Objectifs de latelier: Adapter, diffuser et appliquer les recommandations OMS 2010 SP Eholié, PS Sow, PM Girard Le bon usage des antirétroviraux Conclusion du Vème atelier RESAPSI/IMEA Sur les recommandations OMS 2010

Objectifs * Objectif principal Faire une analyse des schémas thérapeutiques et prophylactiques et définir des perspectives dadaptation et de mise en œuvre des recommandations OMS 2010 * Objectifs spécifiques Faire une analyse des schémas thérapeutiques et prophylactiques actuellement appliqués dans les différents pays africains Exposer les schémas thérapeutiques et prophylactiques OMS 2010 et les modèles appliqués dans les pays du Nord Définir les perspectives de mise en œuvre des recommandations

Résultats attendus 1) Schémas thérapeutiques et prophylactiques actuels revus 2) Nouvelles recommandations de lOMS, analysées et adoptées 3) Perspectives de mise en œuvre déterminées 4) Rapport de synthèse des travaux de latelier disponible et diffusé

Déroulement pratique de latelier * Durée 2 jours ½ * 70 participants: 29 pays, 26 africains + Belgique, France, Suisse * Exposés de clarification (n=12) * Travaux de groupes dirigés par des facilitateurs: - Groupe 1: stratégies thérapeutiques HIV-1; - Groupe 2: cas particuliers HIV-2, HIV-D, VIH/TB, VIH/HVB, femmes enceintes, effets secondaires, prophylaxie post exposition (PEP) - Groupe 3: pédiatrie et PTME (PMTCT) - Questions transversale subsidiaires: prophylaxie pré-exposition (PrEP), rétention, mise en œuvre des recommandations Documentation disponible pour travaux de groupe * Restitution des travaux de groupe en plénière à J3

TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL DE PREMIERE LIGNE

Quand commencer OMS 2010

Critères dinitiation du traitement ARV * LOMS recommande dinitier le traitement antirétroviral chez les adolescents et les adultes (y compris les femmes enceintes) à un seuil de moins de 350 CD4/mL sans prendre en compte la présence ou labsence de symptômes cliniques. Cette recommandation est -elle applicable dans votre contexte. Argumentez votre réponse ? * LOMS recommande depuis 2006 dinitier quelque soit le taux de CD4, le traitement antirétroviral chez tout patient au stade clinique OMS 3-4. Cette recommandation est -elle appliquée dans votre pays. Si vous utilisez la classification CDC, quels stades recommanderiez vous ?

Critères dinitiation du traitement ARV LOMS recommande dinitier le traitement antirétroviral chez les adolescents et les adultes (y compris les femmes enceintes) à un seuil de moins de 350 CD4/mL sans prendre en compte la présence ou labsence de symptômes cliniques. Cette recommandation est -elle applicable dans votre contexte. Argumentez votre réponse ? * LOMS recommande depuis 2006 dinitier quelque soit le taux de CD4, le traitement antirétroviral chez tout patient au stade clinique OMS 3-4. Cette recommandation est-elle appliquée dans votre pays. Si vous utilisez la classification CDC, quels stades recommanderiez vous ?

Mortality by CD4 count

With permission, Anglaret et al, 2011

United Kingdom Côte dIvoire South Africa Mortality/100 PYrs, by current CD Mortality rates, by current CD4 count Untreated HIV+ adults Anglaret, IWHOD 2009 Badri, Lancet 2006 CHIC, AIDS 2007(consistent with : Eurosida: Mocroft, Lancet 2003)

CIPRA trial, Haïti Survival Severe, NEJM 2010

CD4-specific rates of invasive bacterial diseases Untreated HIV+ adults in Côte dIvoire CD4 count Invasive Bacterial diseases PneumoniaBacteraemiaInvasive uro-genital * Overall > Rate per 100 P-Yrs 73% non AIDS-defining Anglaret, IWHOD 2009

Patients adultes et adolescents y compris les femmes enceintes éligibles pour débuter le traitement antirétroviral en Côte dIvoire * Patients asymptomatiques (OMS 1, CDC A) ou Stades cliniques OMS 2-3 ou CDC B, CD4 < 350/mL; * Stades cliniques OMS 4 ou CDC C quelque soit la valeur des CD4; * Si CD4 > 350 et pourcentage CD4< 15%** * Charge virale non recommandée pour débuter traitement Quand commencer (SALY 2010) Mise en œuvre du seuil précoce de début de traitement se heurte à son applicabilité liée aux difficultés de disponibilité et daccessibilité des CD4 au niveau décentralisé

Choix des régimes thérapeutiques * Les recommandations OMS 2010 suggèrent aux pays darrêter progressivement la prescription de la stavudine (d4T) en raison de la toxicité relativement élevée et suffisamment documentée en pays à ressources limitées (acidose lactique, lipoatrophie, neuropathie périphérique) Quen pensez vous ? Cette préconisation est elle réaliste ? Si la D4T est lARV le plus prescrit actuellement dans votre pays, quelles dispositions sont nécessaires à son remplacement rapide par AZT ou TDF ? Pensez vous que des posologies réduites de D4T permettraient de mieux gérer ses effets secondaires potentiels ?

Choix des régimes thérapeutiques * Choix des inhibiteurs nucléosidiques de première ligne : le schéma de première ligne antirétrovirale de lOMS 2010 préconise AZT ou TDF + 3TC ou FTC en raison de leur meilleur profil de tolérance que d4t et la possibilité daméliorer ladhérence. Cette recommandation vous sied -elle ? Argumentez votre réponse. * Traitement de première ligne repose sur 2 INTI + NVP ou EFV avec des avantages et des limites pour les deux INNTI. Êtes-vous en accord avec les arguments proposés par lOMS pour les combinaisons thérapeutiques ? Quelle est votre option thérapeutique de première intention ? argumentez votre réponse ?

Choix des régimes thérapeutiques * Recommandations OMS proposent dutiliser avec précaution NVP femmes naïves ARV, CD4 ( cells/Ml) et de faire un suivi biologique rapproché les 12 premières semaines. Prescririez vous NVP à une femme ayant plus de 250 CD4/ml ? Si oui, quelles précautions recommandez-vous ? * Recommandations OMS suggèrent en labsence de contraception efficace, déviter EFV chez une femme ayant un risque potentiel de tomber enceinte. Etes-vous en accord avec cette proposition ? Si lefavirenz est la seule alternative possible, quelle (s) méthode (s) contraceptives « efficace(s) » recommandez-vous ?

Choix des régimes thérapeutiques Régimes à base de 3 INTI, recommandés comme alternative des régimes à base de 2 INTI plus 1 INNTI en cas dintolérance à la névirapine ou à lefavirenz ou lorsque le nevirapine est contre-indiquée et lefavirenz non disponible. Cette recommandation vous sied-elle. Quelle (s) combinaison (s) de 3 INTI recommanderiez-vous et dans quelle (s) indication (s)? Quelle combinaison dINTI recommanderiez-vous en seconde ligne chez un patient ayant reçu en première ligne AZT ou d4T + 3TC/FTC + ABC ou TDF?

De Beaudrap P, AIDS RESEARCH and HUMAN RETROVIRUSES

Arguments * Majorité des pays recommande arrêt d4T. Cas particuliers: anémie, pb rénaux, d4T à envisager alors pour une durée limitée. * Diminution dose d4T nest pas la solution pour éviter effets secondaires.

Arguments * Pas de choix préférentiel entre EFV et NVP * Possibilité prescription NVP (CD4 > 250) femme naive ARV; * Recommandation sur la non-prescription NVP basée sur données de la littérature non convaincantes. Données plus récentes ne montrent pas de toxicité hépatique lié au taux élevé de CD4 * Accord avec non prescription EFV, premier trimestre GS: double méthode contraceptive, préservatif et méthode de planning familial: contraceptif hormonal progestatif, DIU

Synthèse première ligne, adulte Schémas thérapeutiques retenus AZT TDF 3TC ou FTC Névirapine Efavirenz Maintien d4T (< 6mois) cas particuliers: anémies sévères, neutropénies sévères, insuffisance rénale

TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL DE SECONDE LIGNE ECHEC DU TRAITEMENT ARV DE PREMIERE LIGNE DIAGNOSTIC DE LECHEC

Gestion de léchec de 1 ère ligne * Le tableau 12 des directives 2010 de lOMS recommande comme critères de changement de traitement (après 6 mois de traitement ARV correctement pris), les paramètres suivants Etes-vous en accord avec ces recommandations ? Argumentez votre réponse

Bendavid E et al, (Af du Sud) Arch Intern Med 2008 Projection par individu de lespérance de vie ou QALY Projection par personnes Lifetime (coûts, US$) CD4/6 mois, début ARV si CD4 < 200/mL CD4/6 mois, début ARV si CD4 < 350/mL CD4 + CV/6 mois, début ARV si CD4 < 350/mL CD4 + CV/3 mois, début ARV si CD4 < 350/mL CID 2010

Arguments * CV meilleur moyen de détection précoce échec et évaluation adhérence; * Seuil de définition échec > 1000 copies: limitation risque apparition de résistances, possibilité génotypage. Pas de rationnel pour seuil OMS> 5000 copies

Définition clinique, immunologique et virologique de léchec thérapeutique dun traitement de 1 ère ligne Échec CliniqueSurvenue dun événement clinique de stade OMS 4 (sauf IRIS et exceptions) Échec Immuno (CD4) Retour des CD4 à leur niveau de départ (ou moins) ou Chute de 50 % par rapport au pic ou Persistance des CD4 < 100 Échec Virologique Charge Virale > 1000 copies/ml vs 5000 copies OMS 2010 Lorsque la CV est supérieure à 1000 copies/ml, faire un renforcement de lobservance et contrôle de la charge virale 2-3 mois plus tard. Si diminution dau moins un log maintien de la première ligne.

Choix des régimes thérapeutiques * Recommandations OMS, INTI en seconde ligne - AZT + 3TC si TDF + FTC/3TC en 1 ère ligne en raison dune efficacité conservée des inhibiteurs thymidiniques que le changement soit précoce ou tardif. - TDF +FTC/3TC si AZT + 3TC en 1 ère ligne. - ABC + DDI choix alternatif de 2 nde ligne en raison des difficultés dutilisation et coût élevé. Etes-vous en accord avec cette recommandation ? Recommanderiez comme combinaison dINTI de seconde ligne ABC + DDI ou DDI + 3TC * LOMS recommande l'utilisation du LPV/r ou ATV/r en deuxième ligne. Laquelle de ces deux IP utilisez vous de préférence et pourquoi?

Arguments Seuil de 1000 copies, car ce seuil limite le risque dapparition de résistances, de blips et laisse une possibilité de faire du génotypage qui nest pas possible avec des seuils trop bas. Les nouvelles propositions dINTI de seconde ligne sont pertinentes et nous marquons notre accord. Lassociation DDI+ ABC doit être considérée comme une alternative car beaucoup de pays en ont lexpérience depuis la mise en œuvre des recommandations 2006 LIP la plus utilisée est le LPV/rtv. Cependant, ATV/rtv, sous co- formulation en blister est une option intéressante. Pour faire un choix entre les 2 il faudrait beaucoup plus dinformations.

Synthèse seconde ligne, adulte Schémas thérapeutiques retenus AZT TDF 3TC ou FTC ATV/RTV LPV/RTV DDI ABC + DDI + IP/r: option maintenue en seconde ligne (SALY 2010)

TRAITEMENT ARV DE TROISIEME LIGNE OU DE SAUVETAGE ECHEC DU TRAITEMENT ARV DE SECONDE LIGNE DIAGNOSTIC DE LECHEC

Choix des régimes thérapeutiques * Les programmes nationaux devraient développer une politique pour lutilisation des traitements ARV de troisième ligne. LOMS recommande dinclure les nouveaux ARV tels que le darunavir boosté par le ritonavir, le raltégravir ou letravirine. * Ces recommandations sont-elles en accord avec les stratégies thérapeutiques recommandées dans vos pays? Quel schéma ARV de troisième ligne proposez- vous ? Considérez vous comme indispensable la réalisation dun test génotypique avant linstauration dun traitement de troisième ligne ?

Troisième ligne ARV * Mortalité chez les patients en seconde ligne ARV élevée * Pays devraient développer une politique nationale sur les options de troisième ligne * Pays devraient considérer lapprovisionnement en traitement de troisième pour patients en échec de seconde ligne. * Pays doivent considérer lutilisation du darunavir/r associé au raltégravir ou à letravirine si molécules des troisième ligne disponibles * Si les 3èmes lignes ne sont pas disponibles, le traitement de seconde ligne devrait être poursuivi sil est bien toléré ou les molécules prédédemment utilisées/recyclées

Mortalité à 6 mois sous seconde ligne Pujades- Rodriguez M et al, JAMA 2010 Taux déchec (virologique, immunologique, ou clinique) M 30, 21/100 PY (95%CI 18-26) chez les patients sous seconde ligne ARV depuis au moins 6 mois patients en 2 nd ligne 46% échec > 2nde ligne après1 ère line.

Recommandations SALY * Adhésion recommandations OMS: - Nécessité: darunavir, raltégravir, etravirine * Nécessité tests génotypiques avant traitement (20% R à ETV en échec première ligne, MALI, RCI) * Absence de tests génotypiques en routine ne doit pas être un obstacle pour la mise à disponibilité de molécules troisième ligne; * Plaidoyer pour la disponibilité de DRV, RAL, ETV ; * Intérêt majeur étude troisième ligne au Sud: Projet pilote ANRS/Esther/IMEA (RCI, Sénégal, Mali, Burkina-Faso)

Stratégies de traitement de troisième ligne, infection à VIH-1 Raltegravir Darunavir Etravirine ( < 3 RAMS) (NRTI) TDF +FTC ++

Cher PMG Je suis rassuré que tu es maintenant bien connecté et que tu as bien reçu tous les messages……Enfin, la crise des ARV est une catastrophe. Espérons que les malades ne mourrons pas tous avant le prochain approvisionnement Au plaisir de te revoir bientôt, Pr XXX, jeu. 21/04/ :23 Bonjour cher Pierre - Marie, En effet, depuis janvier dernier des prescripteurs et patients m'ont informés des ruptures d'ARV et des prescriptions fantaisistes pour masquer cette triste réalité malgré les fonds FM, et d'autres partenaires pour le financement des intrants et médicaments. Des ARV de la Fondation Clinton sont bloqués depuis plusieurs mois à l'aéroport pour non paiement de frais de transit de plus de 4 millions par les autorités qui ne gèrent plus les ministères mais des réseaux…… mer. 04/05/ :05

Rétention (25% à M24, SALY 2010) Stratégies * Recherche active des patients (VAD, groupe de support, téléphone, identification des domiciles par les conseillers communautaires); * Organiser et standardiser les consultations dobservance; * Renforcer les compétences des prestataires (médecins et pharmaciens et agents de pharmacies, agents communautaires); * Standardiser les outils de collecte de données en intégrant de nouveaux indicateurs (PDV, décès); * Faciliter laccessibilité géographique des ARV par la décentralisation et espacer les rendez vous des malades; * Subventionner loffre de soins global en incluant le diagnostic et la PEC des IOs, des effets secondaires et le soutien nutritionnel.

Défis pour la mise en œuvre des nouvelles recommandations * La modification du seuil dinitiation du traitement antirétroviral passant de 200 CD4 à 350 CD4; * Larrêt définitif de la stavudine; * Larrêt de labacavir/et ou de la didanosine en alternative pose deux problèmes : - utilisation des stocks disponibles dans les pays - place restante de ces ARV dans certaines indications notamment ddI/3TC en seconde ligne

Défis pour la mise en œuvre des nouvelles recommandations CV dans le suivi des patients avec un seuil de diagnostic de léchec à 1000 copies contre 5000 copies recommandées par lOMS, Accès tests de génotypage, Mise en œuvre des recommandations 2010 selon le niveau de pyramide sanitaire, Evaluation/analyse situationnelle de la mise en œuvre des nouvelles recommandations à court, moyen et long terme.

Impacts des nouvelles recommandations sur la prise en charge thérapeutique des personnes infectées par le VIH en Afrique Subsaharienne Impacts positifs * PEC précoce des patients * Réduction morbidité sévère et mortalité ; * Augmentation rétention * Diagnostic précoce échec thérapeutique et traitement de seconde ligne efficace ; * Utilisation de schémas de seconde ligne moins chers. Impacts négatifs * Augmentation files actives * Augmentation charge de travail * Augmentation coûts suivi biologique quantitatif et qualitatif (charge virale ++++)

Merci pour votre attention

STRATEGIES CHEZ LA FEMME ENCEINTE ELIGIBLE POUR LE TRAITEMENT ARV

Femmes Enceintes (OMS 2010) * Début traitement ARV si CD4 < 350 cell/mL; * C ombinaison de 2 INTI (AZT ou TDF + 3TC/FTC) + INNTI (NVP ou EFV)

Femmes enceintes Qui et comment traiter hors PTME ? * Premier trimestre CD4 < 250 : AZT + 3TC + NVP CD4 < 250 : AZT + 3TC + NVP CD4 entre : AZT + 3TC + LPV/r CD4 entre : AZT + 3TC + LPV/r * Second-troisième trimestre CD4 < 250 : AZT + 3TC + NVP CD4 < 250 : AZT + 3TC + NVP CD4 entre : AZT + 3TC + EFV CD4 entre : AZT + 3TC + EFV

Femmes éligible au traitement ARV pré-exposée aux antirétroviraux au cours de la PTME (OMS 2010) * Si c-ART initié <12 mois suivant PTME à base de NVPmd sans « queue » dINTI: prescrire trithérapie sans INNTI. Si trithérapie à base dINNTI, CV M6 et changement par IP/r + 2INTI, si CV> 5000 copies/mL. * Si c-ART initié <12 mois suivant PTME à base de NVPmd avec « queue » dINTI: prescrire trithérapie sans INNTI. Si trithérapie à base dINNTI, CV M6 et changement par IP/r + 2INTI, si CV> 5000 copies/mL. * Si c-ART initié > 12 mois suivant PTME à base de NVP seule ou en combinaison avec dautres ARV, trithérapie à base dINNTI, CV M6 et changement par IP/r + 2INTI, si CV> 5000 copies/mL

Lockman S, NEJM 2010

* Quelle que soit la durée dexposition aux NNRTI utilisés dans le cadre de la PTME, toute femme à retraiter doit être considérée à risque davoir acquis des résistances aux NNRTIs; * Traitement ARV: 2 INTI + 1 IP/r; * Charge virale pas un critère initiation ARV Femmes éligibles au traitement ARV pré-exposée aux antirétroviraux au cours de la PTME (SALY 2010) Lockman S, NEJM 2010