Quelques questions pratiques + Nouveautés dans le diabète de type 2 Rencontres du 2ème type Quelques questions pratiques + Nouveautés dans le diabète de type 2

Questions pratiques DID et diabète de type 2 insulino-traité sont-ils équivalents ?

Questions pratiques DID et diabète de type 2 insulino-traité sont-ils équivalents ? Non Risque différent : Diabète de type 1 : acidocétose, micro angiopathie Diabète type 2 : macro angiopathie

Le sucre est-il interdit aux diabétiques ?

Le sucre est-il interdit aux diabétiques ? Diabète type 1 Carence en insuline  Adaptation de la dose d’insuline en fonction de l’alimentation Diabète type 2 Surpoids, obésité  Supprimer le gras hypercalorique

Diabète de type 2 Diabète de type 1

Actrapid = Apidra = Insuline ordinaire ?

Actrapid = Apidra = Insuline ordinaire ? Actrapid = insuline ordinaire Insuline rapide standard Hypoglycémies à distance (collations)  IVSE Humalog = Novorapid = Apidra Analogues rapides de l’insuline 3 à 4 heures 5 min 15 à 30 min 6 à 8 heures

Peut-on mourir d’hypoglycémie ?

Peut-on mourir d’hypoglycémie ? Non ! Seulement en cas de cirrhose : car pas de néoglucogenèse hépatique possible.

L’insuline fait-elle grossir ?

L’insuline fait-elle grossir ? Oui et non Oui pour le type 2  chercher la dose minimale et maintien des RHD Non pour le diabète de type 1 Compensation d’une carence

L’insuline : c’est pour la vie ?

L’insuline : c’est pour la vie ? Oui Pour le type 1 Ça dépend pour le type 2 De la raison de mise sous insuline De la carence insulinique

Tous les nouveaux médicaments anti-diabétiques sont équivalents ?

Tous les nouveaux médicaments anti-diabétiques sont équivalents ? ??? pour les inhibiteurs DPP4 ??? pour les analogues GLP1 Non entre inhibiteurs DPP4 et analogues GLP1

Les incrétines Facteurs intestinaux agissant sur la sécrétion d’insuline et de glucagon lors de l’absorption orale de glucose

Glycémie plasmatique veineuse (mmol/L) Effet incrétine : Différence de sécrétion de l’insuline après charge orale ou IV de glucose 11 2.0 Glucose oral Glucose IV 1.5 DISCUSSION Malgré des profils glycémiques identiques, il existe des différences significatives dans la réponse des cellules ß après une hyperglycémie provoquée orale ou intraveineuse, comme le montrent les dosages de peptide C. LE CONTEXTE Il s’agit d’une étude en crossover chez des sujets sains. Six sujets jeunes et en bonne santé ont reçu une charge orale de 25, 50, ou 100 g de glucose ou une perfusion intraveineuse de glucose réglée de manière à obtenir le même niveau glycémique. Ces courbes montrent les résultats pour 50 g. Le peptide C serait un meilleur témoin de la sécrétion d’insuline que l’insulinémie dans la mesure où les taux plasmatiques de peptide C ne sont pas modifiés par le passage hépatique de l’insuline. Cette différence de concentration en peptide C après hyperglycémie provoquée orale ou intraveineuse , suggère que la réponse insulinique n’est pas seulement due à l’action du glucose plasmatique mais aussi à d’autres facteurs, appelés les incrétines. Effet incrétine 5.5 Peptide C (nmol/L) 1.0 Glycémie plasmatique veineuse (mmol/L) 0.5 0.0 02 01 02 60 120 180 01 60 120 180 Temps (min) Temps (min) Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.

Deux hormones incrétines GLP-1 = Glucagon Like Peptide-1 Synthétisé par les Cellules L du tube digestif distal (iléon et colon) GIP= Glucose dependent Insulinotropic Polypeptide Synthétisé par les Cellules K du tube digestif proximal (duodénum)

L’effet incrétine est diminué chez les patients diabétiques de type 2 Glucose IV Glucose oral Sujets non diabétiques Sujets diabétiques de type 2 80 80 DISCUSSION L’effet incrétine est diminué chez les patients diabétiques de type 2 : La réponse cellulaire ß à l’ingestion de glucose mesurée par l’augmentation de l’insulinémie est diminuée chez les patients diabétiques. Au cours des 180 minutes de la perfusion intraveineuse de glucose, la réponse insulino-sécrétoire des cellules ß est plus importante chez les patients diabétiques que chez les sujets contrôles, pour une même augmentation de la glycémie. LE CONTEXTE Les différences de réponse insulinique entre une charge orale et intraveineuse de glucose sont attribuées à des facteurs autres que le glucose per se et constituent l’effet incrétine.; l’effet incrétine semble réduit chez les patients diabétiques de type 2 lorsqu’on mesure les réponses en insuline et peptide C lors d’une charge orale avec 50 g de glucose et lors d’une perfusion isoglycémique de glucose. Ces courbes montrent les mesures d’insulinémie. Les réponses en termes d’insulinémie ont été étudiées chez 14 patients diabétiques de type 2 et 8 sujets contrôles ayant un métabolisme glucidiquenormal. 60 60 Insuline (mU/l) Insuline (mU/l) 40 40 * * 20 20 30 60 90 120 150 180 30 60 90 120 150 180 Temps (min) Temps (min) Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

L’effet incrétine est diminué chez les patients diabétiques de type 2 La sécrétion de GIP est normale, mais son action est diminuée La sécrétion de GLP-1 est diminuée, mais son action est préservée. La sensibilité au GLP-1 est préservée dans le diabète de type 2  De ce fait, le développement de médicaments reposant sur les actions du GLP-1 a un potentiel thérapeutique.

Le rôle glucorégulateur du GLP-1 chez l’homme Sécrétion de GLP-1 lors de la prise alimentaire Cerveau : Stimule la satiété et réduit la prise alimentaire [1] Estomac : Ralentit la vidange gastrique [2] Foie : Réduit la production hépatique de glucose Cellules bêta du pancréas : Stimule de façon glucodépendante la sécrétion d’insuline LE CONTEXTE Le GLP-1 est sécrété par les cellules L de l’intestin grêle. Le GLP-1 participe à la régulation du glucose: En régulant la vitesse de vidange gastrique ce qui fait que les nutriments du repas arrivent d’une façon plus progressive dans l’intestin grêle et passent dans la circulation de façon moins brusque, réduisant ainsi le pic d’absorption et la demande insulinique (charge de travail des cellules ß) En diminuant la sécrétion postprandiale de glucagon par les cellules pancréatiques alpha, ce qui participe au maintien de l’équilibre de contre-régulation entre l’insuline et le glucagon En réduisant la sécrétion postprandiale de glucagon, le GLP-1 induit indirectement un bénéfice sur la charge de travail de la cellule ß puisque la diminution de la sécrétion de glucagon diminue la production hépatique de glucose en période postprandiale. En ayant des effets sur le système nerveux central aboutissant à une augmentation de la sensation de satiété (sensation de satisfaction avec la prise alimentaire effectuée) ce qui entraine une réduction de la prise alimentaire. Effets sur la cellule bêta: Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169. Effets sur la cellule alpha: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422. Effets sur le foie: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422. Effets sur l’estomac: Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553. Effets sur le système nerveux central: Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520. [2] Cellules alpha du pancréas : Réduit la sécrétion postprandiale de glucagon [4] [3] [1] Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; [2] Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; [3] Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; [4] Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

Effet du GLP-1 sur la cellule béta Chez l’animal et / ou et dans des préparation d’îlots humains : Augmentation de la réplication, Inhibition de l’apoptose, Augmentation de la prolifération des cellules β. = Expansion de la masse des cellules β (rongeur)

Libération de GIP et GLP-1 intestinales Le potentiel thérapeutique du GLP-1 est limité par son inactivation rapide Repas Enzyme DPP-4 Libération de GIP et GLP-1 intestinales GIP GLP-1 Active Métabolites inactifs Rapide inactivation (≤2 min) Inactivation rapide du GLP1 et du GIP par une enzyme, la DPP-4 (dipeptidyl-peptidase 4) Demi-vie d‘élimination courte (~1-2 min)

Deux voies de traitements différentes

1- Les inhibiteurs de la DPP-IV (Gliptines) Enzyme DPP-4 Inhibiteur de la DPP-4 GIP GLP-1 Active Métabolites inactifs Rapide inactivation (≤2 min) Potentialisateurs des incrétines par prévention du clivage enzymatique par la DPP-4 et prolongation de l’activité du GLP-1 endogène Sitagliptine (Januvia®, Xélévia®) + …Vildagliptine (Galvus®)

2- Les analogues du GLP-1 (Incrétinomimétiques) Enzyme DPP-4 Analogue GLP-1 Métabolites inactifs Rapide inactivation (≤2 min) Peptides agonistes du récepteur du GLP-1, modifiés pour résister à l’action de la DPP-4 Reproduction de l’action du GLP-1 à des taux supraphysiologiques Exénatide (Byetta®) + Liraglutide (Victoza)

Inhibiteurs de la DPP4 Sitagliptine (Januvia®, Xélévia®), vildagliptine (Galvus®), Saxagliptine (Onglyza) Baissent l’HbA1c de 0,7 % Améliorent surtout les glycémies post-prandiales (~ 0,50 g/l) Par voie orale : en 1 ou 2 prises / j JANUVIA XELEVIA GALVUS ONGLYZA N’entraînent pas de prise de poids, pas d’hypoglycémie Plutôt bien tolérés (infections respiratoires supérieures) Peu d’interaction médicamenteuse Indiqués si Cl Creat ≥ 50 ml/min, en dessous : ? Remboursés uniquement en association avec les ADO, si l’HbA1c > 6,5% 1 cp 100mg/j 2 cp 50mg/j 1 cp 100mg/j 1 cp 5mg/j

Inhibiteurs de la DPP4 en association fixe Associations avec la Metformine Sitagliptine  Janumet 50/1000, Velmetia 50/1000 Vildagliptine  Eucréas 50/1000 Saxaglitine  non pour l’instant

Incrétinomimétiques 1- Exenatide : Byetta® Efficacité + importante : -1.1% HbA1c Induisent une perte de poids (-2 à 4 kg) 2 injections SC / j à dose fixe : 5μg x 2/j pdt 1 mois, puis 10μg x 2/j 30 à 60 min avant le repas Stylos pré remplis Beaucoup moins bien tolérés (doses supra physiologiques) : 39% à 48% de nausées, vomissements et diarrhée (11 à 15%) Existence d’anticorps, sans retentissement clinique Augmentation progressive si Cl Creat entre 30 et 50 ml/min Remboursé en association à la bithérapie: metformine et sulfamide hypoglycémiant

Incrétinomimétiques 2- Liraglutide : Victoza ® Efficacité identique au Byetta : -1% d’HbA1c Perte de poids équivalente : -2,6 kg Effets indésirables autant que Byetta Mêmes précautions d’emploi (insuffisance rénale, grossesse) Même prix mensuel 1 injection sous-cutanée : 0,6 mg/jour pendant 1 semaine, puis 1,2 à 1,8 mg/jour À n’importe quel moment de la journée Aurait une action de préservation des cellules béta (risque ?)

Quelle place pour les nouveaux anti-diabétiques oraux ? HbA1c ≥ 6,5% malgré RHD :  Metformine HbA1c ≥ 6,5% malgré RHD + Metformine : + Actos (si pas OMI, ni IC, ni ostéoporose et à stopper si inefficace après 6 mois ou si introduction d’insuline) + Inhibiteurs DPP4 (Januvia, Xelevia, Galvus) HbA1c ≥ 7% malgré RHD + bithérapie : + Sulfamides HbA1c ≥ 7% malgré RHD + trithérapie : + Insuline basale + Analogues GLP1 (Byetta, Victoza)

Avantages et inconvénients + - Gliptines HbA1c –0,7% Effet neutre sur le poids Peu d’effets secondaires - Absence d’évaluation à long terme - Pas de données de morbi-mortalité - Prix journalier (Januvia) : 1,79 € (Diamicron 30: 0,87€) Exenatide HbA1c –1,1% Perte de poids ~ 5 kg Pas de nécessité de titrer la dose - Nausées et vomissements +++ - 2 injections par jour - Prix journalier (Byetta) 10 ug x 2 : 3,67 € (glargine: 2,24 €).

Que choisir : Byetta ou insuline ? Appétit « normal » HbA1c > 9% Glycémie à jeun >1,80 g/l Poids stable ou en baisse Byetta Patient hyperphage HbA1c < 8,5% Glycémie à jeun <1,80 g/l Poids en augmentation