de la fratrie suspect de DI Syndrome ou maladie souvent associé(e) à un DI primitif Infections « anormales » infections persistantes/récidivantes mauvaise réponse aux traitements antibiotiques infections persistantes par des germes opportunistes ou de faible virulence retard de croissance, rash cutané diarrhée chronique (DI combiné) infections cutanées, abcès, périondotites (phagocytose) infections répétées à Neisseriae ou lupus (complément)

ANAMNESE Le malade et sa famille infections (fréquence, localisations, germes) état des vaccinations +++, de plus si DI cellulaire et BCG mise en route d’un traitement anti-tuberculeux Infections « anormales » symptomatologie neurologique (Di georges, ataxie télangiectasie) signes cutanés (phagocytose, granulomatose) Signes hémorragiques (Wiskott Aldrich) Allergies et signes digestifs (déficit en IgA, DI combinées variables) Transfusions, suspicion de GVH

EXAMEN CLINIQUE ET APPROCHE GENERALE attention particulière à : peau et muqueuse (infections, eczéma et télangiectasies) tissus lymphoïdes : ganglions, rate, amygdales, tissus adénoïdiens Radiologie ORL (tissus adénoïdiens, ombre thymique) NFS : Lymphopénie doit faire rechercher un DI absence de lymphopénie n’élimine pas les DI y compris SCID (passage transplacentaire de lymphocytes maternels)

IMMUNITE HUMORALE Dosage : IgG, IgA, IgM +/- IgD et IgE sérums, éventuellement urines et sécrétions muqueuses (salives, larmes, lait) Sous-classes d’IgG Electrophorèse et immunoélectrophorèse sérum (Igmo) Déficits en anticorps sans déficit en IgG ou en sous classes d’IgG

EVALUATION DE LA REPONSE ANTICORPS Précautions vaccinales Anticorps naturels : isohémagglutinine A et B Anticorps acquis post vaccination Précautions vaccinales DT, polio TUE, anti-hémophilus conjugué Rappels vaccinaux Pas de vaccins vivants autres : thyphim Vi après 5 ans pneumo-méningo

LYMPHOCYTES B Numération dans le sang (CD19, CD20, IgS) Eventuellement numération des lymphocytes pré-B (XLA) différenciation in vitro

INTRADERMO-REACTION Lecture : taille de l’induration à 48-72 heures Tuberculine Candidine Anatoxine tétanique Anatoxine diphtérique Trychophyton

VALEUR PRATIQUE Si positive grande valeur, témoigne de la fonction des effecteurs de l’immunité cellulaire Si négatif, prendre en compte : traitement corticoïde âge affection intercurrente vaccination récente

ANALYSE PHENOTYPIQUE Numération cellules T et NK : CD3 (TCR-ab, TCR-gd), CD4, CD8, CD16, CD56, CD57, autres marqueurs NK (CD161, CD94, CD158a/b) Comparaison compartiment mémoire et naïf CD45RO/CD45RA, CD62L, CD27 Marqueurs de coactivation : CD40L, CD28, CTLA-4 Marqueurs d’activation (CD25, CD69) (étude souvent couplée à une étude fonctionnelle) Cellules présentatrices (CP) : cellules dendritiques (cD myéloïdes et plasmacytoïdes), monocytes, lymphocytes B (CD11c/CD11b, CD123, DR, CD14, CD19)

LIMITES Valeur d’une lymphopénie CD4 ou CD8 Phénomène non spécifique : Vg9/Vd2, TNK, DN Valeur diagnostique faible ou nulle Intérêt descriptif Immunothérapie (?) Vg9/Vd2

ETUDE FONCTIONNELLE Réponse proliférative à un agent mitogène Étude de la production de cytokines Étude de la génération des lymphocytes T cytotoxiques Analyse du répertoire T Étude des fonctions des cellules dendritiques

REPONSE PROLIFERATIVE Stimulation par : Phytohémagglutinine (PHA) (CP dépendant) Concanavaline A (ConA)(CP dépendant) Anticorps anti-CD3/TCR Réponse lymphocytaire mixte unidirectionnelle (cellules stimulantes irradiées ou traitées par la mitomycine) Antigène (anatoxine tétanique, superantigène, autoantigène, antigène viral ou bactérien)

ETUDE BIOPSIQUE Biopsie rectale et intestinale : plasmocytes et cellules lymphoïdes (CVID, IgA-D), atrophie villosités (maladie coeliaque) Biopsie cutanée : diagnostic de GVH après transfusion ou transplantation Biopsie thymique : suspicion de thymome

ETUDES PARTICULIERES adénosine déaminase (ADA) purine-nucléoside -phosphorylase (PNP) a-foetoprotéine (ataxie télangiectasie) Antigène de classe II (étude moléculaire) Protéines d’adhérence (déficit en CD18) Etude cytogénétique (ataxie télangiectasie)

CELLULES NK Numération CD16, CD56, CD57 autres et CD3-CD19- Activité fonctionnelle , lyse cible K562 SCID, Chediak-Higashi

THYMUS SANG ORGANES PERIPHERIQUE LYMPHOIDES V I V I V I V I V I V I V CD2 CD3/TcR CD8 CD2 CD3/TcR CD8 CD3/TcR CD2 CD8 CD2 CD2 CD3/TcR CD4 CD2 CD3/TcR CD4 CD2 CD3/TcR CD4 cellule pluripotente V I V I NK IgG V I V I IgA V I ANTICORPS IgM V I IgD NK IgE Lignée érythroide V I CD19 V I CD21 CD19 Lignée myéloide m HLA II CD21 HLA II Lignée plaquettaire PLASMOCYTES

THYMUS SANG ORGANES PERIPHERIQUE LYMPHOIDES ADA Di George Défaut HLA Cl I CD2 CD3/TcR CD8 CD2 CD3/TcR CD8 CD3/TcR CD2 CD8 CD2 CD2 CD3/TcR CD4 CD2 CD3/TcR CD4 CD2 CD3/TcR CD4 Défaut HLA Cl II cellule pluripotente DICS T-B+ V I V I Hyper-IgM-XL NK IgG DICS T-B- V I V I IgA ADA V I ANTICORPS IgM V I IgD NK IgE Lignée érythroide V I CD19 V I Hyper IgM-AR CD21 CD19 Lignée myéloide CD21 m HLA II HLA II Lignée plaquettaire Agammaglobulinémie PLASMOCYTES hypogammaglobulinémie

DI COMBINES SCID T-B+- (B présent ou pas) récessif lié au sexe (déficit en gc IL-2-R) récessif autosomique (déficit en JAK3) SCID T-B- (autosomique récessif) déficit en RAG1 ou RAG2 déficit en ADA dysgénésie réticulaire HIGM1 (déficit en CD40L) récessif lié au sexe Déficit en PNP (AHAI) Déficit en classe II (autosomique récessif) CIITA, RFX-5 Déficit en CD3g ou e, autosomique récessif Déficit en ZAP-70, autosomique récessif

DI HUMORAUX PREDOMINANTS Agammaglobulinémie infantile liée au sexe (XLA, Bruton), XL, BTK HIGM2, autosomique récessif Délétion des gènes des chaînes lourdes Délétion des chaînes k Déficit en sous-classes d’IgG Déficit en anticorps sans déficit des Ig DICV / Déficit en IgA Hypogammaglobulinémie transitoire du petit enfant Agammaglobulinémie, autosomique récessif

DI T PREDOMINANTS Déficit primitif en T CD4 (infections opportunistes) Déficit primitif en T CD7 Déficit en IL-2 Déficit multiples en cytokines, IL-2, IL-4, IFN-g Déficit de transduction du signal Déficit en flux calcique

REPARTITION DES SCID

DI COMPLEXE Défaut de récepteur (IL-12/IL-18) Défaut de réponse Th1 (déficit en IFN-g-R) Ataxie télangiectasie Wiskott-Aldrich Di George

DI COMMUN VARIABLE / DEFICIT EN IgA Désigne un groupe d’affection hétérogène : Mutation de TACI Mutation de Btk Mutation de Nemo Mutation de SAP Mutation de ICOS

DI COMMUN VARIABLE / DEFICIT EN IgA Lymphocytose T et B normale Défaut de la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes : - par anomalie intrinsèque des lymphocytes B - par anomalie de la coopération T/B - par anomalie des lymphocytes T Associé à des hyperplasies lymphoïdesnodulaires : - splénomégalie - hyperplasie du tissu lymphoïde intestinal - rôle supposé de HHV8 Dans une même famille association : DICV et déficit en IgA

DI COMMUN VARIABLE Surtout : enfant 2 à 4 ans et adulte jeune entre 20 et 45 ans. Infections respiratoires récidivantes : bronchectasies Atteintes digestives : syndrome de malabsorption, giardiase, gastrite atrophique, entéropathie inflammatoire. Fréquence élevée de cancer digestif Au maximum pseudo syndrome lymphoprolifératif polyclonal. Avec une possible hyperlymphocytose circulante Maladies autoimmunes associées (thyroïdites autoimmunes, addison autoimmun, cytopénies, PR etc.)

DEFICIT EN FRACTION DU COMPLEMENT Déficit en composant Manifestations cliniques Voie classique C1q, C1r, C1s Pathologies à complexes immuns Infections à pyogènes C2 Pathologies à complexes immuns Peu d’infections à pyogènes C1 inhibiteur Peu ou pas de manifestations infectieuses (OAN) C3 et voie alterne C3 Pathologies à complexes immuns D Infections à pyogènes Properdine Infections à Neiserria I Infections à pyogènes H Syndrome hémolytique et urémique Complexe d’attaque membranaire C5, C6, C7, C8 Infections récidivantes à Neisseria Pathologies à complexes immuns

ANOMALIES DE LA PHAGOCYTOSE Le plus souvent manifestations dès le très jeune âge. Chez certains enfants manifestations qui n’apparaissent que vers 10 ans. Infections récidivantes à bactéries Catalase+: Staphylococcus aureus, Serratia, pseudomonas etc. Lymphadénites suppurées, pneumonies, rhinites, diarrhées, abcès péri-anale, stomatites, ostéomyèlites, abcès cérébraux, occlusions digestives inflammatoires, Granulomatose septique chronique : défaut de la NAPDH oxydase qui est incapable de permettre la production des radicaux oxydants assurant la bactéricidie des phagocytes. Forme lié à l’X : gp91phox Forme récessive autosomique : gp 47phox, gp22phox, gp67phox Granulocytes : absence de réduction du Bleu de nitrazolium, absence d’activité bactéricide

Déficits Immunitaires Infections Lymphoproliférations Atopie Granulomatose Tumeurs Solides Autoimmunité

FORMES ASSOCIEES DES DEFICITS IMMUNITAIRES (1) complications éventuelles Maladies malignes : 10 à 200x plus que sujets sans DI la BMT diminue fréquence de maladies malignes chez patients SCID ou ayant Wiskott-Aldrich CVID : augmentation de la fréquence de maladie tumorale du tube digestif (lymphome, carcinome digestif) DI en général : augmentation verrues, condylomes acuminés etc

FORMES ASSOCIEES DES DEFICITS IMMUNITAIRES (2) complications éventuelles Maladies autoimmunes (déficit T ou B) : fréquence augmentée 10 à 50x AHAI Anémie pernicieuse PTI LED, Sjögren Thyroïdites autoimmunes Diabète autoimmun Maladies inflammatoires du tube digestif

FORMES ASSOCIEES DES DEFICITS IMMUNITAIRES (3) complications éventuelles Allergies : Possible quand la production d’IgE est conservée Possible trouble pseudo allergique chez des individus dépourvus d’Ig rechercher des causes inflammatoires, d’autres étiologies

FORMES ASSOCIEES DES DEFICITS IMMUNITAIRES (4) complications éventuelles Maladies virales : chez patients agammaglobulinémiques (forme liée à l’X) - formes chroniques d’infection à Echovirus ou autres entérovirus (en particulier méningo-encéphalite) : effet curatif des Ig par voie IV - hépatites virales sévères - vaccin polio atténué (polio oral) : atteintes neurologiques plus ou moins sévères (paralysies) Problème du diagnostic des infections virales (hépatite C, HIV etc) pas de sérologie utilisation PCR spécifique

PRISE EN CHARGE ET TRAITEMENT Prophylaxie et prise en charge : - prévenir les accidents transfusionnels : GVH - transfusions de culots déleucocytés irradiés - prévention des complications infectieuses (pulmonaires dans les déficits B). pas de vaccins vivants Traitement de fond : - greffe de moelle osseuse (BMT) - Ig par voie IV ou SC ou IM si Ig <5 g/l, à discuter en fonction de la clinique entre 3 et 4 g/l - thérapie génique

SPLENECTOMIE Motifs : post-traumatique thérapeutique (leucémie à tricholeucocytes, PTI, maladie de surcharge etc) Complications infectieuses : Il est maximal dans les dans les 3 ans post-splénectomie Il est secondaire à un défaut de la réponse humorale aux antigènes Ti2 La perte des macrophages spléniques a été discutée D’où une fréquence accrue d’infections pulmonaires ou de septicémies à hémophilus et à pneumocoque

SPLENECTOMIE Prévention et prophylaxie : ATB si non réglée vaccin anti-pneumo et anti-hémophilus deux semaines avant la splénectomie. Rappel tous les 5 ans Si l’efficacité est théoriquement moins bonne quand la vaccination est faite après la splénectomie, les résultats actuels suggèrent malgré tout l’existence d’une protection vaccinale satisfaisante. Toute fièvre inexpliquée chez le splénectomisé doit être considérée comme une urgence médicale

DI ACQUIS Traitements immunosuppresseurs Syndrome lymphoprolifératifs (Lymphomes, maladie de Hodgkin, LLC, myélomes etc) Hémopathies malignes Malnutrition sévère (enfant) Syndrome de malabsorption Syndrome de perte protéique d’origine digestive (entéropathie exsudative) dermatologique (brûlure étendue) rénale (syndrome néphrotique) Infections : dont HIV, paludisme