Médicaments psychotropes La classification de Delay, Denicker

NEUROLEPTIQUES OU ANTIPSYCHOTIQUES   Les neuroleptiques ou antipsychotiques sont des psychotropes qui se caractérisent par leur activité thérapeutique dans les psychoses. Les neuroleptiques ont inauguré l'ère de la psychopharmacologie moderne. Leur découverte a en effet imposé l'idée qu'une substance chimique pouvait être un médicament qui avait une indication spécifique dans la pathologie psychiatrique. En 1957 : Delay propose et définit le terme de neuroleptique qui se caractérise par cinq critères fondamentaux : création d'un état d'indifférence psychomotrice, diminution de l'agressivité et de l'agitation psychotiques, action réductrice des psychoses aiguës et chroniques, production de syndromes extrapyramidaux et végétatifs action sous-corticale prédominante.

Malgré l'apparition depuis 1952 de très nombreuses substances à propriétés neuroleptiques et notamment des antipsychotiques atypiques depuis les années 90, la thérapeutique des psychoses reste non satisfaisante : les antipsychotiques ont certainement une activité symptomatique, remanient l'évolution psychotique, facilitent la relation avec l'entourage, aident à une réinsertion sociale qui, à long terme, a bien évidemment un impact positif. Mais ils ne guérissent pas la psychose.

PHARMACOLOGIE DES ANTIPSYCHOTIQUES Les neuroleptiques ou antipsychotiques sont tous des antagonistes dopaminergiques actifs au niveau du système nerveux central. Parmi les sous-types de récepteurs dopaminergiques, ceux qui sont pour l’instant au centre des effets recherchés des neuroleptiques sont les récepteurs D2, les plus abondants au niveau du SNC. Blocage des récepteurs D2 post-synaptiques et effets neuroleptiques sont étroitement liés : la puissance des antipsychotiques est toujours parallèle à cet effet pharmacologique.

Les récepteurs D4 de découverte récente, sont proches des récepteurs D2 sur le plan fonctionnel et sont probablement impliqués aussi dans l’activité de certains neuroleptiques récents (Clozapine, Leponex®). La balance entre les effets sur les récepteurs dopaminergiques (D2) et sérotoninergiques (5HT2) serait susceptible d’expliquer le profil discrètement différent des antipsychotiques atypiques.

Les neuroleptiques en général manquent de spécificité et affectent aussi le fonctionnement d’autres récepteurs : récepteurs muscariniques : antagonisme (effet anticholinergique ou atropinique) récepteurs alpha-adrénergiques : antagonisme (effet hypotenseur) récepteurs H1 de l’histamine : antagonisme (effet sédatif) Certains effets latéraux sont dus à ce manque de spécificité.

Cyamémazine (Tercian®) + DCI D2 H1 M1/M2 a1 5-HT2 Chlorpromazine (Largactil®) ++ +++ Cyamémazine (Tercian®) + Fluphénazine (Moditen®) Lévomépromazine (Nozinan®) Perphénazine (Trilifan retard®) Pipotiazine (Piportil®) Propériciazine (Neuleptil®)

On distinguera donc au total : Les effets antagonistes D2 ou D4 post-synaptiques qui sont communs à tous les antipsychotiques Les effets latéraux dus aux actions sur d’autres récepteurs, variables selon les neuroleptiques. Les effets sédatifs, les effets endocriniens, l’action anti-émétique, les effets extrapyramidaux, les dyskinésies, sont communs à tous les antipsychotiques. Le mécanisme de la prise de poids est mal élucidé mais cet effet est fréquent avec tous les antipsychotiques. L’hypotension orthostatique est à la fois due au blocage alpha et à un effet vasodilatateur direct. Elle est surtout à craindre avec les phénothiazines et avec la clozapine. Les effets anticholinergiques (troubles visuels, bouche sèche, constipation, rétention urinaire, tachycardie, confusion) sont très marqués avec les phénothiazines et la Clozapine.

Concernant les dyskinésies: physiologiquement, la dopamine freine la libération d'acétylcholine. Le blocage des récepteurs dopaminergiques lève ce frein et induit une libération excessive d'acétylcholine et un déséquilibre entre les concentrations de dopamine et d'acétylcholine, à l'origine de mouvements anormaux. Si un même médicament possède à la fois des propriétés antagonistes des récepteurs dopaminergiques et muscariniques, il permettra une autolimitation de la surstimulation cholinergique et un moindre risque de voir apparaître des effets extrapyramidaux. Parmi les antipsychotiques conventionnels, ceux qui possèdent des propriétés anticholinergiques (chlorpromazine, Largactil®) induisent moins d'effets de ce type que les autres.

EFFETS CLINIQUES DES ANTIPSYCHOTIQUES ET CLASSIFICATIONS L’essentiel des propriétés thérapeutiques des antipsychotiques est présenté dans la définition : efficacité dans les psychoses aiguës et chroniques diminution de l’agressivité et de l’agitation réduction de la symptomatologie positive (hallucinations et idées délirantes) action sur la symptomatologie négative de la psychose (atonie affective, pauvreté cognitive, absence d’initiative, de volonté et d’endurance, isolement social …) Tous les neuroleptiques, à certaines doses, peuvent potentiellement agir sur tous les symptômes psychotiques, ce qui souligne l’effet très global d’amélioration apportée par ces substances dans les psychoses. Toutefois, le choix d’un antipsychotique peut être guidé par des classifications de ces produits (Deniker, Ginestet, 1970).

Neuroleptiques sédatifs Ils traitent surtout l’angoisse et l’agitation psychotique et entraînent des manifestations surtout neurovégétatives (somnolence, asthénie, hypotension, tachycardie); ce sont essentiellement : le Largactil® chlorpromazine, le Nozinan® lévomépromazine, le Tercian® cyamémazine, le Barnétil® sultopride, le Droleptan® dropéridol.

Neuroleptiques antiproductifs (incisifs) Ils «coupent» les principaux signes psychotiques «productifs», hallucinatoires et délirants des schizophrénies paranoïdes. Ils entraînent des effets extrapyramidaux akinéto-hypertoniques ; ce sont entre autres l’Haldol® halopéridol, le Moditen® fluphénazine, la Terfluzine® trifluopérazine.

Neuroleptiques antidéficitaires (désinhibiteurs) Il permettent une reprise de la communication, des mouvements pulsionnels et s’adressent donc aux schizophrènes désorganisés hébéphréniques (déficitaires), surtout autistiques avec repli sur eux-mêmes, apragmatisme, diminution du rendement intellectuel. Ils entraînent surtout des syndromes extrapyramidaux excito-moteurs. Ce sont, par exemple, le Piportil® pipotiazine, le Dogmatil® sulpiride, le Solian® amisulpride.

Les antipsychotiques atypiques (Risperdal® rispéridone, Zyprexa® olenzapine) agiraient sur la symptomatologie positive, la symptomatologie négative, voire la symptomatologie affective de la psychose, en induisant moins d’effets extrapyramidaux Concernant l’activité des neuroleptiques, on peut distinguer : Une action précoce des neuroleptiques sur l’angoisse, l’agitation, puis au fil des semaines sur les idées délirantes, les hallucinations, la désorganisation psychique. Une action au long cours, sur plusieurs années dans les psychoses chroniques: prévention des rechutes, érosion et transformation des symptômes en évitant l’écueil du «syndrome de passivité» lié à une posologie excessive : nécessité de réévaluer le traitement.

CLASSIFICATION ET ACTIONS CLINIQUES DES ANTIPSYCHOTIQUES Actions cliniques prévalentes ANTIPSYCHOTIQUES SEDATIFS NOZINAN® lévomépromazine LARGACTIL® chlorpromazine TERCIAN® cyamémazine MELLERIL® thioridazine BARNETIL® sultopride Sédation de l’angoisse et de l’excitation au cours des schizophrénies et des états maniaques ANTIPSYCHOTIQUES ANTIPRODUCTIFS HALDOL® haloperidol MODITEN® fluphénazine LEPONEX® clozapine RISPERDAL® risperidone ZYPREXA® olenzapine Action «antiproductive» sur le délire et les hallucinations des schizophrénies paranoïdes ANTIPSYCHOTIQUES ANTIDEFICITAIRES ORAP® pimozide DOGMATIL® sulpiride à faibles doses SOLIAN® amisulpride à faibles doses PIPORTIL® pipotiazine à faibles doses Action antidéficitaire élective sur l’autisme, le déficit intellectuel, l’apragmatisme dans certaines formes de schizophrénies (hébéphrénies) ANTIPSYCHOTIQUES dits ATYPIQUES LEPONEX ® clozapine RISPERDAL® risperidone ZYPREXA® olenzapine Action sur les symptômes positifs, négatifs voire affectifs de la schizophrénie

INDICATIONS DES ANTIPSYCHOTIQUES Psychoses aiguës - Bouffées délirantes aiguës. - Psychoses puerpérales. - Accès maniaques avec symptômes psychotiques. Psychoses chroniques - Psychoses schizophréniques dans toutes leurs formes. - Délires chroniques non schizophréniques (délire paranoïaque, psychose hallucinatoire chronique,…). Autres Indications - États d’agitation (agitation du psychotique ou agitation sévère). - Les chorées, en particulier la Chorée de Huntington. - La maladie de Gilles de la Tourette («maladie des tics»). Antipsychotiques en association Avec les antidépresseurs dans les dépressions notamment mélancoliques où existe une symptomatologie délirante, une anxiété importante et/ou un risque suicidaire particulièrement élevé.

«NEUROLEPTIQUES RETARD» (ou Neuroleptiques d'Action Prolongée : N.A.P.) Certains antipsychotiques sont utilisés pour leur action prolongée pendant 3 à 6 semaines. La plupart résultent de l'estérification par un acide gras à longue chaîne d'un neuroleptique classique type Moditen®, Haldol® ou Piportil®. Ces neuroleptiques sont administrés par voie I.M. et une hydrolyse de l'ester libère progressivement le neuroleptique lui-même. Les posologies équivalentes par rapport aux mêmes neuroleptiques non retards sont plus faibles. Les avantages les plus évidents sont la simplification des modalités au long cours et la certitude de l’observance thérapeutique du traitement (facteur pronostique essentiel dans la schizophrénie).

EFFETS INDESIRABLES – INCIDENTS ET ACCIDENTS Effets neurologiques - Dyskinésies (ou dystonies) aiguës : trismus, protraction de la langue, contractures orales et péri-orales, difficultés de déglutition, torticolis, crises oculogyres, emprosthotonos ou episthotonos : correction immédiate par des anticholinergiques (Lepticur® ou Artane® IM). - Syndrome parkinsonien : hypertonie, tremblements, syndrome akinétique pur ou syndrome akinéto-hypertonique : correction par antiparkinsoniens de synthèse (Artane®, Lepticur®, Akinéton Retard®). - Syndrome hyperkinétique : impatiences, akathisie (impossibilité de rester assis) , tasikinésie (impossibilité de rester en place) : correction plus difficile, les antiparkinsoniens donnent des résultats inconstants. - Dyskinésies tardives : mouvements anormaux involontaires aux niveaux faciaux, buccaux, linguaux, masticateurs et mouvements de type choréique, diffus, balancements rythmés du tronc, dandinements, piétinements : 20% des cas. Apparaissent surtout chez la femme, après 50 ans, avec les neuroleptiques comme l'Haldol® ou le Moditen®. Pas de correction connue en dehors de l'arrêt du traitement. Si nécessité de reprendre le traitement en raison de l'état psychiatrique, choisir un neuroleptique comme Largactil® ou Dogmatil® ou Melleril®, voire le Léponex® (surveillance hématologique). - Epilepsie : rare, sauf avec le Léponex® (2% - dose dépendante).

Effets neurovégétatifs Cardiovasculaires : tachycardie sinusale, hypotension orthostatique surtout avec les neuroleptiques sédatifs. Des allongements de l’espace QT avec risque de torsades de pointe et risque de mort subite, ont été décrits avec 2 neuroleptiques sédatifs (Barnétil® et Droleptan®) et plusieurs antipsychotiques atypiques. D’autres effets parasympatholytiques : constipation, surtout chez le vieillard, mydriase, troubles de l'accommodation, augmentation de la tension intra-oculaire, rétention d'urine ; ils apparaissent avec certaines phénothiazines à potentialité anticholinergique comme le Largactil® ou le Melleril®. Les correcteurs antiparkinsoniens ont eux aussi des effets parasympatholytiques souvent responsables de ce type de complications. Accidents cutanés  - allergies et photosensibilisation.

Effets endocriniens et métaboliques - Souvent responsables de l'arrêt du traitement par le malade lui-même ou son entourage ; il peut s'agir d'impuissance, de frigidité, d'aménorrhée/galactorrhée, de prises de poids parfois importantes. Effets psychiques indésirables - Syndrome d'indifférence affective et de passivité (posologie excessive) ; états confusionnels surtout chez les sujets âgés ou les sujets en mauvais état général. Les antiparkinsoniens associés peuvent être mis en cause dans les confusions mentales. Syndrome malin ou «pâleur – hyperthermie», dysrégulation neurovégétative, état de choc, déshydratation, acidose métabolique décompensée, hypocalcémie, coma vigile, aggravation du syndrome extrapyramidal, sueurs profuses, pâleur, tachycardie, association dans 25% des cas d'une insuffisance respiratoire, élévation parfois très importante des CPK (> 3000). Facteur de risque : antécédents neurologiques, neuroleptiques puissants par voie parentérale, déshydratation. Arrêt immédiat des neuroleptiques, transfert en soins intensifs, traitement symptomatique, efficacité relative du Dantrolène, Dantrium®, encore 20% de mortalité.

Agranulocytose imprévisible (même chez des sujets traités depuis longtemps) ; heureusement exceptionnelle (1/40 000) sauf avec le Léponex® (1%). Complications digestives - Ictères cholestatiques surtout avec les phénothiazines, devenus très rares. - Iléus paralytique chez des sujets âgés ou par manque de surveillance attentive (phénothiazines anticholinergiques). En conclusion : bien que la liste des effets secondaires soit impressionnante, les neuroleptiques sont en fait des substances peu toxiques (rares suicides mortels) ; par contre, le traitement est difficile à supporter à long terme, d’où tendance à l’abandon de celui-ci par le malade ou parfois sur pression de son entourage. Nécessité d’un suivi psychothérapique et de mesures sociales d’accompagnement.

CONTRE-INDICATIONS On retiendra la maladie de Parkinson pour les neuroleptiques très «parkinsonisants» (Haldol®, Piportil®, Moditen® ) Le glaucome (et les autres contre-indications des atropiniques) pour les neuroleptiques à forte capacité anticholinergique (Melleril®, Largactil®, Fluanxol®) Le phéochromocytome pour certains benzamides (sulpiride : Dogmatil®, Synédil®, Aiglonyl® ou amisulpride : Solian®) en raison d’accidents hypertensifs, Les allergies (surtout pour les phénothiazines).

ASSOCIATIONS MEDICAMENTEUSES Les boissons alcoolisées majorent l’effet sédatif des neuroleptiques entraînant une baisse de vigilance. La Lévodopa et les neuroleptiques exercent un antagonisme réciproque. Parmi les médicaments psychotropes, l’association neuroleptiques et lithium augmente le tremblement et le risque confusionnel avec élévation de la lithiémie. L’association avec des médicaments antidépresseurs sérotoninergiques spécifiques (Prozac®, Zoloft®, Deroxat®, Seropram®) peut majorer le syndrome extrapyramidal. Les dépresseurs du SNC (analgésiques, antitussifs, les histaminiques, les anxiolytiques, certains antidépresseurs, la clonidine et les antihypertenseurs apparentés) potentialisent l’effet sédatif des neuroleptiques et entraînent une baisse de vigilance

AU COURS DE LA GROSSESSE Même si un effet tératogène des neuroleptiques n’a jamais été démontré, leur prescription ne sera faite, au cours de la grossesse, qu’en cas d’extrême nécessité et on évitera le premier trimestre : on choisira les produits de référence les plus anciens, Largactil® par exemple. La posologie du neuroleptique sera réduite lors du dernier trimestre ainsi que celle d’un éventuel antiparkinsonien associé : les fortes posologies peuvent déterminer chez le nouveau-né des troubles digestifs (distension abdominale) liées aux propriétés atropiniques, ainsi qu'un syndrome extrapyramidal (iléus méconial). L’allaitement sera à éviter pour les femmes traitées par antipsychotiques

PRINCIPAUX ANTIPSYCHOTIQUES Ils sont tous d'origine synthétique et peuvent se subdiviser en groupes chimiques : I.1- Les phénothiazines dont le chef de file est la chlorpromazine (Largactil®). I.2- Les butyrophénones. Le chef de file est l’halopéridol (Haldol®). I.3- Les benzamides dont le chef de file est le sulpiride (Dogmatil®). I.4- Les thioxanthènes (flupentixol, Fluanxol®). I.5- Les antipsychotiques «atypiques» (rispéridone,Risperdal®, olenzapine, Zyprexa®). Ces antipsychotiques «atypiques» entraînent moins d’effets extrapyramidaux aux doses recommandées.

Phénothiazines neuroleptiques

PHENOTHIAZINES NEUROLEPTIQUES Pharmacocinétique de la chlorpromazine (largactil®) Résorption: rapide, par toutes les voies (orale, IV, SC); Fixation: liée à l'albumine et stockée dans tous les tissus (foie, rein, cerveau, poumon); Métabolisme: important au niveau du foie, conduisant à la formation de nombreux métabolites; oxydation au niveau de l'atome de soufre, avec formation de sulfoxyde ou sulfone; déméthylation de la fonction amine tertiaire de la chaîne basique; hydroxylation sur les sommets 3 et 7. Excrétion : formation de glycuroconjugués éliminés par le rein principalement. Demi-vie : 6 heures environ. Indications: Effets antipsychotique, antiémétisant et sédatif (phénothiazines aliphatiques et pipéridinées) ou désinhibiteur (phénothiazines pipérazinées). Elles sont prescrites dans les états d'agitation, les états psychotiques, les douleurs rebelles, les nausées et les vomissements rebelles dus aux chimiothérapies anticancéreuses.

Effets indésirables: Nombreux: voir les généralités, hépatotoxicité (0,1%): hépatite cholestatique, voire hépatite chronique simulant une cirrhose biliaire primitive décrite avec la chlorpromazine (déficit génétique de la sulfoxydation hépatique chez 20% des sujets). Autres: photosensibilisation, pigmentation cutanée, dépôts cristallins et rétinopathies (chlorpromazine), agranulocytose (0,02 pour mille), syndrome malin très rare (pâleur, hyperthermie, troubles neurovégétatifs).   Précautions d'emploi : - suspendre le traitement en cas d'hyperthermie : risque de syndrome malin des neuroleptiques. En cas de surdosage, on observe un coma avec syndrome parkinsonien sévère. Contre-indications: Glaucome par fermeture de l'angle, troubles vésicoprostatiques.

Métabolisme de la chlorpromazine

DCI Nom déposé Dosage/ présentation Posologie Chlorpromazine (n. aliphatiques) Largactil® 25 mg - 100 mg : cp séc 1 mg/gtte : gttes à 4% 25 mg/5 ml: amp inj A : 25 à 150 mg/j   Pipotiazine (n. piperidiniques) Piportil® 10 mg : cp séc 25 mg/mI : inj A : 10 à 20 mg/j Fluphénazine (n. piperaziniques) Moditen® 25 mg : cp 100 mg : cp séc 25 mg/ml : inj A : 25 à 200 mg/j(jusqu'à 300 mg/j)

Butyrophénones neuroleptiques

BUTYROPHÉNONES Indications - états psychotiques aigus et chroniques; - états d'agitation ou d'anxiété - tics incoercibles ou syndrome de Gilles-de-la-Tourette; - vomissements rebelles aux autres antiémétiques. Effets indésirables et précautions d'emploi: voir généralités. En cas de surdosage, il est possible de voir apparaître un coma avec syndrome parkinsonien grave. Contre-indications: grossesse, glaucome, adénome prostatique.

Halopéridol Haldol® 1 mg 5 mg 20 mg : cp 2 mg/ml : gttes à 0,2% 20 mg/ml : gttes à 2% 9,5 mg/ml : sol buv 5 mg/ml: inj 50 mg/ml : inj A : 2 à 40 mg/j en deux à trois prises   IM, sc ou IV : 5 mg x 1 à 4 fois/j IM profonde : 50 à 300 mg toutes les 4 semaines

Benzamides neuroleptiques

Benzamides   Pharmacocinétique: -résorption: digestive (60-70%), rapide par toutes les voies (orale, IV, SC); -fixation: liés aux protéines plasmatiques (environ 90%) et aux tissus (foie et cerveau); -métabolisme: hépatique par désalkylation et oxydation en métabolites inactifs; -excrétion: lente sous forme de métabolites, urinaires (40% en 5 jours) et fécale (15% en 3 jours); -demi-vie plasmatique: 12 à 36 heures. La posologie devra être personnalisée car la concentration moyenne sanguine varie selon les individus de 1 à 10.

Indications: -états psychotiques aigus et chroniques; -états d'agitation et d'agressivité (benzamides sédatives); -mouvements anormaux (tiapride); -algies rebelles et intenses; -ulcères gastroduodénaux, colopathies (sulpiride); -syndromes vertigineux (sulpiride).   Effets indésirables, précautions d'emploi: voir généralités. Contre-indications: -grossesse au premier trimestre sauf indication formelle; -phéochromocytome (pour le sulpiride).

Thioxanthenes Propriétés anxiolytiques antipsychotiques et anti-hallucinatoires, prescrites dans les états psychotiques aigus et chroniques ainsi que dans les états d'agitation, d'agressivité, d'anxiété ou d'angoisse psychotique. Les effets indésirables et les précautions d'emploi sont les mêmes que ceux des phénothiazines.   Flupentixol: Fluanxol®, Fluentixol Retard® La forme retard sera le plus souvent instaurée en relais de la forme buvable. La posologie est extrêmement variable.   Zuclopentixol: médicament mis sur le marché en 1992, non remboursé par la sécurité sociale. Clopixol® (dichlorhydrate), Clopixol® action prolongée (décanoate), Clopixol® action semi-prolongée (acétate).

Antipsychotiques atypiques Clozapine : Leponex ®(liste I): comprimé à 25 mg, comprimé sécable à 100 mg. Médicament à usage hospitalier exclusif. Posologies recommandées: - posologie maximale recommandée: 600 mg/j risque accru d'effets secondaires au delà de 450 mg/j; ne jamais dépasser 900 mg/j; Indications: schizophrénies chroniques sévères en cas de résistance ou d'intolérance majeure aux neuroleptiques classiques.

Effets indésirables: granulocytopénie survenant dans les 18 premières semaines de traitement pouvant évoluer vers une agranulocytose dans 1 à 2% des cas. Réversible en général après interruption du traitement mais cet effet peut être fatal; hyperleucocytose également possible; - habituellement, on rencontre une somnolence, une hypersialorrhée, une tachycardie et une asthénie. En début de traitement, bouche sèche, hyperthermie, hypotension orthostatique et atteinte visuelle. Les signes extrapyramidaux pouvant survenir sont beaucoup moins intenses qu'avec les autres neuroleptiques (tremblements, akathisie).

Précautions d'emploi: -ne pas associer de médicaments leucopéniants; -numération, formule leucocytaire avant de débuter le traitement, puis régulièrement toutes les semaines pendant les 18 premières semaines, puis une fois par mois au minimum. Contre-indications: -antécédents de granulocytopénie ou d'agranulocytose iatrogène ou d'hémopathie; -psychose alcoolique, toxique, intoxication médicamenteuse; -affections hépatiques ou rénales sévères -glaucome à angle fermé, adénome prostatique. Cette molécule est classée parmi les neuroleptiques atypiques car les manifestations secondaires de type extrapyramidal sont très rares.