Epidémiologie et prévention des infections par les virus de la Grippe et de la Rougeole L ANDREOLETTI PU-PH, Nicolas Lévêque MCU-PH Unité de Virologie Médicale et moléculaire, IFR 53/EA4303 Hôpital Robert Debré, CHU de Reims, France Vaccinations et Maladies émergentes Institut de Médecine du Travail , REIMS le 13/03/09

Structure des virus de la grippe Génome viral = ARN - Enveloppe lipidique Virus inactivé par : L’Éther, le chloroforme Dérivés halogénés, solutions alcooliques, chlorhexidine en solution alcoolique, H2O2. Sensible: Chaleur (5 min 65°c) Transmission directe aérienne et indirecte (surfaces contaminées).

Les Virus grippaux humains Source Institut Pasteur, JC Manuguerra

Transmission inter-espèces de la grippe A Source Institut Pasteur, JC Manuguerra

Variabilité Antigénique Virus A & B: HA et/ou NA

Variabilité Antigénique

de Pflüge et objets souillés) Grippe Classique Incubation : 24-72 heures Phase d’invasion : brutale Phase d’état Syndrome infectieux Syndrome respiratoire Syndrome algique Evolution favorable Contagiosité (voies respiratoires goutelettes de Pflüge et objets souillés)

Influenza virus: Signes cliniques Monto AS, Arch Intern Med. 2000;160:3243-3247 8

Influenza: Signes cliniques

Influenza virus : Signes cliniques Présence simultanée de Fièvre + Toux: VPP: 79 à 87 % - VPN: 40 à 49 % Se: 64 à 77 % - Sp: 55 à 67 % Prise en charge de la grippe en dehors d’une situation de pandémie 2005, SPILF Recommandations d’experts

Epidémiologie de la grippe Hivernale Eléments connus favorisant : - Immunité affaiblie - Agression des muqueuses des voies respiratoires - Lieux confinés : endroits clos, avec une forte densité de personnes=la propagation du virus par voie respiratoire. La propagation de l'épidémie est favorisée en milieu scolaire : le pic épidémique chez les enfants ( 5 à 15 ans) a lieu environ 15 jours avant celui chez les adultes. On ne peut jamais prévoir quand l'épidémie se déclenchera (novembre à avril)

Epidémiologie Caractères majeurs de la grippe : Apparition brusque d’une affection aiguë Diffusion rapide dans les collectivités humaines et espace confinées (Taux d’ attaque : 65% à 85% ) Pandémies : en quelques mois : un continent Epidémies : en quelques semaines…5 à 20% de la population d’un pays * en hiver * incidence maximale chez les 5 à 15 ans Grippe saisonnière 2 à 7 millions de personnes/an France  1 décès pour 1000 personnes infectées

Souches Classiques de Grippe & Vaccins Vaccins classiques: Deux souches de Grippe A + 1 souche de Grippe B (Souches inactivées) Fluarix Fluarivine Immugrip Influvac Mutagrip Previgrip Vaxigrip Tetragrip Vaccination recommandée: >65ans ALD Personnels de santé Personnels navigant (bateaux, avions) Personnels des aéroports Professionnels du secteur avicole, ou avicoles et porcins et leur famille Conseil des Ministres 31/08/2005 Aucune protection croisée contre H5N1 Limitations des risques recombinaison virale chez l’homme

Cette année trois nouvelles souches virales Vaccin 2008-2009 A/Brisbane/59/2007 (H1N1) like virus A/Brisbane/10/2007 (H3N2) like virus B/Florida/4/2006-like virus 14

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Sur cette diapositive figure en noir la mortalité due à la grippe chez les personnes de plus de 75 ans depuis 1950, et en rouge la couverture vaccinale pour la même population. On voit que les premières campagnes de vaccination ont débuté dans les années 80. En 1985,le vaccin est devenu remboursé à 100% après 70 ans, puis à 65 ans en 2000. Cette diapositive illustre parfaitement l'intérêt de la vaccination grippale, car on voit de façon très significative diminuer la mortalité avec l'extension de la vaccination. 17

Objectif OMS 2008 : 75 % pour les 65+, revu à 2010 par la France. En 2006-2007, cette couverture de la vaccination était seulement de 68% pour les 65+. Objectif OMS 2008 : 75 % pour les 65+, revu à 2010 par la France. En 2006-2007, cette couverture de la vaccination était seulement de 68% pour les 65+. 18

Sur ces 10 périodes hivernales consécutives, on peut voir l'incidence de la grippe chez les personnes de plus de 65 ans en France. Cette incidence est relativement faible puisqu’elle ne représente que 7% à 14% de l'ensemble des cas de grippe. Ceci traduit la bonne couverture vaccinale dans cette population et l'efficacité du vaccin que les épidémies soit faibles (97-98), moyennes (98-99), fortes (96-97) ou intenses (99-2000). Faible chez les plus de 65 ans : 7% à 14% de l'ensemble des cas de grippe 19

Cette méta-analyse sur 20 études de cohorte confirme de manière très significative l'efficacité de la vaccination grippale chez des personnes d'un âge moyen de 80 ans. Sur cette diapositive figurent en fait des risques relatifs (RR). Pour chaque complication, (respiratoires, pneumonies, hospitalisations ou mortalité), la fréquence observée chez les contrôles est considérée comme égale à 100% et comparée à celle observée chez les vaccinés. On voit donc qu'il y a significativement moins de maladies respiratoires (44%), de pneumonies (47%), d'hospitalisations (50%) et de mortalité (32%) chez les personnes vaccinées. Pour ce qui est de l'efficacité vaccinale pour prévenir les complications de la grippe, elle est égale à 1-RR, soit 56% pour les maladies respiratoires, 53% pour les pneumonies, 50% pour les hospitalisations et 68% pour la mortalité. 20

Il existe très peu d'études randomisées en double aveugle contre placebo concernant la vaccination grippale chez les sujets âgés, c'est pourquoi cette étude hollandaise publiée en 1994 est importante. En effet, elle confirme l'efficacité de la vaccination grippale chez les personnes de plus de 60 ans avec une diminution de 50% (4% versus 9%) du risque de grippe dans le groupe vaccinés (n = 927). 21

Les effets secondaires locaux du vaccin grippal sont assez fréquents (21% à 35%) et il faut bien en avertir les patients car c'est souvent une cause de non-vaccination les années suivantes. A titre préventif, on peut proposer de donner de façon systématique (en particulier en institution) du paracétamol durant les 48 heures qui suivent la vaccination. 22

La vaccination grippale des personnels travaillant auprès de personnes âgées est un élément important de prévention. En effet, en institution, on arrive rarement à vacciner 100% des résidents. De plus, même si la couverture vaccinale est très bonne, un certain nombre de résidents vaccinés ne seront pas de bons répondeurs du fait d'une dénutrition importante ou d'une baisse de leurs défenses immunitaires. D'autre part, il faut noter qu'en institution, c'est le plus souvent le personnel soignant qui va introduire le virus. Il faut donc arriver à convaincre les soignants qu'ils doivent se faire vacciner chaque année pour protéger leurs malades. 23

La ROUGEOLE : Le Virus et le Vaccin

Le virus de la rougeole Même famille que VRS, Oreillons et virus para-influenzae Transmission par voie aérienne Une Maladie hautement contagieuse 90 à 100% des enfants d’une même famille 50% des enfants d’une même classe

La Suisse devient un inquiétant réservoir du virus de la rougeole! …. la Confédération helvétique est aussi un inquiétant réservoir du virus de la rougeole. ….. le sujet était évoqué dans les colonnes du Lancet, la revue médicale britannique, avec la publication d'un travail dirigé par le docteur Mark Muscat (Statens Serum Institut de Copenhague, au Danemark). Ce dernier et son équipe ont analysé les 12 132 cas de rougeole officiellement recensés en 2006 et 2007 dans les Etats membres de l'Union européenne (UE) ainsi qu'en Croatie, Islande, Norvège, Suisse et Turquie (Le Monde du 9 janvier 2009). la Roumanie, l'Allemagne, le Royaume-Uni, la Suisse et Italie ; des Etats qui n'étaient pas parvenus à obtenir, chez les jeunes enfants, le taux de 95 % de couverture vaccinale permettant d'interrompre la circulation du virus rougeoleux au sein de la population humaine.

Données de surveillance de la rougeole par la déclaration obligatoire

Répartition des cas selon le statut vaccinal, France, 2006-2007

Une épidémie nosocomiale… ……à partir d’une épidémie familiale REIMS Janvier-Mars 2009

L’épidémie familiale : le cas index Lundi 21/01/08 Jeune femme de 20 ans sans profession Séparée, 2 enfants de 6 et 16 mois Toux sèche et odynophagie Le soir:  Hyperthermie à 41°C  paracétamol 1 g 15 minutes après : éruption prurigineuse  SOS médecins  corticoïdes IM  résolution de l’éruption

L’épidémie familiale : le cas index Mercredi 23/01/08 Persistance de l’odynophagie et de l’hyperthermie  SOS médecins: diagnostic d’angine  Augmentin® 1g x 3 Vendredi 25/01/08: Récidive de l’éruption cutanée + hyperthermie Conjonctivite Syndrome pseudo-grippal

L’épidémie familiale : le cas index Mardi 29/01/08: Passage aux urgences puis hospitalisation au 8éme Hyperthermie Crépitants de la base droite Éruption maculo-papuleuse à type de plaques confluentes

L’épidémie familiale : le cas index + une angine érythémateuse avec des points blanchâtres à la face interne des joues

L’épidémie familiale : le cas index D’un point de vue biologique : Lymphopénie à 0.4 G/L Thrombopénie à 146 G/L Cytolyse hépatique: ALAT 4xN et ASAT 7xN CRP à 52mg/L

L’épidémie familiale : Hypothèses diagnostiques Immuno/allergique: Toxidermie Infectieuses: EBV (+ amoxicilline) Mycoplasme (Syndrome de Stevens Johnson) Parvovirus B 19 Rubéole, HHV6 Syphilis Rougeole

L’épidémie familiale : le cas index Diagnostic Virologique Sérum prélevé le 29/01 (à J8) EBV : VCA et EBNA G+, VCA M- CMV : Séronégative Mycoplasme pneumoniae: IgG+/ IgM - Parvovirus: IgG+/IgM - Les autres ?

L’épidémie familiale : le cas index La rougeole :  DIAGNOSTIC DE ROUGEOLE Ig M Ig G 29/01/08 POSITIF 2400mUI/L 29/05/07 NEGATIF < 100 mUI/l

L’épidémie familiale : le cas index Jeudi 31/01 Mise en isolement respiratoire Se plaint de vision floue  Examen ophtalmologique  kératite superficielle Samedi 02/02 Bonne évolution Sortie le mardi 05/02 pour des raisons pratiques ….

L’épidémie familiale : le mari Hospitalisé le dimanche 03/02 en pneumologie - Pour dyspnée fébrile, toux puis signe de Koplik, éruption maculo-papuleuse et kératite superficielle Sérologie rougeole : 05/02/08: IgG - / IgM douteuses 12/02/08: IgG + à 400mUI/L / IgM+  DIAGNOSTIC DE ROUGEOLE 05/02/08: début de l’éruption

L’épidémie familiale : les enfants Hospitalisé le 05/02 aux urgences pédiatriques - pour hyperthermie, éruption et signe de Koplik - Non vaccinés comme les parents - Sérologies rougeole négatives - Détection de l’ARN dans le sérum  DIAGNOSTIC DE ROUGEOLE

L’épidémie familiale : le virus Catarrhe oculo-naso-bronchique fébrile 10 jours à 3 semaines Jusqu’à une semaine Contagiosité

L’épidémie familiale : l’évolution clinique Favorable le plus souvent ! Immunosupression = surinfections bactériennes 4 complications observées sur 21 cas : 2 pneumopthies 1 Otite moyenne (pneumo, strepto, haemophilus) 1 kératite Complications neurologiques Précoce : Encéphalite ( 1 cas pour 2 000 rougeoles) Tardive : PanEncéphalite Subaigue Slérosante (PESS)

L’épidémie familiale : le diagnostic virologique La sérologie: Sang et Salive Recherche d’IgM spécifique Mise en évidence d’une séroconversion Recherche de l’ARN viral par RT-PCR Sang/urines/salive Envoi au laboratoire de Caen associé au CNR Rq: ARN viral peut être détecté 5 j avant l’éruption et 12 j après

Le Kit Salivaire

L’épidémie rémoise : Etude phylogénétique Deux génotypes D4 et D5 D4 : 1 seule souche Plusieurs épidémies récentes majeures Roumanie, Royaumes unis, Espagne, Allemagne Lyon 2006 (Roumanie) Reims = Irlande 2007 ou couramment en Angleterre

L’épidémie rémoise : données épidémiologiques 86 cas de rougeole déclarés entre juillet 2005 et juin 2007 21 cas = épidémie la plus importante depuis la mise en place du plan d’éradication et de notification obligatoire des cas BEH 2007 51-52 NB : 29 cas en PACA (Nice et Monaco)

95 % pour éliminer un risque épidémique L’épidémie Rémoise : données épidémiologiques 92 % dans la marne 95 % pour éliminer un risque épidémique

L’épidémie rémoise : Origine de l’infection ? Reste inconnue Patiente source : pas d’emploi, pas de voyage, pas de contact avec personne malade ou de visite au cours des 18 jours ayant précédés la maladie La femme, le mari et les deux enfants = première génération de cas Leur hospitalisation = 2 autres générations

Une épidémie de rougeoles nosocomiales… ……à partir d’une épidémie familiale La famille N° cas Nom du patient Date Nais Date Entrée Date sortie Service N° chbre 1ers signes Eruption Statut Index S Iron 13/09/06 05/02/08 07/02/08 UHT Box uht ? 01/02 Communautaire S Enzo 11/07/07 Index - papa S Igor 26/12/86 03/02/08 12/02/08 Pneumologie 10 puis 6 06/02 A L Alexandra 01/04/85 - 15/02 (dern j trav) Externe 14-15/02 18-19/02 Nosocomial B G Audrey 19/01/82 11/02 (dern j trav) Soignante 14/02 17/02  1 C Amélia  06/11/03 06/02/08  29/02/08 Urgences puis CCIA  125  18/02   21/02  2 R Grégory  21/01/83  -  29/02 (dern j trav)  CCIA  Etudiant IDE  1/03 2/03  3 M Emie   06/04/07  19/02 et 26/02 20/02 et 26/02 122 3/03 7/03  4 P M Peter Carl 22/11/00 22/02 07/03 08/03 CCIA Urgences   109 Box 1  29/02 4/03 L’épidémie !

Non respecté  à l’origine de l’épidémie Mesures prises Non respecté  à l’origine de l’épidémie

Transmission dans le service de chirurgie

Mesures prises Autour de chaque cas Prob : retard lié à l’absence d’alerte venant des services cliniques vers l’EOHH (alerte donnée par le labo qd sérologie +) : > 72 h : pas de vaccination possible… Cellule de crise et décisions au cas par cas (labo/services/EOHH) + contact régulier CIRE/InVS Détermination de la période de contagion Recherche des sujets contacts pendant cette période Appel tél auprès des familles : information, vérification des vaccinations/immunisations de tous les membres de la famille en contact avec le cas (cf carnet de santé), si < 72 h : conseil RDV en urgence MT et ROR (possible autour d’1 cas sur les 6). Si signes cliniques évocateurs  MT (le prévenir avant), ne pas passer par les urgences …… Signalement externe et information institutionnelle

Vaccination recommandée mais non obligatoire La vaccination Les vaccins disponibles (virus vivant atténué) : Monovalent ROUVAX Trivalent (rougeole-oreillons-rubéole) ROR-VAX ou PRIORIX CI : femme enceinte, jusqu’à 2 mois après la vacc. Le calendrier vaccinal Vaccination recommandée mais non obligatoire

Entrée en collectivité 1ère dose à l’âge 9 mois La vaccination Le calendrier vaccinal Introduction dans le calendrier vaccinal en 1983. Taux de couverture actuel à 24 mois de 87% (insuffisant vs 95%) épidémies chez les ado et adultes jeunes. Reco : 2 doses avant 24 mois + vaccination des ado et adultes jeunes réceptifs. 1ère dose à l’âge 12 mois 2ème dose entre 13 et 24 mois Rq : La 2è dose n’est pas un rappel mais un rattrapage pour les enfants n’ayant pas séroconvertis (≈ 5% des cas) Entrée en collectivité 1ère dose à l’âge 9 mois 2ème dose entre 12 et 15 mois

La vaccination Autour d’un cas ou de cas groupés Efficace dans les 72 h du contact (sujets non immunisés) : Adultes, enfant  9 mois : vaccin trivalent Nourrissons entre 6 et 8 mois : vaccin monovalent Nourrissons < 6 mois : ?? *il existe une protection par les anticorps maternels : rien *en l’absence de protection maternelle (faire une sérologie ?), possibilité d’administrer des Ig polyvalentes dans les 6 j (notamment si rougeole chez la mère)  Femme enceinte : Ig CIRCULAIRE N°DGS/SD5C/2005/303 du 4 juillet 2005 relative à la transmission obligatoire de données individuelles à l’autorité sanitaire en cas de rougeole et la mise en oeuvre de mesures préventives autour d’un cas ou de cas groupés

Diagnostic clinique de la rougeole La phase de contagiosité commence la veille de l’apparition des premiers symptômes et s’étend jusqu’à 5 jours après le début de l’éruption La période d’incubation dure 10 à 12 jours. La phase d’invasion dure 2 à 4 jours. Elle se manifeste principalement par l’apparition d’une fièvre à 38,5 °C suivie d’un catarrhe oculo-respiratoire (toux, rhinite, conjonctivite) accompagné d’un malaise général avec asthénie. Le signe de Koplik, pathognomonique, est inconstant. Il apparaît vers la 36ème heure puis disparaît avec le début de l’éruption. Après exposition, le délai d’apparition de l’éruption est de 14 jours en moyenne (de 7 à 18 jours). L'éruption maculo-papuleuse dure 5-6 jours. Elle débute au niveau de la tête et s'étend progressivement de haut en bas et vers les extrémités, en 3 jours. Les formes compliquées sont plus fréquentes chez les patients âgés de moins de 1 an et de plus de 20 ans. La première cause de décès est la pneumonie chez l’enfant et l’encéphalite aiguë chez l’adulte.

Diagnostic biologique de la rougeole Sérologie sur prélèvement de sang C’est la technique de référence pour le diagnostic de la rougeole. Les anticorps IgM spécifiques apparaissent à peu près au moment de l’éruption et peuvent être détectés jusqu’à 60 jours plus tard. Un seul prélèvement sanguin pour la détection d’IgM est généralement suffisant pour poser le diagnostic car il est le plus souvent positif s’il est réalisé entre 3 et 28 jours après le début de l’éruption. Par contre, un prélèvement négatif réalisé au cours des 3 premiers jours de l’éruption ne permet pas d’éliminer le diagnostic et doit être suivi d’un second prélèvement. Les IgG spécifiques apparaissant à peu près en même temps que les IgM, le diagnostic de la rougeole repose aussi sur la séroconversion ou l’élévation d’au moins quatre fois du titre des IgG entre la phase aiguë (dans les 7 jours qui suivent le début de l’éruption) et la phase de convalescence (10 à 20 jours après le premier prélèvement).

Recherche d’autres cas par l’interrogatoire Recommandations pour la confirmation biologique des cas de rougeole Les examens biologiques sont inutiles pour les contacts asymptomatiques. Identification des sujets contacts Dans l’entourage familial et contacts extra familiaux : enfants gardés par la même assistante maternelle, assistante maternelle,enfants et adultes de la même section de crèche ou de halte garderie. Vérification du statut vaccinal et vaccination, si nécessaire, des sujets contacts proches, des contacts en crèche et en halte garderie Le statut vaccinal doit être documenté sur le carnet de santé ou le carnet de vaccination, sinon, la personne est considérée comme non immunisée, potentiellement réceptive à la rougeole. Immunoglobulines (IG) polyvalentes en post-exposition avec un cas confirmé Le médecin traitant des sujets contacts, en liaison avec un service hospitalier (pédiatrie ou infectiologie), évalue au cas par cas l’intérêt de l’administration d’immunoglobulines (IG) polyvalentes en post-exposition à un cas confirmé. Elles peuvent être efficaces si elles sont administrées au cours des 6 jours qui suivent le contage. Leur administration se fait par voie intraveineuse et nécessite une courte hospitalisation. Les indications recommandées par le CSHPF dans ce contexte sont : - la femme enceinte non vaccinée et sans antécédents de rougeole, - le sujet immunodéprimé, - les enfants de moins de 6 mois dont la mère présente une rougeole, - les enfants âgés de 6 à 11 mois non vaccinés en postexposition.

MESURES À PRENDRE POUR LES CONTACTS EN COLLECTIVITÉ Étant donné le nombre de personnes potentiellement concernées et compte tenu de la plus faible valeur prédictive positive du diagnostic clinique, les mesures suivantes ne sont prises que si le cas est confirmé biologiquement. La Ddass, en lien avec les médecins des services concernés (médecins de l’éducation nationale, médecins du travail, équipes opérationnelles d’hygiène…) : - s’informe de l’existence d’éventuels autres cas dans la collectivité, - demande que l’information des personnes ayant fréquenté les mêmes locaux que le malade (ou leur parents s’il s’agit d’enfants) sur les risques de contracter la rougeole soit effectuée ainsi qu’une mise à jour de leur vaccination (voir tableau 2 fiche 5). Dans la mesure du possible, une vérification du statut vaccinal de l’ensemble des personnes ayant fréquenté de manière concomitante les mêmes locaux que le malade (classe, cantine, dortoir, bureau…) est réalisée par les services concernés et la mise à jour de leur vaccination est recommandée.

Conclusions