Tolérance des antirétroviraux en Afrique Subsaharienne SP Eholié

Introduction * HIV  maladie chronique  traitement à vie * Passage à l’échelle,  du nombre de patients sous ART * Problèmes tolérance - ES précoces - ES au long cours tolérance observance monitoring allégé * Importance de diagnostiquer, documenter, PEC ES * Pharmacovigilance et programmes de PEC?? besoins, souhait, réalité

Lessons learned from use of highly active antiretroviral therapy in Africa Akileswaran c, CID 2006 (28 articles consultés) Variables -données cliniques (mortalité, IOs, poids ) -observance -données immunologiques -données virologiques (CV, résistance) - Effets secondaires ? (17 études)

Lessons learned from use of highly active antiretroviral therapy in Africa Akileswaran c, CID 2006 (28 articles consultés) Effets secondaires [8 études sur 17 (14,3-80,2%) -vertiges -anémie -rash -neutropénie -neuropathies périphériques

Effets secondaires précoces

Drug discontinuation : second-line regimen, by first-line regimen AZT 3TC EFV d4T 3TC EFV d4T 3TC NVP Number of patients* 1567 1609 3318 At least one drug discontinuation 183 (12%) 260 (16%) 332 (10%) Second-line regimen - 10% 4% 5% 2 NRTIs + 1 NNRTI, others 3% 2% 1% Median time between HAART start and regimen modification (months) 3.8 9.7 2.2 Comment: these are the regimen modifications during the overall follow-up in the programme. Of note, in the August 2006 database the median time on HAART is 6.3 months (IQR 2.2-12.7). * All patients who started the given first line regimen > 1 month before July 31st 2006 Source: Aconda/ISPED/EGPAF August 2006 report

Drug discontinuation: Reasons First line regimen AZT 3TC EFV d4T 3TC EFV d4T 3TC NVP Number of patients * 1567 1609 3318 At least one drug discontinuation 183 260 332 Reason for changing drug Drug intolerance 49% 59% 64% Morbidity event ** 2% 1% 26% Pregnancy 33% 13% - Treatment failure Out of stock 24% 8% Other Comment: A significant proportion of drug modification is not due to drug intolerance: see pregnancy in patients with EFV, and TB in patients with NVP. * All patients who started the first line regimen > 1 month before July 31st 2006 ** Mainly tuberculosis Source: Aconda/ISPED/EGPAF August 2006 report

Evénements indésirables graves survenus dans une cohorte de patients VIH-1 suivis depuis 8 ans ANRS 1215/1290 Allé Baba DIENG

Résultats * Médiane temps de participation: 56 mois [N=404] * Occurrence de 418 EIG 6 EIG en moyenne / mois 26.79% (n=112) 6 premiers mois 42.34% (n=177) 12 premiers mois * 218 patients (54%): au moins un EIG Moyenne : 1.03 / patient [0-12] 6 mois : 88 (21.78%) 12 mois : 126 (31.18%)

EIG attribuables aux ARV Troubles Effectif Pourcentage Digestifs 58 23 Neurologiques 26 10 Dermatologiques 12 5 psychiatriques 8 3 Cardiovasculaires 1 Hématologiques 96 38 Hépatiques 9 Hyperglycémie 16 6

Incidence et facteurs prédictifs de l’anémie sévère dans un régime ARV contenant de la ZDV Essai DART (N=3314) AZT + 3TC + TDF (74%) ou ABC (9%) ou NVP (17%) Incidence de l’anémie à S48 (épisodes) - Grade 4 (< 6.5 g/dl) 219 (6.6%) - Grade 3 (6.5-<7.0 g/dl) 259 (7.8%) - Grade 2 (7.0-<8.0 g/dl) 393 (11.8%) - Grade 1 (8.0-<9.5 g/dl) 789 (23.8%) Facteurs de risque: Sexe F, Hb, CD4, BMI bas à l’initiation ART Ssali F, Antiviral Therapy 2006

Tolérance traitement de première ligne (AZT + 3TC + EFV), Afrique du Sud N=67 AZT + 3TC +EFV (n=65/67) ( ES à 2 semaines) -vertiges (58%) -troubles du sommeil (37%) -somnolence(24%) -rash 1 cas -pas d’  transaminases > 5 VN -3 cas d’arrêt d’EFV à S2 Whetman J XV AIDS Conference, Toronto 2006

37 ES grade 3-4 arrêt TTT, 0,9/100 personnes/mois Tolérance traitement de première ligne (AZT + 3TC + EFV), Côte d’Ivoire N=740 37 ES grade 3-4 arrêt TTT, 0,9/100 personnes/mois AZT 28 ES * 25 anémie sévère * 2 neutropénies * 1 cardiomyopathie non obstructive Arrêt 0,6/100 pers/ mois EFAVIRENZ (9) * 4 vertiges sévères * 1 délire aigu * 3 ES cutanés - 2 rash fébriles - 1 prurit féroce * cytolyse hépatique (G3) Arrêt 0,1/100 pers/mois Source: Danel JAIDS 2006

Symptomes déclarés par les patients sous AZT-3TC-EFV, par mois de traitement (essai Trivacan ANRS 1269, Abidjan) Source: Danel JAIDS 2006

Tolérance neuropsychique de l’efavirenz Étude sur la qualité de vie et la dépression N=200 (Sénégal) All patients PI group EFV group P CES-D Score Mean CES-D 20 score* 15.44 15.04 15.84 0.3 % depressive CES-D 20 scores 18% 19% 17% 0.7 % memory disorders 29% 21% 37% 0.01 % irritability 24% % sleeping difficulties 24.5% 28% 0.25 Quality of life % not bothered by adverse effects 94% 96% 92% 0.2 % not restricted by subjective global health status in past 4 weeks 58.5% 55% 62% Source: Poupard M, HIV Medecine, sous presse

MSF (12 centres ) 6861 patients 5175(75,4%) Afrique, durée my 4.1 mois D4T + 3TC + NVP = Triomune® MSF (12 centres ) 6861 patients 5175(75,4%) Afrique, durée my 4.1 mois 30 (5%) arrêts TTT grades 3-4 Drug N =30 Reasons (N) Nevirapine 23 Skin toxicity, 12 (40%) Liver toxicity, 11 (36.7%) Stavudine 7 Neuropathy, 5 (16.7%) Lipodystrophy, 2 (6.7%) Source, Calmy A, AIDS 2006

5 ES grade 3 (8.3%), 17.8/100 pers/année Tolérance traitement de première ligne (D4T + 3TC + NVP, Triomune®), Cameroun N=60 5 ES grade 3 (8.3%), 17.8/100 pers/année * 1 cas d’urticaire généralisé * 4 cas de cytolyse hépatique > 5N * 1 switcth NVP indinavir (urticaire + cytolyse) Source, Laurent C, Lancet 2006

PROJET LipoAfri Incidence du syndrome lipodystrophique et autres anomalies clinico-biologiques liées aux traitements antirétroviraux

Lipoafri Effets indésirables N=170 EFFETS INDESIRABLES PRECOCES N= 28 (16,5 %) EFFET INDESIRABLES Régimes N % Neuropathie Périph Triomune* 12 24% Rash Cutané 6 12% Hypertransa > 5 N Triomune** 8 16% Vertiges AZT+ 3TC + EFV 2 3% Incidence dans la population des malades 2.4 % patient année * Effets survenus entre J1 et J14 ** ES > J14 après  NVP à 400 mg

Autres régimes de 1ère ligne

Evènements indésirables (EI) de grade 4 CBV + ABC vs CBV + NVP en traitement de 1ère ligne chez des patients africains : essai NORA Evènements indésirables (EI) de grade 4 * ABC, 78 (26% )chez 64 patients vs NVP, 109 (36.4%) chez 91 patients * Incidence (pour 100 années-patient) : - ABC, n = 59 vs NVP, n = 88, p = 0,008 * majorité ES hématologiques : Neutropénie : ABC, n = 46, NVP, n = 71, Anémie: ABC, n = 17, NVP, n = 16, * Elevation grade 4 transa chez 8 patients (2,7%), tous sous NVP Les Evénements indésirables (EI) de grade 4 ( critère de jugement secondaire) : ABC, n = 78 chez 64 patients vs NVP, n = 109 chez 91 patients. Incidence (pour 100 années-patient) : ABC, n = 59 vs NVP, n = 88, p = 0,008 La majorité sont des événements hématologiques : Neutropénie : ABC, n = 46, NVP, n = 71, Anémie : ABC, n = 17, NVP, n = 16, Elévation grade 4 transaminases chez 8 patients, tous sous NVP Il faut souligner la faible incidence de HSR à l’ABC (2 %), très nettement inférieure à celle observée avec les populations caucasiennes La faible incidence de syndrome d’HSR a l’ABC 2% doit etre commente par un autre resultats de a CROI a Brighton en angleterre ou la prevalence de l’HLA B5701 a ete retrouve dans 10% de la population suivi , 13% chez les blancs, 7% africains dont plus elevees que prevu mais 0% chez les sud africains d’origine Zulu. Munderi P., CROI 2006; Abs. 109LB

Effets secondaires DART HR (STI versus CT) STI: N (rate/100 PY) CT: N (rate/100 PY) HR p 8 (2.1) 11 (2.9) 0.72 0.48 22 (5.8) 21 (5.6) 0.96 0.91 79 (22.8) 79 (23.3) 0.97 0.82 2 (0.5) 10 (2.6) 0.20 0.02 .05 .067 .1 .2 .33 .5 .67 1 1.5 2 1: SAE Grade 4 AE 2: Grade 3/4 AE (note: number of patients with event: rate of 1st event/time at risk to 1st event) ART- modifying AE CT better STI better

Tolérance ZDV + 3TC + TDF Essai DART (N=300) 38 arrêts de traitement (13%) à S 48 - toxicité 57% (anémie, neutropénie) - raisons personnelles 20% - incapacité de se rendre à l’hôpital 16% - autres/grossesse 7% DART Virology Group and Trial, AIDS 2006

Source: Danel C, AIDS Research Human retroviruses, sous presse Tolérance ARV de seconde ligne (RCI) AZT + 3TC + IDV/RTV (800/100 mg) N=70, F 68 (97%) * 21 patients (31%) 23 modifications de traitement * 22 modifications pour intolérance digestive - Vomissements (100%), 2 cas de sub-ictère associé, 1  transa, aucun cas d’hépatite sévère grade 3-4 - reduction IDV/r 400/100mg bid: n=10; - switch par EFV: n=10; - reduction to 400/100mg bid suivi d’un switch par efavirenz: n=1 * Aucun cas de lithiase, ni de modification de la fonction rénale* Source: Danel C, AIDS Research Human retroviruses, sous presse Mali, absence de lithiase, expérience SOLTHIS

EFFETS SECONDAIRES CLINIQUES IDV/RTV vs LPV/RTV, thèse SMIT, Abidjan Paramètres IDV/RTV n=45 LPV/RT n=39 Diarrhée 23 (51.1%) 21 (53.8%) Neuropathie périphérique 01 - hyperpigmentation 02

Effets secondaires tardifs

MSF (12 centres ) 6861 patients 5175(75,4%) Afrique, durée my 4.1 mois D4T + 3TC + NVP = Triomune® MSF (12 centres ) 6861 patients 5175(75,4%) Afrique, durée my 4.1 mois 30 (5%) arrêts TTT grades 3-4 Drug N =30 Reasons (N) Nevirapine 23 Skin toxicity, 12 (40%) Liver toxicity, 11 (36.7%) Stavudine 7 Neuropathy, 5 (16.7%) Lipodystrophy, 2 (6.7%) Calmy A, AIDS 2006

Lipodystrophies – Nutrition - VIH Lipides - Nutrition - Métabolisme LiNuVIH / LiNuMet Lipodystrophies – Nutrition - VIH Lipides - Nutrition - Métabolisme S. Mercier, post-doctorante IRD UR024 / UMR145 2004-2006 Dakar, Jeudi 23 novembre 2006

LiNuVIH : Premiers résultats (I) * Etat nutritionnel général : 10% obèses (+ de femmes), 14% surpoids (+ de femmes), 18,5% malnutris (hommes) * Prévalence lipodystrophies : 51%, * 15% LIPOATROPHIE (h/f) * 31% LIPOHYPERTROPHIE (h/f) * 5% MIXTE (femmes)

Lipoafri Effets indésirables Effets Indésirables au long cours N= 23 (13.5%) EFFET INDESIRABLES régimes N Obesité abdominale Triomune 15 (65.2%) Gynecomastie 8 (34.8%) Syndrome mixte D4T + 3TC + IDV/RTV 1 (4.3%)

Retentissement osseux

Ostéonécrose avasculaire tête fémorale Expérience SMIT, Abidjan 3/5500 patients suivis (5,7/10000) * VIH-1 (1), VIH-2 (2), VIH-Dual (1) * Diagnostic: Rx, TDM * Durée de traitement > 4 ans, 2nde ou 3ème ligne * Co-facteurs: tabac (2), alcool (2), drépanocytose AS (3/3) * Chirurgie:1/3 coût de la prothèse (1.5-2 M CFA, 2300-3000 euros)

Effets secondaires chez les femmes enceintes

En Afrique : Peu de données disponibles Cohorte MTCT-Plus à Abidjan avec 104 sous HAART : (AZT+3TC+NVP)(Tonwe CROI 2005) : 7,8 % des femmes enceintes ES grade 3 et 4 ayant nécessité un changement de traitement pendant la grossesse 51 jours en moyenne après le début du traitement 2 cas de toxicité hépatique de grade 4 1 cas d’anémie sévère et 5 cas de toxicité cutanée de grade 3

Malawi (Bramson B, Toronto 2005) Femmes ayant des CD4>200/mm3 39 femmes sous AZT+3TC+NVP Durée moyenne sous traitement de 2,6 mois 4 cytolyses hépatiques sévères (10,2%) 1 cas avec sd de Stevens-Johnson + 1 cas manif cliniques

Leçons apprises schémas première ligne 2 NUC + 1 NNUC * Toxicité à long terme de la molécule d4T Acidose lactique Neuropathie périphérique Lipodystrophie = stigmatisation * Toxicité hématologique AZT * Nécessité d’inclure nouvelles molécules (FTC, ABC, TDF) = nouvelles combinaisons ARV

Schémas Première Ligne: nouvelles recommandations OMS Toronto Août 2006 3TC ou FTC ZDV or d4T* TDF or ABC NVP EFZ

Utilisation Schémas 1ére Ligne 33 pays enquétés schéma première ligne 24 pays (~67%) d4T+3TC+NVP = schéma préférentiel 66.8% 52.8% 47.2% 36.1% 36.1%

Challenges * Application, financements nouveaux schémas OMS (TDF++, FTC) * Absence ou sous notifications des ES * Diagnostic ES, problème d’imputabilité * Insuffisance de formation des acteurs de soins au diagnostic et à la PEC des ES * Alternative thérapeutique insuffisante clé de répartition (D4T+ 3TC + NVP +++) limites financières * Suivi biologique minimal ES métaboliques * Co-morbidités (VHB, TB), interactions mdcteuses, * Thérapeutiques traditionnelles

Perspectives * Prévalence et profil des ES dans les cohortes * Gestion des effets secondaires, schémas alternatifs * Tolérance des nouvelles molécules, nouveaux schémas - ténofovir (fonction rénale) - emtricitabine, FDC (Truvada®, Atripla®) * ES chez les enfants, sujets agés, grossesse * ES, co-morbidité: hépatites, drépanocytose * Tolérance cardio-vasculaire * Syndrome de restauration immunitaire

Conclusion * Effets secondaires, pb de santé publique, passage à l’échelle, cause de morbi-mortalité * Importance de la formation des acteurs de soins * Importance de l’implication des décideurs * Importance du monitorage et de la gestion des ES

Merci pour votre aimable attention