Les thérapeutiques ciblées dans le cancer du sein Mythes ou réalités ? Dr. Thomas Bachelot Centre Léon Bérard, Lyon

Les thérapeutiques ciblées, Définition : Les "thérapeutique ciblées" sont des thérapeutiques dirigées contre des cibles moléculaires présentes et supposées jouer un rôle dans la transformation néoplasique

Les thérapeutiques ciblées, Définition : Les "thérapeutique ciblées" sont des thérapeutiques dirigées contre des cibles moléculaires présentes et supposées jouer un rôle dans la transformation néoplasique

It’s a Great Time to Be Working in Oncology (D. VonHoff, 2002) Hanahan and Weinberg. Cell 100(1):57-70, 2000.

KC EGF Cibler les récepteurs membranaires Tyrosine Kinases Exemple des récepteurs de la famille HER (1, 2, 3….) EGF Herceptine Cetuximab Matrice extra-cellulaire Membrane cellulaire P Ras SOS Shc Grb2 Raf MEK KC Ras SOS Iressa Tykerb Grb2 Shc Cytoplasme

Importance des multiples voies d’activation du signal (Ligands, RTK, mTOR, Ras)

Importance de l’angiogenèse Tumorale (particulièrement Le VEGF)

Thérapeutiques ciblées : Ciblées sur quoi? Thérapeutiques bien ciblées sur des anomalies moléculaires causales Imatinib dans les GIST : 70% de réponse !

Thérapeutiques ciblées : Ciblées sur quoi? Thérapeutiques mal ciblées ou sur des anomalies moléculaires dont l’importance n’est pas prouvée Taux de réponse  0 Stabilisations courtes ex: Imatinib Sarcomes hors GIST 62001: RO:0%, MP:70% B2225: <5% de RO Ewing: <5% de RO

Thérapeutiques ciblées : Ciblées sur quoi? Anomalie moléculaire causale Précoce Constante Anomalie moléculaire fréquente Plus tardive Inconstante Pronostique Une cible présente Rôle dans la transformation? RR: >50% RR: 10 - 20% RR: ~ 0%

Les cancers du sein sont très hétérogènes ! Quelles sont les cibles moléculaire précises connues pour jouer un rôle oncogénique majeur dans le cancer du sein ? Les récepteurs hormonaux Le récepteur HER2 L’angiogenèse …… Les cancers du sein sont très hétérogènes ! Oncogene and tumor-suppressor gene mutations all operate similarly at the physiologic level: they drive the neoplastic process by increasing tumor cell number through the stimulation of cell birth or the inhibition of cell death or cell-cycle arrest. The increase can be caused by activating genes that drive the cell cycle, by inhibiting normal apoptotic processes or by facilitating the provision of nutrients through enhanced angiogenesis (Figs. 2–4). A third class of cancer genes, called stability genes or caretakers, promotes tumorigenesis in a completely different way when mutated. This class includes the mismatch repair (MMR), nucleotide-excision repair (NER) and base-excision repair (BER) genes responsible for repairing subtle mistakes made during normal DNA replication or induced by exposure to mutagens (Table 1). Other stability genes control processes involving large portions of chromosomes, such as those responsible for mitotic recombination and chromosomal segregation (for example, BRCA1, BLM and ATM; Table 1). Stability genes keep genetic alterations to a minimum, and thus when they are inactivated,mutations in other genes occur at a higher rate5. All genes are potentially affected by the resultant increased rate of mutation, but only mutations in oncogenes and tumor-suppressor genes affect net cell growth and can thereby confer a selective growth advantage to the mutant cell. As with tumor-suppressor genes, both alleles of stability enes generally must be inactivated for a physiologic effect to result.

Hormonothérapie dans le cancer du sein : la première thérapeutique ciblée

Seulement pour patientes RH+ Hormonothérapie dans le cancer du sein : la première thérapeutique ciblée 100 85,2 % 76,1 % 80 68,2 % 73,7 % 13,4 % 62,7 % 60 % 54,9 % 40 Seulement pour patientes RH+ 20 RE+ Estimation actuarielle et DS - Tamoxifène - Contrôle 5 10 15 Années

Probabilité de survie sans récidive (%) Hormonothérapie dans le cancer du sein : la première thérapeutique ciblée 100 95 Anastrozole Tamoxifène 90 Association Probabilité de survie sans récidive (%) 85 HR IC 95.2% p AN vs TAM 0.78 0.65–0.93 0.0054 Ass. vs TAM 1.02 0.87–1.21 0.7786 80 6 12 18 24 30 36 42 Temps (mois)

Hormonothérapie dans le cancer du sein : Quelles leçons en tirer pour les traitements ciblés ? Les thérapeutiques ciblées sont efficaces La même cible peut être atteinte avec différentes molécules ayant différents mécanismes d’action Les résultats sont meilleurs pour les formes peu avancées La mise au point d’un test fiable pour identifier la cible chez les patientes est fondamentale Le test sélectionne les non-répondeuses Nécessité de comprendre l’interaction de la cible avec d’autres facteurs cellulaires D’après G. N. Hortobagyi, Sem Oncol 31, Février 2004

EGF HER1 HER2 20% Sein Deux récepteurs membranaires Tyrosine Kinases ont été particulièrement ciblés : HER1 et HER2 EGF HER1 HER2 Cetuximab Herceptin > 50% : CPNPC Colo-rectal Estomac Pancréas Ovaire Sein Prostate ORL 20% Sein Membrane cellulaire Iressa Tarceva Tykerb Shc

Une approche moderne et efficace : Cibler HER2 20% Sein Herceptin Membrane cellulaire Tykerb

Positivité ou négativité de HER2 Normal 0 Normal 1+ Anormal 2+ Anormal 3+ Normal Normal Amplification faible Amplification élevée IHC images courtesy of MJ Kornstein, MD, Medical College of Virginia

Survie des patientes selon l’état de HER2 avec cancer du sein N- Ross JS. Fletcher JA. Stern Cells 1998; 16 : 413-428

Conséquences de l’amplification de HER2 sur des cellules humaines de cancer du sein Synthèse d’ADN de 50-75% Croissance cellulaire de 30-50% Croissance en Agar de 225% Tumorigénicité chez la souris nude 220% du potentiel méta- statique chez la souris nude Transfection par le gène HER2 MCF-7 MCF-7 HER2 négative HER2 positive

Trastuzumab ou Herceptin Anticorps monoclonal humanisé anti-HER2 in-vitro : inhibe la prolifération des lignées HER2+. in-vivo : inhibe la croissance tumorale des lignées HER2+.

Trastuzumab ou Herceptin 111 Patientes, 1° ligne métastatique IHC 3+ RR : 35% 40% 30% Taux de réponse 20% 10% IHC 3+ IHC -

Herceptin® : Essai "Pivot" :Chimio +/- H 32% 50% Chimio + H Tous HIC 3+ (75% des pts)  89% FISH+ HIC 2+ (25% des pts) 31% FISH+ (ASCO 2001) Chimio 30% 54% Chimio + H FISH+ Chimio 37% 38% Chimio + H FISH-

Herceptin® : Essai "Pivot" : Chimio +/- H SSR, p<0.001

Herceptin® : Essai "Pivot" : Chimio +/- H Survie, p=0.04

Mauvaise surprise en phase III Toxicités Cardiaques (NYHA III/IV) AC + Herceptin 19% Taxol + Herceptin 8,8% Seule 8,5% Taxol 4,2% AC 3%

Herceptin en situation adjuvante NSABP B-31/ NCCTG N9831 Control: ACT Arm 1 Arm A Investigational: ACT+H Arm 2 Arm C = doxorubicin/cyclophosphamide (AC) 60/600 mg/m2 q 3 wk x 4 = paclitaxel (T) 175 mg/m2 q 3 wk x 4 = paclitaxel (T) 80 mg/m2/wk x 12 = trastuzumab (H) 4mg/kg LD + 2 mg/kg/wk x 51

Objectif principal : DFS ACTH 87% 85% ACT 75% % 67% N Evénements ACT 1679 261 ACTH 1672 134 HR=0,48 (2p=3x10-12) Years From Randomization B31/N9831

Survie Globale ACTH 94% 91% ACT 92% 87% N Deaths ACT 1679 92 HR=0.67, 2P=0.015 Years From Randomization B31/N9831

Encore le cœur…

FIRST RESULTS OF THE HERA TRIAL ASCO, Scientific Session, May 16, 2005 FIRST RESULTS OF THE HERA TRIAL A randomized three-arm multi-centre comparison of: 1 year Herceptin® 2 years Herceptin® or no Herceptin® in women with HER-2 positive primary breast cancer who have completed adjuvant chemotherapy Martine J. Piccart-Gebhart, MD, PhD on behalf of: The Breast International Group (BIG), NON-BIG participating groups, Independent sites, F. Hoffmann – La Roche Ltd.

HERA : DFS

Phase III Trial Comparing AC-T with AC-TH and with TCH in the Adjuvant Treatment of HER2 positive Early Breast Cancer Patients: First Interim Efficacy Analysis Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, Martin M, Pawlicki M, Chan A, on behalf of the BCIRG 006 Investigators. Study sponsored by Sanofi-Aventis Support from Genentech

Disease Free Survival 1073 147 AC->T 1074 77 AC->TH 1.0 93% 0.9 91% 86% 84% 86% 80% 80% 0.8 77% % Disease Free 73% 0.7 Patients Events 0.6 1073 147 AC->T 1074 77 AC->TH HR (AC->TH vs AC->T) = 0.49 [0.37;0.65] P<0.0001 1075 98 TCH HR (TCH vs AC->T) = 0.61 [0.47;0.79] P=0.0002 0.5 1 2 3 4 5 Year from randomization

Double inhibiteur de HER1 et HER2 Lapatinib ou Tykerb : Double inhibiteur de HER1 et HER2 EGF HER1 HER2 Herceptin Membrane cellulaire Tykerb Shc

Inflammatory BC : EGF 103900

Certains résultats sont par contre assez imprévisibles Association Herceptin + Iressa : Taux de réponse moindre qu’avec l’herceptin seule !!! Étude ECOG1100 : 36 Patientes HER2+++ 1er ou 2e ligne Réponses : 2/36 = 5 % !!!! Figure 1. Kaplan-Meier Estimates of Survival. Panel A shows the results for all 731 study patients. Panel B shows the results for the 328 patients who had at least one EGFR analysis. Panel C shows the results for patients who did not have expression of EGFR on immunohistochemical analysis (less than 10 percent of tumor cells had membranous staining). Panel D shows the results for patients who had expression of EGFR on immunohistochemical analysis (10 percent or more of tumor cells had membranous staining). Panel E shows the results for patients who did not have EGFR amplification or high polysomy (four or more copies of EGFR in at least 40 percent of cells). Panel F shows the results for patients who had EGFR amplification or high polysomy. Panel G shows the results for patients who had wild-type EGFR. Panel H shows the results for patients who had EGFR mutations. P values were calculated with the use of a stratified log-rank test in Panel A and the log-rank test in Panels B through H.

HER2 comme cible thérapeutique dans le cancer du sein : Quelles leçons en tirer ? Les thérapeutiques ciblées sont efficaces La même cible peut être atteinte avec différentes molécules ayant différents mécanismes d’action Les résultats sont meilleurs pour les formes peu avancées La mise au point d’un test fiable pour identifier la cible chez les patientes est fondamentale Le test sélectionne les non-répondeuses Nécessité de comprendre l’interaction de la cible avec d’autres facteurs cellulaires D’après G. N. Hortobagyi, Sem Oncol 31, Février 2004

HER2 comme cible thérapeutique dans le cancer du sein : Quelles leçons en tirer ? Tous les testes ne sont pas égaux Les modèles pré-cliniques doivent être interprété avec suspicion Soyez prudent envers une thérapeutique « non toxique » D’après G. N. Hortobagyi, Sem Oncol 31, Février 2004

Cellule endothéliale Le ciblage de l’angio-genèse VEGF Bevacizumab/Avastin® VEGF-Trap VEGF Le récepteur du VEGF et son ligand sont les cibles favorites Membrane cellulaire Sutent PTK-ZK ZD6474 Shc Cellule endothéliale

Phase III Trial of Capecitabine vs. Capecitabine + Bevacizumab Eligibility Prior anthracycline and taxane (and trastuzumab if HER2+) ECOG PS 0-1 No CNS involvement <2 prior chemo for MBC RANDOMI ZE Capecitabine + bevacizumab RR 19.8% P .001 Capecitabine RR 9.1% N=462 Miller. JCO. 2005; 792:23.

Phase III Trial of Capecitabine vs. Capecitabine + Bevacizumab Pas de différence en SSP ni en survie Miller. JCO. 2005; 792:23.

Paclitaxel + Bevacizumab Avastin® – 2 études à St Antonio 05 ECOG E 2100 Paclitaxel vs paclitaxel + Bevacizumab Phase III Burstein Chimio Métronomic + Avastin. Phase II randomisée Cyclophosphamide 50 mg/J PO continu Méthotrexate 2,5 mg PO BID J1,J2 hebdo 680 pts 55 pts Paclitaxel Ctx Mtx  Option de cross-over si progression Paclitaxel + Bevacizumab Ctx Mtx + bevacizumab Cyclophosphamide 50 mg/J PO continu Méthotrexate 2,5 mg PO BID J1,J2 hebdo Bevacizumab 10 mg/kg IV q 14 days Critères d'inclusion  1ère ligne métastatique  Si HER2 + si 1ère ligne par Herceptin  Taxanes adjuvant si délai > 1an  ≤ 1 ligne métastatique  Traitement par Herceptin si HER2 + Miller KD et al, SABCS 2005, abstract n° 3 Burstein HJ et al, SABCS 2005, abstract n° 4

Taux de réponse ECOG E 2100 Burstein Tous les patients 50 10 20 30 40 50 37,7 40 29,9 29 30 Taux de réponse 20 16 13,8 10 10 339 341 262 236 Tous les patients Maladie mesurable CM CM + Bev Paclitaxel Pac + Bev Miller KD et al, SABCS 2005, abstract n° 3 Burstein HJ et al, SABCS 2005, abstract n° 4

Survie sans progression ECOG E 2100 Burstein 0,2 0,4 0,8 1 PFS 0,6 6 12 18 24 30 Mois HR = 0,51 (0,43-0,62) p<0,0001 Px + Bev 11,4 mois Px 6,11 mois 0,25 0,75 1 Ctx Mtx 0,5 3 6 9 12 Mois Ctx Mtx + Bevacizumab Miller KD et al, SABCS 2005, abstract n° 3 Burstein HJ et al, SABCS 2005, abstract n° 4

Survie globale ECOG E 2100 Burstein  275 événements rapportés Après cross-over Survie 8 pts 28,4 mois Paclitaxel Pac + Bev 25,2 mois 1  1 RP 0,8  5 SD 0,6  2 PD 0,4 HR = 0,84 (0,64-1,05) 0,2 Log Rank test p=0,12 6 12 18 24 30 36 Mois  Pas de cross-over autorisé Miller KD et al, SABCS 2005, abstract n° 3 Burstein HJ et al, SABCS 2005, abstract n° 4

Toxicité ECOG E 2100 Burstein 2 15 < 1 <1 17 1 22 4 8 NR 3 Paclitaxel (n=332) Pacli + Bev. (n=350) CM seule (n=21) CM + Bev (n=34) Gr 3 Gr 4 Hypertension 2 15 < 1 Thromboses Saignements <1 Neuropathies 17 1 22 Fatigues 4 8 Leuco/neutropénie NR 3 Miller KD et al, SABCS 2005, abstract n° 3 Burstein HJ et al, SABCS 2005, abstract n° 4

Nécessité de débuter plus tôt ? Hypothèse : Efficacité plus grande en adjuvant ? VEGF bFGF TGF-1 PlGF PD-ECGF Pleiotrophin Breast cancer growth

VEGF comme thérapeutique ciblée : Quelles leçons en tirer ? Le Bevacizumab à été développé comme une drogue « classique » de chimiothérapie Les patientes n’ont pas été sélectionnées : ce n’est pas ciblé ! On ne peut pas développer une molécule de manière satisfaisante si il n’existe pas de test de sensibilité (ou de non sensibilité) facilement utilisable en pratique clinique

Autres thérapeutiques dites « ciblées » essayées sans ciblage dans le cancer du sein : Glivec : PDGF KI : RP = 0% Iressa : HER1 KI : RP = 7% CCI-779 : mTOR inhibiteur : RP = 12% Ro 31-7453 : PKC KI : RP = 6% Bevacizumab : VEGF mAB : RP = 7 %

Et si toutes les thérapeutiques étaient « ciblées » ? Les antimitotiques classiques agissent nécessairement sur un processus cellulaire défini Ils deviendront donc « ciblés » quand on saura identifier de manière prospective les malades pour lesquels ce processus est important

Et si toutes les thérapeutiques étaient « ciblées » ? Intérêt de l’épirubicine en fonction de l’amplification de HER2 HER2- HER2+ Figure 3. Relapse-free Survival (Panel A) and Overall Survival (Panel B) According to Type of Adjuvant Chemotherapy in Women without HER2 Amplification on FISH.

Et si toutes les thérapeutiques étaient « ciblées » ? Patientes N+ traitées en adjuvant par 3 doses différentes de CAF Figure 3. Relapse-free Survival (Panel A) and Overall Survival (Panel B) According to Type of Adjuvant Chemotherapy in Women without HER2 Amplification on FISH. HER2- HER2+

Et si toutes les thérapeutiques étaient « ciblées » ? BCIRG06 : analyse de la co-amplification HER2/TOPO2 2120 analyses sur 3222 patientes 17 q 12 17 q 21.1 17 q 21.2 HER2 Core région TOPO II région N=2120 Pas de co-amplification TOPO II 1285 ptes (60%) Figure 3. Relapse-free Survival (Panel A) and Overall Survival (Panel B) According to Type of Adjuvant Chemotherapy in Women without HER2 Amplification on FISH. 91 ptes (4%) Co-amplification 744 ptes (35%) Normal Amplification Délétion

Et si toutes les thérapeutiques étaient « ciblées » ? Pas de Co-amplification Topo II : Survie sans maladie par bras % Indemnes de maladie 1,0 0,8 AC  TH TCH Figure 3. Relapse-free Survival (Panel A) and Overall Survival (Panel B) According to Type of Adjuvant Chemotherapy in Women without HER2 Amplification on FISH. Patientes Evénements Traitement 458 472 446 92 45 54 AC  T AC  TH TCH Logrank p=0,001 0,6 AC  T Mois 0,5 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Et si toutes les thérapeutiques étaient « ciblées » ? Co-amplification Topo II : survie sans maladie par bras % Indemnes de maladie 1,0 AC  TH 0,8 AC  T TCH Figure 3. Relapse-free Survival (Panel A) and Overall Survival (Panel B) According to Type of Adjuvant Chemotherapy in Women without HER2 Amplification on FISH. Patientes Evénements Traitement 227 265 252 23 13 21 AC  T AC  TH TCH Logrank p=0,24 0,6 Mois 0,5 6 12 18 24 30 36 42 48 54 D. Slamon et al., SABCS 2005, abst. 1

Émergence d’une nouvelle cible : PARP BRCA1 et BRCA2 sont impliqués dans la réparation de l’ADN par recombinaison homologue BRCA1 ou BRCA2 mutés entraînent une instabilité génétique prédisposant au cancer La Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP) à un rôle majeur dans la réparation des cassures simple brin de l’ADN Figure 3. Relapse-free Survival (Panel A) and Overall Survival (Panel B) According to Type of Adjuvant Chemotherapy in Women without HER2 Amplification on FISH. L’association d’une anomalie de la recombinaison homologue (BRCA) et de la réparation des cassures simple brin (PARP) est létale pour la cellule

Émergence d’une nouvelle cible : PARP Activation de la recombinaison homologue en cas d’inhibition de PARP Sans Anti-PARP Figure 3. Relapse-free Survival (Panel A) and Overall Survival (Panel B) According to Type of Adjuvant Chemotherapy in Women without HER2 Amplification on FISH. Recombinaison Homologue Avec Anti-PARP Mort Cellulaire

Émergence d’une nouvelle cible : PARP Figure 3. Relapse-free Survival (Panel A) and Overall Survival (Panel B) According to Type of Adjuvant Chemotherapy in Women without HER2 Amplification on FISH.

Phase 1 PARP inhibiteur KU-0059436 (AstraZeneca) 44 patients traités (17M; 27F) 11 BRCA+ et 2 probables Traitement jusqu’à 600mg bid Neurotox grade 3 résolutif chez 1 patient Plusieurs réponses partielles chez des patientes porteuses de mutation BRCA (ASCO 07) Phase II proposée De Bono J. et al. TAT 2007 Abs O704

Les thérapeutiques ciblées dans le cancer du sein Ciblées sur quoi ? Sur une anomalie importante Ciblées pour qui ? Pour les patientes dont la tumeur en dépend

Les thérapeutiques ciblées dans le cancer du sein Il est indispensable => De développer de meilleures drogues => D’optimiser la sélection biologique des patientes => De développer des associations rationnelles basées sur des hypothèses biologiques => D’améliorer les modèles précliniques => De réaliser des études de transfert

Les thérapeutiques ciblées dans le cancer du sein Ce n’est plus l’anatomie qui définit une maladie mais sa biologie

Les thérapeutiques ciblées dans le cancer du sein Les thérapeutiques ciblées ont déjà une place primordiale dans la prise en charge des tumeurs mammaires Cette approche thérapeutique devrait porter l’essentiel des progrès dans les années à venir