Lymphoproliférations et Infection HIV Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris lionel.galicier@sls.aphp.fr octobre - 2008 1

Lymphomes et Infection HIV Epidémiologie Présentation clinique Thérapeutique Cas particuliers 9

Evolution du risque de lymphome / HIVneg 1984-2002 Lymphomes systémiques Lymphomes cérébraux SIR : standardized incidence ratio SIR 79.8 53.2 22.6 SIR 5000 4850 1020 N= 37,428 Pts stade SIDA Engels et al. AIDS 2006, 20:1645-54

Patients traités: Place croissante des LNH The Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration 2005 Pre-cART : 4 à 5% des evts SIDA Actuellement environ 10% des malades développent un lymphome

Lymphome : cause majeure de décès Enquête « Mortalité 2005 » 340 centres (78 000 pts) - 989 décès SIDA (337) 36%  Cancer 16%  VHC 11%  CardioVasc 9%  Suicide 5%  Infection 5%  LNH (98) MdH (8) SIDA Lewden et al. CROI 2007

LNH c/o patients à charge virale indétectable 63% dans les 18 mois suivant le contrôle VIH Saint-Louis 1997-2007

L’incidence du Lymphome de Hodgkin ne diminue pas … DMI2 - 62 hôpitaux - 332 000 pt.années Herida et al. J Clin Oncol 2004

Lymphomes et infection HIV Epidémiologie Présentation clinique Thérapeutique Cas particuliers

CLINIQUE POLYMORPHE!

Particularités cliniques des LNH associés au VIH Fréquence des atteintes viscérales Difficultés potentielles du diagnostic différentiel avec certaines I.O. L’atteinte viscérale localisée peut toucher tous les organes Les localisations extra-ganglionnaires les plus fréquentes sont l’appareil digestif (25 %) le système nerveux central (20 %).

Corrélations cliniques, immunologiques et histologiques Deux grands cadres nosologiques:  A un stade précoce de l’infection VIH, patients asymptomatiques (T CD4 > 200/mm3) Burkitt avec une présentation clinique classique (atteinte ganglionnaire au premier plan). L’atteinte viscérale, témoigne d’une dissémination du lymphome.  A un stade tardif de l’infection VIH, CD4 < 100/mm3, Immunoblastique, souvent polymorphe, pratiquement toujours lié à l’EBV. L’atteinte viscérale localisée peut initialement orienter vers une autre pathologie et retarder le diagnostic.

Données de l’anatomopathologie Plus de 95 % sont de type « B » correspondant aux groupes: Classification parfois difficile et certaines tumeurs restent inclassables. Lymphome de Burkitt Lymphome à différenciation plasmocytaire Lymphome immunoblastique Lymphome des séreuses

Formes classiques ganglionnaires Une ou plusieurs adénopathies peuvent révéler un lymphome. A fortiori s’il s’agit d’adénopathies: asymétriques volumineuses dures non inflammatoires L’étude cytologique en ponction peut parfois suffire au diagnostic… La biopsie reste l’examen de référence.

Formes digestives Fréquentes. La symptomatologie dépend du site de la tumeur: dysphagie syndrome obstructif anémie, rectorragie, moelena péritonite par perforation L’endoscopie digestive ou la biopsie chirurgicale permettent le diagnostic. Parfois l’intervention avec résection ou dérivation est nécessaire.

Formes neurologiques Lymphome primitif cérébral Patients très immunodéprimé (CD4 < 100): troubles de la conscience syndrome déficitaire crise comitiale Diagnostic parfois difficile (toxoplasmose, tuberculome) En faveur du lymphome: taille > 3 cm franchissement ligne médiane (corps calleux) aspect polylobé Atteinte bilatérale du V

Formes neurologiques Paires crâniennes Les atteintes du trijumeau (signe de la houppe du menton) et des occulo-moteurs sont les plus fréquentes. Epidurite Compression médullaire. LCR : hyperprotéinorachie et méningite lymphocytaire. Mise en évidence de cellules lymphomateuses inconstante. La PCR EBV aurait une bonne valeur prédictive positive. Méningite blastique Particulièrement fréquente au cours des lymphomes de Burkitt avec atteinte médullaire. Atteinte occulaire Atteinte du II, de la rétine ou de la chambre antérieure.

Formes musculaires et cutanées Formes pulmonaires Souvent peu symptomatiques: toux, crachats hémoptoïques, et considérées initialement comme des infections à mycobactéries. Nodules multiples, parfois excavés, dont le diagnostic est difficile (fibroscopie, ponction sous scanner, abord chirurgical). Formes musculaires et cutanées Développement d’une masse parfois nécrotique. Le diagnostic en règle facile (biopsie).

Formes osseuses Elles peuvent toucher n’importe quel segment osseux. Parfois ostéolytiques pures, parfois associées à un envahissement des parties molles.

Autres atteintes … Tous les organes peuvent être atteints: Foie, rate, pancréas, testicules, thyroïde, ovaires, … Lymphome de l’ovaire

Lymphome de Burkitt Réarrangement Ig –myc: t (8;14) t (2;8) t (8;22) Atteinte viscérale par extension rapide (doublement en moins de 48 h) hépatique, splénique, médullaire et neurologique (PC et/ou méningite) Syndrome de lyse: insuffisance rénale hypocalcémie, hyperphosphorémie hyperuricémie LDH > 10N Plusieurs présentations possibles: masse axillaire, cervicale ou inguinale masse abdominale : douleurs ou occlusion pancytopénie fébrile ou hyperleucocytose (leucémie) atteinte d’une paire crânienne (V3: hypoesthésie mentonnière) tumeur testiculaire -> diagnostic en urgence, si possible par un examen cytologique, parallèlement à une prise en charge rapide en milieu spécialisé. Réarrangement Ig –myc: t (8;14) t (2;8) t (8;22)

LAL3 - Burkitt Atteinte médullaire et neurologique Syndrome de lyse Urgence diagnostique et thérapeutique Chimiothérapie intensive 5

Lymphome de Burkitt Le myélogramme permet le diagnostic des formes disséminées (LAL 3) Le traitement débute par une corticothérapie qui peut à elle seule entraîner une disparition de la masse en quelques jours. Une chimiothérapie intensive reste nécessaire pour assurer une rémission de bonne qualité. Les rechutes après 18 mois sont exceptionnelles.

Castleman: diagnostic Symptômes Symptômes "B" Polyadénopathies Splénomégalie Symptômes Respiratoires Œdèmes Sd sec Coma Kaposi Biologie Cytopénies CRP très élevée Gammaglobuline > 20g/l Albumine < 30g/l Cholestase TP allongé Test de Coombs Direct + DNA-HHV8 / PBMCs +++

HHV8 Caractéristiques épidémiologiques L’incidence de la maladie de Kaposi dépend de la prévalence de l’infection KSHV / HHV8. Cette infection est rare dans les populations du nord de l’Europe (< 2%) avec un gradient vers la Méditerranée. Dans les populations infectées par le VIH en Europe et aux Etats-Unis, la séroprévalence atteint 40%. En Afrique Noire, la séroprévalence est variable mais se rapproche de 50% dans la population adulte des pays d’Afrique Centrale et de l’Est. France, Grande-Bretagne, Europe du Nord 1,5 à 2%  Espagne: 6,5%   Italie: fréquence globale 17 à 24% Milan 4%, Sicile 11.5%, Sardaigne 25% et augmentation avec l'âge  Albanie: 20% Grèce: 12% Ouganda: 51% Argentine: 5.7% Brésil: 16%

« Plasmablastes » KSHV/HHV8 + MCM: diagnostic « Plasmablastes » KSHV/HHV8 + IHC (LNA moAb)

SALH - Présentation clinique et biologique Fièvre Splénomégalie Foie - cholestase, cytolyse SNC - obnubilation, "méningite" Rein - sd néphrotique Poumon - infiltrats interstitiels Cœur - myocardite Peau - rash Digestif - hémorragie Cytopénie Coagulopathie TG Ferritine LDH Coombs AAN

SALH - Diagnostic Fièvre Moelle hypocellulaire Splénomégalie Cytopénie ≥ 2 TG, Fibrine, Ferritine Histiocytose Hémophagocytose Moelle hypocellulaire Ganglions: sinus Foie: sinus, espace porte Rate: pulpe rouge

Critères diagnostics (Janka & Schneider) Caractère familial / Déficit génétique 5/8 critères: Fièvre Splénomégalie  2 cytopénies Hypertriglycéridémie ou hypofibrinémie Ferritine > 500 g/l sCD25 > 2400 U/ml Diminution activité NK hémophagocytose

SALH - Etoposide EBV-HLH (Kyoto) Analyse univariée Analyse multivariée S. Imashuku, JCO 2001 Enfants & jeunes adultes Facteurs pronostiques ? Analyse univariée Délai: Diag. - Trait. ( .01) Délai: Diag. - VP16 (< .01) Analyse multivariée Délai: Diag. - VP16 (<.01)

MCM: Traitement Chimiothérapie Antiviraux Splénectomie Immunothérapie Etoposide (VP16) 150-200 mg PO/IV Antiviraux Ganciclovir, cidofovir: résultats discordant Splénectomie Cytopénies sévère, splénomegalie persistente ou réponse partielle Immunothérapie Rituximab® : risque d’aggravation de SK

MCM associée à l’infection HIV Incidence accrue des lymphomes Median CD4: 163 (1-1567) HIV-RNA < 500: 11 / 44 5 ans : 36% ,2 ,4 ,6 ,8 1 20 40 60 80 100 120 140 160 mois Incidence LNH Suivi: 26 mois 27 / 77 : 161 / 1,000 pt.y ( RR x 20 ) LNH HHV8+

LNH sur une cohorte MCM-HIV (n= 27/ 77) histologie: 29 LNH / 27 pts PEL 5 « PEL-like » 10 Plasmablastique 14 ,2 ,4 ,6 ,8 1 5 10 15 20 25 30 35 Mois Survie

Primary Effusion Lymphoma (PEL) Lymphome des séreuses : 2-4% des LNH HIV rare – terrain HIV ou sujets agés « phase liquide »: ascite, pleurésie, péricardite Atteinte extra-séreuse fréquente Grandes cellules B immunoblastique/anaplasique phénotype activé non-B non-T CD30+ CD38+ HLA-DR+ HHV8+ 100%, coinfection EBV > 80% Anomalies caryotypiques complexes non récurrentes 7

Maladie de Hodgkin et Infection HIV (96 - 03) Saint-Louis

SALHs (Saint-Louis, 1-2000 à 10-2002) n = 25 HIV- (n = 12) Lymphoprolifération LNH T: 3 B: 2 NK: 1 PTLD-EBV: 2 PTLD-HHV8: 1 MDH: 1 Infection Tuberculose 1 « primitif » 1 HIV+ (n = 13) Lymphoprolifération MDH: 6 MCD: 3 LNH HHV8: 2 Infection Tuberculose 1 Histoplasmose 1

En résumé LPC BGC Btt t 8;14 MdH HHV8 Castleman Séreuse CD4 <100 200 / Fièvre - +/- +++ ++ Masse Tumorale Cerveau GG, Extra Nodal LDH  Moelle+ Foie > GG GG, rate MAIS PEL solid Neuro exclusif rare Houppe jamais non Risque Engage-ment Compres° Lyse SAM

Lymphomes et Infection HIV Epidémiologie Présentation clinique Thérapeutique Cas particuliers

Evaluation préthérapeutique Parallèlement au choix de l’examen diagnostique, il est nécessaire d’évaluer : l’extension du lymphome, le retentissement clinique et immunologique de l’infection VIH l’état général du patient. Ce bilan doit être réalisé rapidement, sans retarder le début du traitement et doit se limiter aux examens susceptibles d’influencer les choix thérapeutiques.

couché / debout Evaluation préthérapeutique Etat général : score ECOG 0 : activité normale 1 : symptômes ne limitant pas l’activité 2 : alité moins de 50 % du temps 3 : alité plus de 50 % du temps 4 : alité en permanence Signes généraux: Fièvre, amaigrissement, sueurs nocturnes Le lymphome – Examen clinique – NFS, plaquettes – Bilan hépatique, électrophorèse des protéines, LDH, Iono sang, uricémie, calcémie – Hémostase – Radiographie de thorax – Tomodensitométrie thoracique et abdominale – Imagerie et endoscopie orientées par la clinique (sans multiplier les examens) -- Biopsie ganglionnaire ou d’un organe – Cytologie d’un épanchement ou d’un organe – Biopsie ostéomédullaire – Ponction lombaire L’infection VIH – Histoire clinique – Traitements reçus (antirétroviraux, prophylaxies) – Sous-populations lymphocytaires (CD4, CD8) – Charge virale VIH – Possibilités ultérieures de traitement couché / debout

Principales chimiothérapies (IV) utilisables dans le traitement des lymphomes Chimiothérapie Poso (mg/m2) Avantages Toxicité Doxorubicine 25-75 efficacité ++ cytopénie ++  (Adriblastine®) cœur Cyclophosphamide 300-1200 efficacité + cytopénie+  (Endoxan®) Vincristine 1,4 non nerf périphérique +  (Oncovin®) cytopéniant Vindésine 2 peu nerf périphérique  (Eldisine®) cytopéniant Vinblastine 4-6 nerf périphérique  (Velbé®) Etoposide 100-300 cytopéniant  (Vépéside®) Bléomycine 6-10 non peau, poumon  (Bléomycine®) cytopéniant Méthotrexate 200-3000 pénétration rein, muqueuse  (Méthotrexate®) SNC antidote : acide folinique

Chimiothérapie classique d’induction des lymphomes : CHOP Cyclophosphamide* 750 j1 Doxorubicine* 50 j1 Vincristine* 1,4 j1 Prednisone (mg/j) 60 j1 à j5 * Les posologies sont exprimées en mg/m2.

Low-dose vs standard mBACOD 98 vs 94 patients CR: 41% vs 52% Survie médiane 35 sem vs 31 sem « low-dose » fait aussi mal que « standard » QuickTime™ et un décompresseur GIF sont requis pour visualiser cette image. L Kaplan 1996

LNHIV-91 survie (CD4 > 100, n = 52) ,2 ,4 ,6 ,8 1 Estimate Survival 2 3 4 5 6 7 8 Years Follow-up median : 70 mois (30 à 88) Décès : 34 (LNH: 21) Survie à 2 ans : 47.3 % (33.3 - 61.3%) Plateau à 4 ans : 33.6 % (19.8 - 47.4%) Oksenhendler et al. Leuk Lymphoma 2000

LNH et infection HIV (90-96 / 96-03) Survie globale - St-Louis P = 0.0001 ,2 ,4 ,6 ,8 1 Survie 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Mois Post-HAART n=200 Pre-HAART n=165

Lymphomes et infection HIV Place des antirétroviraux Améliorent la survie Doivent être maintenus Interactions (RTV) Suspensions ? NON ! A Antinori, 2001 12

LNH et infection HIV (6/96 - 10/03) Survie globale - St-Louis Naïfs Traités CV < 2.7 log Traités CV > 2.7 log 1 ,8 ,6 n= 58 Survie n= 72 ,4 n= 68 ,2 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois

Facteurs pronostiques IPI (International Prognostic Index) Critères : - Age > 60 ans - Stade Ann Arbor III ou IV - LDH supérieures à la normale - Plus d’un site extra-ganglionnaire - ECOG > 2 Survie globale Favorables Défavorables Âge du patient  60 ans > 60 ans Indice d’activité ECOG 0-1 ≥ 2 Stade d’Ann Arbor I-II III-IV Taux des LDH Normal > Normal Nombre de localisations extra ganglionnaires 2 ou plus % des patients Shipp MA. N Engl J Med 1993; 329: 987-94

Essai comparatif R-CHOP (n=99) vs CHOP (n=50) Combinaisons anti-CD20 / chimiothérapie Essai comparatif R-CHOP (n=99) vs CHOP (n=50) Médiane CD4 = 133 /mm3 R-CHOP -> décès par infection: 14% vs 2% (p=.02) -> survie médiane identique: 138 vs 121 sem. L.D. Kaplan, USA; Blood 2005

Survie globale en fonction du TT (OS) Survie à 2 ans : ACVBP 76% [66-84] R-CHOP 58% [39-72] CHOP 55% [42-66] CHOP-MTX 53% [38-66] ACVBP CHOP R-CHOP Survie à 4 ans : ACVBP 71% [60-80] R-CHOP 46% [21-68] CHOP 52% [42-66] CHOP-MTX 53% [39-63] CHOP-MTX P = .0003 Time (months)

Description populations en fonction du TT ACVPB R-CHOP CHOP P (n = 90) (n = 43) (n = 68) CD4 254 [4-1290] 167[12-805] 140[2-686] .001 CD4 ≤ 200 34 (51%) 24 (56%) 44 (65%) CD4 ≤ 100 13 (14%) 11 (26%) 25 (37%) Gpe ARV .16 cART det. 28 (31%) 13 (30%) 25 (37%) cART indet. 23 (43%) 18 (42%) 24 (35%) naïfs 39 (43%) 12 (28%) 19 (28%) ECOG ≥ 3 17 (19%) 20 (48%) 30 (45%) <10-3 IPI ≥ 3 30 (33%) 24 (57%) 33 (49%) .02

Facteurs pronostiques de survie Univariée Multivariée HR P HR P CD4 ≤ 100 1.8 [1.3-2.6] .001 .95 [0.6-1.6] .27 Gpe ARV .93 [.75-1.13] .44 .85 [0.6-1.1] .13 ECOG ≥ 3 4.2 [2.9-5.9] <10-3 3.3 [2.2-5.0] 10-3 IPI ≥ 3 3 [2.1-4.3] <10-3 1.6 [1.01-2.4] .04 Chimio .69 [.54-.88] .003 .79 [0.6-1.03] .08

Proposition Thérapeutique ECOG 0-2 ECOG 3-4 ACVBP R-CHOP CHOP ACVBP CHOP R-CHOP

Thérapeutique: Cas particuliers Lymphome primitif cérébral LAL3 - Burkitt Burkitt - non-Burkitt - Burkitt Lymphoproliférations associés à HHV8 lymphome des séreuses Maladie de Castleman lymphome associé à une maladie de Castleman Maladie de Hodgkin 3

Lymphome primitif cérébral et infection HIV Traitement HAART Corticothérapie à forte dose Mono-chimiothérapie methotrexate aracytine Poly-chimiothérapie CHOP-MTX Radiothérapie ? encéphale < 20 Gy surdosage sur la lésion

Burkitt … le pronostic sous HAART Pre HAART Post HAART 2 ans Kaplan 2005

LMB 86 - Burkitt stade IV - n = 63 2-year overall survival : 47% 2-year estimate DFS: 67.8 % 2 ans

Burkitt - facteurs pronostic Good PI Poor PI p.<0.0001 months a a A B C D months CD4 < 200/mm3 ECOG > 2

PEL: pronostic sur patients 30 HIV+ E. Boulanger 2005 Atcd KS: 20 Atcd MCD: 10 Lésions extraséreuses: 12 RR p PS> 2 63% 4.83 0.005 Alb<30 g/l 70% 4.10 0.02 EBV+ 71.5% 0.23 CD4<100 47% 0.87 HAART+ 57% 0.39 0.036 VL<200 42% 0.15 HD-MTX 43% 0.30 0.01

MdH et infection HIV (90-96 / 96-03) Survie globale - St-Louis 1 ,8 Post-HAART n=63 Survie ,6 Pre-HAART n=51 ,4 ,2 20 40 60 80 100 120 140 P = 0.02 Mois

Maladie de Hodgkin et infection HIV Traitement Protocole n HAART St III-IV CR OS À 2 ans DFS EBV 17 Non 88% 53% 11mo - EBVP 35 83% 74% 16mo Stfd V 59 Oui 71% 81% 68% 70% VEBEP 28 75% 86% 90% Tirelli ASH 2005

ABVD – traitement de référence OS n= 62 EFS n = 54 Xicoy - 2007

De l’importance de contrôler la charge virale HIV…… OS EFS En fonction de la réponse immunologique Xicoy - 2007

Pour conclure Diminution mais persistance de l’incidence « Des » lymphomes, « des pronostics », « des » traitements Chimiothérapie + HAART Prise en charge en milieu spécialisé