Elisabeth BOUVET Hôpital Bichat Claude Bernard Reste t il une place pour la chimioprophylaxie de la tuberculose chez les patients infectés par le VIH ? Elisabeth BOUVET Hôpital Bichat Claude Bernard

Risque d’évoluer vers la tuberculose maladie Réactivation d’une infection latente = 5 à 8% par an Progression vers la tuberculose maladie après exposition ( 5% => 20%)

Tuberculose infection et tuberculose-maladie si VIH + Contact BK Infection (virage IDR ?) Inf gamma + ? Infection latente 95%? Maladie 30% 5- 8% par an (réactivation) 6

Tuberculose infection et tuberculose-maladie ( VIH + HAART) ? Contact BK Infection (virage IDR) Inf gamma + 5%? (dans les 2 ans) Infection latente 95%? Maladie 10% 5% (réactivation) 6

Chimioprophylaxie = traitement de l’infection latente ( recommandations françaises) pour diminuer le risque d’évolution vers la tuberculose maladie Oui si infection récente ( < 2 ans) OUI Si risque élevé d’évolution vers la tuberculose maladie (déficit immunitaire , dont VIH traité ?)

Impact of Antiretroviral Therapy on the Incidence of Tuberculosis: The Brazilian Experience, 1995–2001

HAART = essentiel pour lutter contre l’épidémie de VIH/TB mais non suffisant (A G Pacheco, PLoS ONE 3(9) ,sept 2008)

Survenue des infections opportunistes en fonction du taux de CD4 CD4/mm³ Infections bactériennes Herpès 500 Tuberculose 400 Candidose œsophagienne Pneumocystose Cryptosporidiose 200 Toxoplasmose Cryptococcose 100 Cytomégalovirus Mycobactérie atypique 50 Aspergillose Temps 2 Girard PM et al. In Doin SIDA 1996

Le cas du patient infecté par le VIH Sensibilité des tests interferons semble diminuée, cependant : - Sensibilité de l'IDR très diminuée et nombreux faux négatifs - Tests RD1-IFN Gamma plus sensibles que IDR dans ces populations, ELISPOT semble moins affecté par le nombre de cellules testées (Liebeschuetz et al. Lancet 2004, Dheda et al AIDS 2005)‏ L’infection par le VIH n’affecte pas significativement la réponse aux Tests ELISPOT (les cellules mononuclées sont normalisées)‏ Pour la tuberculose maladie et infection latente Quelque soit le taux de CD4+ Immunodépression modérée : Médiane CD4+ 392 et 464/mm3 (Rangaka et al. CID 2007)‏ Immunodépression sévère : Médiane CD4+ 114/mm3 (Lawn et al. BMC Infect Dis 2007)‏ 10

Objectifs de la chimioprophylaxie Diminuer l’incidence de la tuberculose maladie chez les patients VIH infectés Réduire la transmission et le nombre d’infections tuberculeuses Réduire l’incidence du SIDA Diminuer le réservoir d’infections

Cochrane 2008 : 11 essais randomisés 8130 patients Haïti, Kenya, Espagne, Ouganda, Zambie, USA Une étude multinationale = USA, Brésil, Mexique, Haïti PPD+/PPD-/PPD ? Durée de tt = INH = 6 ou12 mois 2 ou 3 mois pour les tt associés . Suivi = 1,8 ans en moyenne (=> 3 ans)

Efficacité des traitements préventifs ( tuberculose confirmée , probable ou possible) IDR +

Efficacité sur les décès= nulle

Incidence de la tuberculose prouvée

Efficacité sur l’incidence de la tuberculose maladie ( toutes formes) INH (13 études) = RR = 0,67(CI=0,51-0,87) INH + RIF( 2 études) =RR=0,41(CI=0,21-0,81) RIF + PZA ( 4 études) RR= 0,54(CI=0,34-0,86) INH+RIF+PZA ( 1 étude) RR= 0,48 (CI=0,23-1)

Efficacité comparée

Inconvénients du traitement Effets secondaires ( potentialisés par VIH +/-ARV)= neuropathies , toxicité hépatique Interactions médicamenteuses ( IP, NNRTI) Difficultés d’adhérence (surtout des schémas de monothérapie de longue durée ) Risque de sélection de souches Résistantes surtout si monothérapie car l’infection peut être difficile à distinguer d’une tuberculose maladie Coût élevé

Conclusions des études Réduction de l’incidence dans tous les groupes par rapport à placebo moins importante que chez VIH - Réduction plus forte si traitements associés Réduction qui s’estompe avec le temps Pas d’effet sur la mortalité Effets secondaires fréquents

Quel outil diagnostique de l’infection tuberculeuse ? Tests tuberculiniques = IDR PPD , mauvaise sensibilité , mauvaise spécificité Tests Interferon = Elispot TB ou Quantiferon G

Comparison of an Interferon- γ Release Assay to Tuberculin Skin Testing in HIV-Infected Individuals Luetkemeyer et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007

Bilan BK trimestriel chez 769 patients infectés par le VIH Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 115 QuantiFERON-TB GOLD (QTB) pour le diagnostic de tuberculose active chez des patients infectés par le VIH Étude prospective longitudinale en Autriche (faible prévalence de la tuberculose) Bilan BK trimestriel chez 769 patients infectés par le VIH Bilan diagnostique exhaustif si QTB + n = 769 (939 tests QTB) QTB négatif n = 677 (88 %) (809 tests) QTB indéterminé n = 46 (6 %) (59 tests) QTB positif n = 46 (6 %) (71 tests) TB active 0/677 (0 %) TB active 0/46 (0 %) TB active 7/46 (15,2 %) La découverte d'antigènes spécifiques de Mycobacterium tuberculosis (ESAT-6, CFP-10) a permis la mise au point de tests évaluant la production d'IF- in vitro par des PBMC en réponse à ces antigènes. Ces tests sont plus performants que les tests intradermiques. Dans cette étude, le test QuantiFERON-TB a été évalué chez des sujets infectés par le VIH vivant dans un pays à faible prévalence de tuberculose. Conclusion : la sensibilité du QTB est de 100 % pour le diagnostic de tuberculose active des patients VIH+ en zone de faible prévalence Aichelburg MC, IAS 2007, Abs. MOPEB021 23

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 116 Test Elispot-IF- TB pour le diagnostic de tuberculose active chez des enfants infectés par le VIH Enfants infectés par le VIH, en Afrique du Sud Évaluation diagnostique de l’Elispot en cas de suspicion de tuberculose Classification OMS (TB certaine, possible ou exclue) Comparaison test intradermique versus test Elispot-TB Sensibilité Diagnostic de TB certaine & probable IDR + IDR (IC 95 %) Elispot + Elispot (IC 95 %) p 10/32 31 % (14-48) 27/38 71 % (56-86) 0,0008 Spécificité Diagnostic de TB exclue 38/45 84 % (73-95) 55/77 71 % (61-82) 0,104 Dans cette étude, un test Elispot-IF- a été évalué dans un pays à forte prévalence de tuberculose (Afrique du Sud), dans une population pédiatrique, où ce type de test a encore été peu évalué. Le test Elispot donne un résultat indéterminé chez moins de 10 % des enfants. Il est raisonnablement sensible (et significativement plus que le test intradermique) pour le diagnostic de tuberculose active chez l'enfant infecté par le VIH. Il n'est, par contre, pas plus spécifique que le test intradermique. Davies MA, IAS 2007, Abs. MOPEB022 24

Recommandations rapport Yeni Dépend des capacités diagnostiques de la tuberculose infection Si infection …

Recommandations OMS

Traitement de l’Infection latente ? Plusieurs schémas possibles Rifampicine + isoniazide : 3 mois Isoniazide en monothérapie : 9 mois = schéma OMS/CDC inactif sur les BK intra-cellulaires plutôt 12 mois chez l ’immunodéprimé Rifampicine + pyrazinamide : 2 mois efficacité non supérieure aux 2 autres plus toxique Rifampicine : 4 mois Prévention de la tuberculose-maladie (réduction = 40 à 50% dans les 3 ans)