T. Vial Centre de Pharmacovigilance HEH Risques liés aux expositions médicamenteuses pendant la grossesse et l’allaitement T. Vial Centre de Pharmacovigilance HEH

Objectifs Changer de message Mieux vaut ne pas prescrire en cas de grossesse ou d’allaitement Une prescription au cours de la grossesse ou la poursuite de l’allaitement est le plus souvent possible si celle-ci est justifiée mais ceci nécessite D’individualiser le traitement et de discuter une alternative D’assurer une surveillance clinique et/ou biologique parfois nécessaire De s’assurer que la mère a compris d’éventuelles incertitudes liées au traitement D’être convaincu qu’une expérience personnelle est toujours utile pour la collectivité D’accepter un suivi systématique pour engranger des données

Données du problème Expositions médicamenteuses accidentelles en début de grossesse traitement de pathologies maternelles chroniques traitement de pathologies gravidiques risques de l’automédication (10-20% des traitements) Pauvreté relative des données humaines Rareté des essais cliniques Problèmes médico-légaux potentiels

Situations pratiques Une patiente enceinte signale un traitement évaluation de risque, intérêt d’un diagnostic prénatal poursuite ou arrêt du traitement ? objectif = éviter des IVG inutiles Pathologie maternelle à traiter avant une grossesse désirée au cours d’une grossesse connue objectif = optimiser la stratégie thérapeutique le rapport bénéfice/risque Identification d’une anomalie chez le nouveau-né le cas doit être déclaré à un centre de pharmacovigilance évaluation du lien de causalité avec le médicament

Le problème des médicaments et de la grossesse A propos de 4 exemples

Ce que l’on ne doit plus voir

Avec un risque toujours possible aujourd’hui

La perception du risque… et ses méfaits Bendectine® La perception du risque… et ses méfaits Environ 40% des patientes exposées aux USA dans les années 60-70 Retrait de la Bendectine suite à des plaintes arguant d’un risque tératogéne Doublement des hospitalisations pour vomissements gravidiques Taux de malformations La Bendectine est l’un des rares médicaments pour lequel l’absence de tératogénicité est presque certaine

Diéthylstilbestrol L’identification tardive des risques à long terme pour un médicament d’inefficacité bien démontrée

Roaccutane® Connaître le danger ne suffit pas à le prévenir Tératogène connu depuis sa commercialisation Première série humaine en 1985 Echec relatif des programmes de prévention Renforcements successifs des conditions de prescription/délivrance (1997, 1999, 2001)

Les nouveaux tératogènes restent l’exception

Effets potentiels des médicaments Effet embryoléthal (parfois avec malformations) Effet tératogène (anomalies morphologiques) Effet foetotoxique Retard de croissance intra-utérin Toxicité spécifique d’organe Retard mental, anomalie du comportement Cancer, effet sur l’immunité Retentissement de l’allaitement

Principe de base de l’évaluation du risque Les agents tératogènes ou foetotoxiques font varier un risque de base parfois élevé dans la population générale Ex: incidence spontanée des malformations majeures: environ 2%

Causes des malformations Causes inconnues 65-70% Maladies génétiques 20% Agents chimiques 4% Infections 3% Maladies maternelles 4%

Principes de la tératogénèse Accessibilité au produit de conception Sensibilité d’espèce Un effet “tératogène” dépend de l’administration d’un xénobiotique spécifique, à une dose déterminée, à une espèce génétiquement sensible, à une période sensible du développement (Karnofsky, 1965) Relation dose effet Stade du développement

Accessibilité du toxique au produit de conception Principe 1 Accessibilité du toxique au produit de conception

Facteurs influençant le passage placentaire Age gestationnel Surface d’échange (3 m2  13 m2) Épaisseur du placenta (25 µm  2 µm) Débit sanguin utérin (500 ml/min en fin grossesse) L’importance du passage dépend de: Liaison aux protéines plasmatiques Gradient de concentration Taille de la molécule Liposolublité Degré d’ionisation

Principe 2 Relation dose - effet

Relation dose-effet Effet tératogène: en principe dose dépendant Une dose sans effet devrait exister (radiations, alcool) mais est difficile à démontrer (thalidomide) Les pics de concentrations sont néfastes La polymédication peut majorer le risque

En radiodiagnostic, dose < 0,1 Gy (10 rad)

Principe 3 Sensibilité d’espèce

Sensibilité au thalidomide selon l’espèce Espèces Dose tératogène (mg/kg/per os) Hamster 0,75 Homme 1 Primate 5 Chat 10 Lapin 25-150 Souris 30 Rat > 100

Sensibilité interindividuelle L’effet tératogène s’exprime au pire sur 25% des fœtus humains exposés

Sensibilité selon le stade du développement Principe 4 Sensibilité selon le stade du développement

Sensibilité selon la période du développement (1) Avant la grossesse (activité génitale) effet toxique sur les fonctions de reproduction effet mutagène (irréversible et transmissible) Période péri-implantatoire (J0-J12/14) Stade indifférencié, embryotoxicité maximale Réponse de type « Tout ou Rien » arrêt du développement / réparation cellulaire non formellement validée pour les xénobiotiques non valide si le médicament a demi-vie longue

Sensibilité selon la période du développement (2) Période embryonnaire (J14-J58) sensibilité maximale aux effets tératogènes  mort embryonnaire et expulsion embryon  malformation agénésie (absence totale ou partielle) hypoplasie (arrêt du développement) défaut de migration persistance d ’une structure provisoire absence de fusion le type de malformation dépend de la période du développement de la nature de la substance chimique

Exemples de tératogène Risque majeur (20-25%): discussion d’IMG Thalidomide (anomalie réductionnelle des membres) Cytostatiques antifoliques (anomalie SNC, CV, membres) Rétinoïdes de synthèse (anomalie oreille, SNC, CV) Androgènes (masculinisation fœtus féminins) Alcoolisme maternel (SAF) Risque modéré (5-10%) Antiépileptiques (AFTN, dysmorphie faciale) Anticoagulants oraux (hypoplasie aile nez, anomalie épiphyses) Lithium (maladie d’Ebstein) Risque probable, mal quantifié Misoprostol (sydrome de Moëbius) Fluconazole forte dose, ribavirine Mycophenolate mofetil (malformations des oreilles)

Sensibilité selon la période du développement (3) Période fœtale (J58  accouchement) Foetopathie (effet pseudotératogène) Phénomènes « disruptifs » (destruction secondaire à des phénomènes de nécrose, ischémie, hypoxie) RCIU, mort fœtale Prématurité Retentissement psychomoteur Effets indésirables chez le nouveau-né souvent similaires à ceux de l’adulte parfois spécifiques (ex: AINS, IEC) Syndrome de sevrage néonatal

Exemples de foetotoxique Médicament Type d’anomalie Tétracycline Anomalies dentaires et osseuses AINS Fermeture prématurée CA, IRA IEC et sartan Néphrotoxicité, hypocalvarie Antivitamine K Hémorragie cérébrale Aminoside Ototoxicité, néphrotoxicité Amiodarone Dysthyroïdie Analogue nucléosidique Mitochondriopathie Psychotrope Sédation, détresse resp., sevrage

Grossesse et évaluation du risque des médicaments Jusqu’à 1998 le principe de précaution prévalait  des libellés de RCP laconiques privilégiant la contre-indication mauvaise perception du risque risque de sous traiter des maladies risque d’inquiéter inutilement (=> IVG)

La réalité Risque tératogène Risque néonatal Authentifié ou non retenu pour une minorité Possible ou peu probable pour environ 10% Inconnu pour la grande majorité Risque néonatal Trop souvent mal anticipé Peu fréquent mais parfois grave

La classification du risque pour le professionnel de santé ou le patient

Groupe de travail Afssaps Réévaluation systématique de toutes les classes Proposer des libellés utiles pour le praticien retentissement sur la fertilité de l’adulte traité ? risque pour le fœtus exposé in utero ? conduite proposée chez une femme enceinte exposée ? choix chez une femme enceinte ou en âge de procréer ?

Intérêt des données animales négatives « En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effet malformatif dans l’espèce humaine N’EST PAS ATTENDU En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au cours des études bien conduites sur deux espèces »

Cas particulier du misoprostol Contractions utérines Ischémie de certains nerfs crâniens

Eléments de l’évaluation données animales données cliniques Cas isolés Études épidémiologiques Essais cliniques Suivis de vos questions

Puissance Relative Risk (Detectable at 80% Power) Defect type Population rate Number of Live Births Observed Relative Risk (Detectable at 80% Power) RR 2.0

Analyse des données humaines (5 situations possibles)  Données en faveur d’une innocuité . écartant un doublement du risque (H0+) . écartant une augmentation du risque entre 2 et 10 (H0-) - au moins 300 suivis de grossesse - prise en compte de: ancienneté et niveau présumé d’exposition  Absence de donnée (H?)  Risque malformatif non exclu (HM+/-)  Risque malformatif certain (HM+)

Conduite à tenir proposée (1) Prescription possible I+ : le XXX peut être utilisé I- : l’utilisation de XXX peut être envisagée Prescription à éviter par précaution II : préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser… Ce n’est pas une contre-indication

Conduite à tenir proposée (2) Utilisation déconseillée (peser le B/R) III : l’utilisation du XXX est déconseillée tout au long ou pour une partie de la grossesse et chez la femme en âge de procréer n’utilisant pas de mesure contraceptive. Utilisation contre-indiquée IV: l’utilisation du XXX est contre-indiquée

Où trouver les informations ? Bases de données spécifiques Centre de renseignements spécialisés CRPV (31 en France) CRAT (1 à Paris) Industrie pharmaceutique RCP des spécialités pharmaceutiques Nécessité d’un référentiel validé

Le livret en ligne de l’Afssaps

Le livret en ligne de l’Afssaps

Le livret en ligne de l’Afssaps

Quelques règles importantes Ne pas déséquilibrer une maladie chronique réévaluer le diagnostic et l’intérêt de traiter rediscuter la nature du traitement et les doses Ne pas sous traiter une pathologie aiguë Ne pas négliger la période fœtale Ne pas inquiéter inutilement après exposition Solliciter un avis spécialisé en cas de doute

Médicaments anti-allergiques

Anti-H1 et grossesse prescription au premier trimestre En 1ère intention Anti-H1 non sédatif Pas de spécialité validée Anti-H1 sédatif Donormyl® ou autre spécialité à base de doxylamine En 2ème intention Anti-H1 non sédatif Telfast® Puis Virlix®, Zyrtec® Anti-H1 sédatif Polaramine® Phénergan® Atarax®

Anti-H1 et grossesse prescription après T1 Anti-H1 de 1ère génération Effets atropiniques (distension abdominale, retard évacuation méconium, iléus abdominal) Effets sédatifs (dim. tonus/réactivité, trouble succion) Syndrome de sevrage (rares cas avec Atarax) Préférer les anti-H1 récents Cétirizine (Zyrtec®, Virlix®) Loratadine (Clarityne®)

Prévention et traitement des manifestations allergiques En première intention acide cromoglicique (Nalcron®, Cromabak®) nédocromil (Tilade®) A éviter par insuffisance de données kétotiféne (Zaditen ®) azélastine (Allergodil ®)

Médicaments de l’asthme, des pathologies respiratoires ou ORL

Antiasthmatiques et grossesse Danger de l’asthme > danger du traitement Contrôle optimal de l’asthme = objectif essentiel car risque de complications maternelles (HTA gravidique) obstétricales (préeclampsie) néonatales (prématurité, RCIU, mortalité périnatale) Un traitement bien équilibré ne doit pas être « bouleversé » même si le niveau d’information est insuffisant avec certaines molécules récentes

Béta-2 d’action brève 1ère intention: salbutamol terbutaline (Bricanyl®) En se méfiant de l’augmentation abusive des doses car la la ß2 sélectivité disparaît avec risques de troubles: - du rythme cardiaque fœtal et/ou néonatal - de la glycorégulation néonatale 2ème intention: fénotérol (Bérotec®), pirbutérol (Maxair®)

Béta-2 d’action prolongée En 1ère intention = salmétérol (Sérévent®) ou formotérol (Foradil®) car analogie avec salbutamol et terbutaline passage systémique faible bénéfice thérapeutique ++ En 2ème intention = terbutaline (Bricanyl®) et bambutérol (Oxéol®) mais possibilité d’effets secondaires systémiques en fin de grossesse et existence d’alternatives par voie inhalée.

Bronchodilatateur anticholinergique (Atrovent®, Tersigat®) Faible absorption après inhalation (< 10%) Pas d’effet tératogène chez animal Pas de donnée épidémiologique mais recul clinique d’environ 20 ans Peuvent être prescrits ou poursuivis si nécessaire

Corticoïdes inhalés En 1ère intention En 2ème intention Budésonide (Pulmicort®) Béclométhasone (Bécotide®...) En 2ème intention Fluticasone (Flixotide®) Flunisolide (Bronilide®) Mais, il est parfois préférable de poursuivre des médicaments moins bien évalués si l’asthme est bien équilibré

Corticoïdes per os Risque tératogène démontré chez l’animal possible chez l’homme (fentes faciales x 2-4) Risque fœtal/néonatal (traitement chronique) RCIU modéré insuffisance surrénalienne aiguë exceptionnelle En pratique les cures courtes sont sans risque un traitement prolongé est possible et nécessite une surveillance maternelle (poids, tension, risque infectieux) un bilan néonatal (poids, diurèse, glycémie)

Antitussifs Proscrire les associations Choix entre Dans toux les cas antiH1 sédatif: chlorphénamine (Hexapneumine®), prométhazine (Rhinathiol prométhazine®), dexchlophéniramine (Polaramine Pectoral®) opiacés en 1ère intention: codéine, dextrometorphan (Tuxium®) en 2ème intention: pholcodine, codéthylline Dans toux les cas prudence en fin de grossesse (effets sédatifs, atropiniques, effet morphinomimétique ou sevrage) traitement court, respect des posologies, veiller à l’automédication

Attention aux vasoconstricteurs Données expérimentales peu fiables Données cliniques rassurantes pour pseudoéphédrine, phényléphrine absentes ou insuffisantes pour les autres Risque théorique d’ischémie utéroplacentaire, de RCIU, de malformations squelettiques Effet vasoconstricteur puissant (PO)

Propositions pour les vasoconstricteurs VOIE ORALE A déconseiller pendant toute la grossesse VOIE NASALE A éviter si possible En cas de nécessité Limiter la durée de traitement (5-10 jours) Préférer les spécialités à base D’éphédrine (Rhinamide®, Rhinosulfuryl®) De phényléphrine (Humoxal®, Polydexa®) Privilégier rapidement les corticoïdes locaux

Dépression, antidépresseurs et grossesse Risques et critères de choix des médicaments

Dépression et grossesse Prévalence estimée à 10-20% Comportements à risque Moins bon suivi des recommandations Tabagisme, alcoolisme associé Troubles du comportement alimentaire Réaction d’impulsivité ou psychotique Majoration de l’inquiétude maternelle

Conséquences de la dépression sur la grossesse Fausses couches spontanées Prématurité Petit poids de naissance Retard de croissance intra-utérin Accouchement plus douloureux Préeclampsie ( horm. vasoactives) Dépression du post-partum Moins bonne prise en charge du nourrisson

Effets tératogènes des AD ? Pas de potentiel tératogène démontré Niveau de preuve variable selon les molécules Les molécules les mieux évalués sont : Les IRS : fluoxétine et sertraline Débat actuel avec la paroxétine Les tricycliques: clomipramine, amitriptyline, imipramine Une seule étude (critiquable) a retrouvé plus d’anomalies mineures avec la fluoxétine

Risque néonatal ? Majoration possible du risque de prématurité d’un faible poids de naissance Manifestations néonatales (possible chez 10-30% des nouveau-nés) Mauvaise adaptation néonatale tachypnée, hypoglycémie, hypothermie, nervosité, hypotonie, cri faible, désaturation, détresse respiratoire Sevrage ou syndrome sérotoninergique a minima ? agitation, rigidité, trémulation, irritabilité, pleurs fréquents, difficultés alimentaires, troubles du sommeil. rôle de la maladie ?

Développement neuro-comportemental Peu d’information disponible Dans deux études pas de différence avec AD tricycliques pas de différence avec groupe contrôle Mais: - faibles effectifs - suivis sur une période limitée

L’essentiel Stabilité de la pathologie maternelle Préférer fluoxétine, sertraline ou citalopram Si exposition à la paroxétine à T1: écho cardio ? Un traitement antidépresseur Ne doit pas être interrompu brutalement Son intérêt nécessite d’être réévalué Un traitement jusqu’au terme est possible Surveillance ++ du nourrisson Allaitement possible avec paroxétine, sertraline

Benzodiazépines Hypnotiques et apparentés

Données expérimentales de tératogénèse Souvent anciennes Non réalisées dans le cadre du respect des bonne pratiques de laboratoires Utilisation de doses supra-thérapeutiques Interprétation difficile Pas d’effet tératogène évident retenu

Données cliniques Forte exposition attendue ( 7%) Polémique sur le risque tératogène depuis 1974 Nombreuses études épidémiologiques contradictoires ou critiquables Une méta-analyse majeure publiée en 1998 11 études prospectives 12 études cas-témoins

Risque global de malformations Diazépam et chlordiazépoxide

Risque spécifique de malformations

Risque tératogène Benzodiazépines Autres anxiolytiques ou hypnotiques Risque actuellement jugé improbable Au pire x 2 du risque de fente faciale Autres anxiolytiques ou hypnotiques Inconnu pour buspirone, captodiame Déconseillé Peu probable pour etifoxine, méprobamate zolpidem, zopiclone A éviter

Risque fœtal ou néonatal Pendant la grossesse Perte de la variabilité cardiaque fœtale Diminution des mouvements fœtaux Risque néonatal Immédiat  syndrome d’imprégnation Retardé  syndrome de sevrage Sensibilité majorée chez le nouveau-né Immaturité du SNC Faibles capacités métaboliques

Fréquences des manifestations néonatales Aspect très peu étudié ou petites séries Risque plus faible avec l’oxazépam si traitement est interrompu 1-2 semaines avant accouchement Incidence majorée par les psychotropes associés Environ 7-10% avec les benzodiazépines seules 30-50% en cas d’association avec psychotropes Répartition des signes observés Imprégnation : 50% Sevrage: 20% Association des deux: 30%

Benzodiazépines en pratique Préférer toujours l’oxazépam Autres recours possible (demi-vie intermédiaire) Lorazépam (Témesta®), Bromazépam (Lexomil®), Alprazolam (Xanax®) Eviter les molécules à demi-vie longue Clorazépate (Tranxène®), Nordazépam (Nordaz®), Diazépam (Valium®), Prazépam (Lysanxia®), Nitrazépam (Mogadon®),flunitrazépam (Rohypnol®) Limiter la posologie et la durée du traitement Si nécessaire, préférer un antidépresseur

Antibiotiques et anti-infectieux

Antibiotiques: Règles générales Aucun antibiotique n’est formellement contre-indiqué au cours de la grossesse La priorité reste le bénéfice maternel Le choix sera nuancé en fonction de l’existence de données cliniques du risque d’effet indésirable maternofoetal de l’ancienneté de la molécule

Macrolides En 1ère intention: érythromycine, spiramycine A éviter si possible: roxithromycine, azithromycine en raison du manque de données cliniques clarithromycine, télithromycine en raison de doutes sur les données animales (fente palatine, anomalies cardiaques/squelettique)

Quinolones Risque tératogène Risque sur le cartilage articulaire ? fluméquine (Apurone®) et acide nalidixique (Négram®) =>  éviter si possible à T1 car données animales + non décrit avec ac.pipémidique (Pipram®)/fluoroquinolones Risque sur le cartilage articulaire ? théorique expérimentalement (in vitro, études post-natales) non validé sur l’expérience humaine Risque en fin de grossesse si déficit en G6PD Eviter Négram®, Pipram® et Apurone®

Antipaludéens Pays du groupe 1 Pays du groupe 2 Pays du groupe 3 chloroquine (Nivaquine®) Pays du groupe 2 chloroquine-paludrine (Savarine®) chloroquine-atovaquone (Malarone®) (2ème intention) Pays du groupe 3 méfloquine (Lariam®) chloroquine-atovaquone en 2ème intention mais le voyage devrait alors être déconseillé...

Epilepsie et grossesse Données actuelles

Influence de la grossesse sur l’épilepsie Environ 5000 grossesses/an en France Aggravation possible de la maladie (1/3) Mauvaise observance Diminution des doses Baisse des concentrations plasmatiques (LMT, OXC) Troubles du sommeil Etat de mal < 1% des grossesses Risque majoré en fin de grossesse

Influence de l’épilepsie sur la grossesse Risque malformatif x 2-3 chez épileptique traitée Risque débattu de complications obstétricales Toxémie, pré-éclampsie, prématurité (x1,5-3) Mortalité périnatale (x1,2-2) Pas de relation entre type ou sévérité des crises et malformation Le risque foetal lié à l’épilepsie semble limité à l’EM épileptique Acidose lactique Baisse du débit sanguin placentaire Rôle probablement mineur de la maladie

Fréquence des malformations dans la population épileptique Epilepsie traitée Epilepsie non traitée Témoins N = 1255 N = 182 N = 3756 6,8% 2,8% 2,3%

Risque avec les AE classiques (1) Registre Nombre de grossesses Valproate Carbamazépine Phénobarbital Phénytoine Suédois (2004) 1398 9.7% 4% - 6.8% Finlandais (2005) 1231 10.6% 2.7% 2.6% UK 3607 6.2% 2.2% 3.7% Nord Américain 10.7% 2.5% 6.5 Australien (2004) 14.4% NEAD 333 17.4% 4.5% 7.1%

Risque malformatif des AE classiques Risque proche entre CBZ, PB, PHT, > pour VPA Malformations les plus fréquentes Cardiaques (22,5%) Hypospadias (11,2%) AFTN (8,5%) Fentes oro-faciales (5,8%) Spécificité de certains AE Phénytoïne: fente faciale, dysmorphie faciale et anomalies digitales Phénobarbital: malf. cardiaque, fentes, dysmorphie faciale Valproate: AFTN (x20), malf.urogénitales, cardiaques, squelettiques Carbamazépine: AFTN (x10), malf. cardiaques et urinaires

Risque malformatif des nouveaux AE Peu de données sauf pour la lamotrigine. Registre EURAP (05/2007) = 3512 grossesses suivies 1055 suivi pour les nouveaux AE en monothérapie (77% lamotrigine) 727 suivi pour les nouveaux AE en polythérapie (53% lamotrigine) Pas d’activité antifolique, et a priori pas de métabolites tératogènes

Registre EURAP (mai 2007) Nombre total de grossesses exposées à une monothérapie

Lamotrigine et risque malformatif Plus de 1000 suivis Taux de malformations (%) Taux de malformation variant entre 1 et 3.2% Risque contesté fentes labio-palatines (8.9/1000 vs 0.37/1000)

Relation dose effet malformatif Taux de malformation selon la dose Effet dose dépendant: LMT >200mg/j = VPA 600-1000mg/j

Relation entre risque malformation et nombre d’AE

Rôle préventif de l’acide folique ? Population générale ou ATCD d’AFTN Diminution du risque d’AFTN en prévention primaire (0,4 mg/j) en prévention secondaire (4-5 mg/j) Diminution d’autres risques malformatifs ? Non formellement démontré dans l’épilepsie Effets délétères ???? Grossesses multiples ? Majoration du risque de cancer du sein ?

Anomalies du développement psychomoteur Un nouvel aspect du choix du traitement ?

Divers effets à long terme possibles Données expérimentales compatibles Etude rétrospective chez 246 enfants de mères épileptiques traitées: 23% de retard de développement vs 12% chez témoins Étude rétrospective sur 57 cas de dysmorphie liée aux AE Troubles cognitifs et du comportement fréquents Hyperactivité et diminution concentration (4 TDAH) Cas d’autisme (4) ou syndrome d’Asperger (2) Retard psychomoteur 81 % des enfants avait été exposés à VPA Cas publiés de Fetal Valproate Syndrom associé à un autisme

Distribution du QI verbal chez des nouveau-nés de mères épileptiques

Distribution du QI verbal chez des nouveau-nés de mères épileptiques

Distribution du QI verbal chez des nouveau-nés de mères épileptiques

Avant un projet de grossesse chez une épileptique Informer des risques et planifier la conception Si contraception => CO contenant au moins 50µg d’oestrogènes Réévaluer l’intérêt du traitement et ou d’une polythérapie Eviter CBZ ou VPA si ATCD familiaux d’AFTN Monothérapie si possible avant la conception et à T1 Optimiser le traitement (dose, nbre prises, forme LP) ++ pour VPA Prévoir une supplémentation en acide folique (4-5 mg/j) (1 mois avant et pendant les 3 premiers mois) Informer des risques mais rassurer la patiente (observance++)

90% des grossesses auront une évolution normale

Surveillance de la grossesse chez une épileptique Echographie morphologique (13-16 SA et 20-22 SA) Dosage maternel de l’alpha-FP (16-18 SA) Amniocentèse si doute (± dosage alpha-FP et acétylcholinestérase) Pour les antiépileptiques inducteurs, supplémentation En vitamine D (Stérogyl® 1000-1500 UI/j au 3° trimestre) En vitamine K1 chez la mère pendant le dernier mois (10-20 mg/j) Chez le nouveau-né (1 mg IM à la naissance) Pour l’acide valproïque, prévoir NFP, fibrinogène et TCA avant l’accouchement et chez le nouveau-né Suivi thérapeutique des concentrations plasmatiques

Quelle attitude vis-à-vis de l’acide valproïque ? Dans l’épilepsie Envisager les alternatives avant un souhait de grossesse Ne plus considérer l’acide valproïque en première intention Tenter de réduire les doses ( 1000 mg/j) Ne pas interrompre si découverte de la grossesse et maladie mal équilibrée Dans les maladies psychiatriques S’informer d’un projet de grossesse (contraception ?) Modifier le traitement si souhait de grossesse Interrompre le traitement dès le diagnostic de grossesse Le lithium est peut être la meilleure alternative

Médicaments cardiovasculaires

Anticoagulants oraux au 1er trimestre Risque malformatif démontré pour la warfarine Warfarin fetal syndrome hypoplasie du nez, trouble respiratoire, atrésie des choanes calcification anormale des zones de chondrogénèse: squelette axial, os longs (épiphyses ponctuées) hypoplasie extrémités (hypotrophie ongle, doigts courts) hypotrophie Période à risque: 6-9 ou 6-12 SA Fréquence: 4-7%

Médicaments et allaitement

Etat des lieux La crainte de nuire et le principe de précaution CAR Données bibliographiques peu nombreuses Professionnels de santé mal informés Incertitudes sur certains risques Mauvaise prise en compte des bénéfices de l’allaitement Beaucoup de médicaments passent dans le lait MAIS Les taux dans le lait sont souvent très faibles Très peu de médicaments seront réellement dangereux

La réalité du risque (Ito et al., 1993) Suivi de 838 nouveau-nés allaités Aucun effet secondaire sévère Symptômes mineurs chez 11% des nouveau-nés Diarrhées sous antibiotiques Somnolence sous psychotropes et codéine Irritabilité sous antihistaminiques Plus d’évènement si polythérapie (15% vs 10%) Arrêt (allaitement ou traitement) dans 30% des cas Analgésiques (23%) Antibiotiques (20%) Antihistaminiques (10%) Sédatifs et anxiolytiques (5%)

La réalité du risque (Anderson et al., 2003) Revue « systématique » de la littérature (1966-2002) Seulement 100 cas d’EI rapportés (++ 1er mois de vie) Classes les plus fréquemment impliquées Anti-infectieux 17% Antiépileptiques 16% Antidépresseurs 13% Sédatifs / Hypnotiques 13% AINS 8% Environ 50% des cas concerne des psychotropes Absence réelle de danger, sous notification ? Arrêt de l’allaitement ou du traitement ?

Les vraies contre-indications à l’allaitement sont exceptionnelles Substances radioactives (arrêt temporaire) Anti-mitotiques Ergotamine Fluindione Amiodarone

Des réserves doivent être émises pour de quelques médicaments Certains bétabloquants (acébutolol, aténolol) La clonidine (si débutée en post-partum) Certains psychotropes Fluoxétine Doxépine Benzodiazépines à demi vie longue Sulpiride Des antiépileptiques (lamotrigine, phénobarbital, topiramate, lévétiracétam) Le lithium L’aspirine à dose > 300 mg/j

Données minimales à prendre en compte pour l’évaluation du risque et la prise de décision

Le traitement (1) Pertinence et /ou «urgence» de la prescription Type de prescription envisagée (ponctuelle, prolongée) Profil de toxicité du médicament Indication pédiatrique du médicament Existence d’alternatives thérapeutiques Si interruption allaitement conseillée, respecter une demi-vie d’élimination est souvent suffisant

Le médicament idéal ? Faiblement absorbé par voie orale Poids moléculaire important Hydrosoluble Fortement lié aux protéines plasmatiques Demi-vie courte Sans métabolites actifs A faible concentration sérique et/ou faible VD Utilisable chez le NN ou profil de sécurité rassurant Choisir le médicament qui présente le moins de risque, à efficacité équivalente ; on utilise donc le méd : Ttmt cisapride par NN : administration de macrolides chez la mère CI (torsades de pointes) Allt artificiel peut remplacer AM en cas de ttmt indispensable ou si ttmt court, suspendre transitoirement

Au sein d’une classe thérapeutique, des alternatives peuvent toujours êtres discutées

Antihypertenseurs Bétabloquants Molécule Liaison PP Rapport L/P Dose estimée EI décrit Acébutolol (métabolite actif) 26% 7,1 – 12,2 4% Oui Aténolol 5% 1,5 – 6,8 6-20% Labétalol 50% 0,8 – 2,6 < 1% Non Métoprolol 12% 3 – 3,8 1,4% Propranolol 90% 0,5

Le nouveau-né (2) Age, poids Notion de prématurité Pathologie en cours ou antécédent si pertinent Estimation de l’exposition par le rapport quantité estimée ingérée/ dose thérapeutique habituelle

Calcul de la dose estimée ingérée par le nouveau-né (DNN) DNN (mg/kg/j) = C mat. (mg/L) x [L]/[P]mat. x Vol (L/kg/j) DoseNN / Dose maternelle (mg/kg/j) > 10% OU DoseNN > 10% de posologie pédiatrique  situation potentiellement à risque pour le NN (seuil à moduler selon le risque pharmacologique ou toxique)

La mère (3) Modalités de l’allaitement (exclusif, mixte, nombre de tétées/j) Capacité à être alertée par un effet indésirable Motivation pour l’allaitement Prendre en compte avec elle les conséquences d’un arrêt de l’allaitement, même de courte durée les possibilités éventuelles de tirer le lait

Le centre régional de pharmacovigilance Un recours pour l’évaluation du risque après exposition et l’aide à la prescription

Apport du CRPV Le CRPV offre : Bonne connaissance du médicament Bibliographie spécialisée abondante Données internes de pharmacovigilance Expérience enrichie par le suivi des patientes exposées Partage d’expérience en réseau et avec les cliniciens Le CRPV offre :  Une consultation pharmacothérapeutique personnalisée  Une évaluation actualisée des risques  Une aide au choix du médicament  Des conseils pour la prise en charge et le suivi

Attentes en retour du CRPV Une collaboration à double sens Des données précises pour toute patiente pour La qualité de la réponse et de la prise en charge Assurer un suivi individualisé La possibilité de pouvoir suivre les demandes Constitution d’un registre d’exposition Enrichissement de la base de connaissance Mise à disposition ultérieure des données

Nos coordonnées  Centre de Pharmacovigilance de Lyon 162 avenue Lacassagne 69424 Lyon cedex 03  04 72 11 69 97  04 72 11 69 85  thierry.vial@chu-lyon.fr CAP en dehors des heures ouvrables