Les Syndromes Myélodysplasiques Evolutions Diagnostiques et Révolutions Thérapeutiques Pr B.GROSBOIS Médecine Interne CHU Rennes

Du « papyboom » au « MDS boom » Incidence globale 5/100 000 habitants 36,3/100 000 >80 ans sex ratio 1,5 H/F Age moyen au diagnostic 60-70 ans Formes secondaires 10% USA >80ans x2 entre 2000 et 2030 F >75ans 10% population en 2020 Rollison abstract #247 ASH 2006

Circonstances de découverte Symptomatique = 50% des cas Asymptomatique = 50% des cas

Circonstances de découverte Symptomatique Anémie pâleur angor, OAP Infection Hémorragie purpura hémorragie digestive = 90% = 10%

Circonstances de découverte Asymptomatique Hépatosplénomégalie (LMMC) Bilan sanguin systématique Hémolyse (bilirubine, LDH, haptoglobine) Ferritine élevée

Circonstances de découverte Plus rares Auto-immunité associée = fréquence 10% Polyarthrite séronégative 1,5-2,5% Polychondrite atrophiante <1% Vascularite cutanée ou systémique 2-4% Hebbar 1995 Rev Méd Interne, Giannouli 2004 Rheumatol

Circonstances de découverte Sweet Pyoderma gangrenosum Dermatoses neutrophiliques Morand 2001 Rev Méd Interne

Biologie : hémogramme Anémie 60-80% des cas Macrocytaire arégénérative Normocytaire (30%) Anisocytose

Les pièges Causes de macrocytose B12, folates (mégaloblastose MO) Médicaments Hypothyroïdie OH, cirrhose Saturnisme Anémies sidéroblastiques associées : insuffisance rénale, syndromes myéloprolifératifs, maladies systémiques Greenberg 2002 Hematology, Heaney 1999 NEJM

Les pièges Thrombopénie isolée Neutropénie isolée Moelle pauvre LMNH, infiltration médullaire Aplasie débutante Neutropénie isolée Infiltration par des LGL Maladies de système Moelle pauvre Myélofibrose, aplasie Faire une BOM

Classifications cytologiques Benett 1982 BJH Harris 1999 JCO

Individualisation du syndrome 5q- Nouvelle entité : cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée (CRDM) Individualisation du syndrome 5q- Séparation des AREB-1 et 2 LAM à partir de 20% de blastes Exclusion de la LMMC Individualisation des ARS-T / JAK2 Création des ICUS (Isolated Cytopenia of Unknown Significance) Harris JCO 1999

Malcovati JCO 2005

Survie médiane (mois) / % LAM à 2 et 5 ans CRDM 33/8-19 CRDM-S 30/10-18 AREB-2 10/45-51 AREB-1 15/26-35 ARS 70/1-1 AR 67/4-7 5q- 116/4-8 Aul Ann Hematol 2002

Cytogénétique Fréquence (%) Normal 40-60 5q- 29 -7/7q- 21 Trisomie 8 16 20q- 7 -Y 12p- 5 Haase abstract #787 ASH 2005

atteinte 7 ou ≥3 anomalies Score IPSS 0,5 1 1,5 Cytopénies Hb<10g/dL plaq<100G PNN<1,8G 0 ou 1 2 ou 3 ▬ Caryotype N/5q- -Y/20q- autres atteinte 7 ou ≥3 anomalies Blastes 0-4% 5-10% 11-20%

SMD low risk (faible risque) et high risk (haut risque) Score IPSS Médiane de survie (année) Low = 0 5,7 Int-1 = 0,5-1 3,5 Int-2 = 1,5-2 1,2 High > 2 0,4 LOW HIGH Anémie LAM

Impact de la dépendance transfusionnelle Malcovati NEJM 2005, JCO 2005

Particularités liées au terrain

Comorbidités Hypertension, valvulopathies, coronaropathie très fréquentes Insuffisance cardiaque Survie médiane 3,2 ans F/ 1,7 ans H Scores d’évaluation des comorbidités

Influence de l’âge sur la survie Score Globale <70 ans >70ans Low 5,7 9 3,9 Int-1 3,5 4,4 2,4 Int-2 1,2 1,3 High 0,4 Greenberg 1997 Blood

Notions à réflechir Décès lié à la MDS 20% pour les « low risk » 45% pour les « high risk » Espérance de vie à 75 ans H : 10 ans F : 13 ans LAM 30% des MDS Mortalité des AR >75 ans identique à la population générale Greenberg 1997 Blood, Malcovati JCO 2006

Anémie et sujet âgé Gravité Facteur indépendant de mortalité et de morbidité Facteur de perte d’autonomie (chute), d’hospitalisation, d’institutionnalisation Coût Penninx J Gerontol A Biol 2006, Chaves 2004 J Am Geriat Soc

Révolution thérapeutique Faible risque IPSS ≤1 Anémie Traitement de support Risque élevé IPSS >1 LAM Traitement de fond hypométhylants lenalidomide

Révolution thérapeutique Partie I « LOW RISK » Le syndrome 5q- et le lenalidomide L’anémie réfractaire et l’EPO L’anémie sidéroblastique et la chélation Autres thérapeutiques

Mme S. H 70 ans En 2000 diagnostic de MDS porté sur l’association d’une anémie macrocytaire avec Hb 10,5g/dL, VGM à 108µ3 PNN à 2090, plaquettes à 480000. Médullogramme moelle riche grade 3, 3% blastes, nombreux mégacaryocytes en barbe à papa, caryotype del5q 100% des mitoses, IPSS = 0. Transfusions 2culots en 2002, 5 en 2003, 15 en 2004 et 19 en 2005, Desféral introduit après 34 culots.

Mme S. H 70 ans Inclusion essai lenalidomide MDS004 4 mois de placebo Passage en phase ouverte 09/06 5mg/j Nadir PNN 422, plaq 64000 (dép 501000) Indépendance transfusionnelle 4 semaines Caryotype 5q- 20% des mitoses en 11/06 Hémogramme 12/07: Hb 13,5g/dl VGM 104, PNN 2773, plaq 160 000 Entretien 2cp/semaine

Le syndrome 5q- Femme 3/1, après 60 ans Bon pronostic médiane survie 116 mois Anémie macrocytaire, neutropénie modérée et taux de plaquettes normal ou thrombocytose Morphologie, <5% bastes, cytogénétique Pronostic associé au contrôle de la surcharge en fer post-transfusions

Indication à valider en RCP : SMD avec del5q, dépendant des transfusions, de score IPSS ≤ 1 (faible ou Int-1) Posologie 5 à 10mg/j en continu Surveillance biologique : FNSplaq 2 fois par semaine le 1e mois puis 1 fois par semaine le 2e mois puis tous les 15 jours pendant 2 mois puis 1 fois par mois Adaptation posologique : Toxicité hématologique : survient en majorité le premier mois de traitement, arrêt du médicament si PNN<500/mm3 ou plaquettes <50000/mm3 et reprise à dose moindre (5mg/j ou 5mg 1j/2) après récupération, utilisation du G-CSF autorisée à dose minimale efficace pour PNN>1000/ mm3 Toxicité non hématologique : réduction posologique et traitement symptomatique si troubles digestifs ou cutanés modérés, arrêt du médicament jusqu’à récupération si effets secondaires sévères

Mr B, 86 ans Diagnostic en 1999 sur pancytopénie modérée anémie hb 12,6g/dL VGM à 108µ3 macrocytaire, arégénérative réticulocytes 68 G/L, PNN 1424, monocytes 1000, plaquettes 142000. Ferritine 500, haptoglobine basse Médullogramme moelle riche grade 3, blastes 3%, asynchronisme granuleux, caryotype normal. IPSS 0, AR.

Mr B, 86 ans En 06/04 asthénie, dyspnée, chutes Traitement ? Choix? Hb 9,5g/dL, VGM 116, PNN 912, plaq 235000 Traitement ? Choix? EPO-G-CSF A 2 mois Hb 11,1-PNN 1330 A 2 ans Hb 12,4g-PNN 1731 Co-morbidités Alzheimer grabataire Cardiopathie ischémique, stent OMS 1

Facteurs de croissance Rationnel Effet anti-apoptotique et stimulant Synergie in vitro et in vivo entre EPO et G-CSF sur colonies érythroïdes Taux de réponse 30-60% Pas d’AMM

Indications des FCH SMD de faible risque IPSS ≤1 Hb <10g/dL et/ou transfusé EPO endogène <500mUI/mL Taux de réponse érythroïde 50% Durée de réponse 24 mois Facteurs de bonne réponse : blastes <10%, IPSS≤1, non transfusés, EPO<200

FCH : les « EPO » Eprex (epoietin a) 10 000UI ou 20 000 x3 /Sem 40 000UI x1 ou 2/Sem NéoRecormon (epoetin b) 30 000UI x1 à 2/ Sem Aranesp (darbepoietin a) 150µg ou 300µg x1 /Sem

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FCH : les « G-CSF » Granocyte (lenograstime) 13 ou 34 x 2 à 3/Sem Neupogen (filgrastime) 30 ou 45 x 1 à 3/ Sem

Schéma croissant/décroissant, objectif Hb 11-13g Surveillance et stop si Hb>13g ou si +1,5g en 4 semaines réduction de 50% G-CSF d’emblée ou après échec EPO seule, pas monothérapie sauf infection Objectif PNN x2 et GB entre 6 et 10 000 Test thérapeutique 2x4-6 semaines et vérifier carences, si pas de réponse à 3 mois STOP

Mr B, 70 ans Diagnostic en 2003 devant un syndrome anémique franc : Hb 6,9g/dL, VGM 97, réticulocytes 47 G/L, PNN 752, plaquettes 346000 Médullogramme moelle riche grade 3, 3% de blastes, 60% sidéro III, AS à caryotype normal, IPSS 0,5. Echec EPO, échec thalidomide 3 culots /mois puis 3/21 jours / Diabète Ferritine à 2300, IRM 250µmol/g (N<36)

Rythme transfusionnel Recommandations de l’ANAES 9-10g/dL si polypathologie et âgé Etude échocardiographie Seuil de remodelage 10,7g/dL 2 chiffres : MDS = 3% des transfusions 25% des hospitalisations pour transfusion 8g personnalisé Oliva E Leuk Res 2005

Patients polytransfusés Qui chélater? Quand commencer la chélation? Quelle modalité choisir? IPSS low ou Int-1, survie > 1 an, greffe envisagée+++ A partir de 20 culots globulaires et/ou ferritine 1000-1500 Evaluer la surcharge hépatique, (cœur)

Deferoxamine DESFERAL Voie IV lors des transfusions = 0 Voie sous-cutanée Sur 12H modalité de référence Bolus efficacité validée, limites dose Posologie 40mg/kg/j ou 20mg/kg x 2/j, dilution 10% (ampoules de 500mg et 2g) 5j/7 et 3 semaines/4 en fonction de la réponse

ICL 670 Deferasirox EXJADE Voie orale une seule prise dispersible Accord par FDA en novembre 2005, AMM France décembre 2006 Bêta-thalassémies majeures 1e intention Autres anémies avec surcharge (drépanocytoses, myélodysplasies) = Lorsque Desféral contre-indiqué ou inadapté Posologie 20mg/kg/j si 2culots/mois Contre-indication clairance <60ml/min

Autres thérapeutiques Thalidomide 83 patients inclus Dose 400 mg/j, 20% réponse (érythroïde) Problème tolérance Raza Blood 2001 87 patients Dose 50mg/j aussi efficace, 28% réponse Problème de tolérance Bouscary BJH 2005, ASH 2006

Immunosuppresseurs ATG/ciclo Sujet jeune, caryotype normal, AR, moelle pauvre, clone HNP, DR15, nombre de transfusions reçues faible 30% réponse Barrett Haematologica 2006

CURATIF ALLOGREFFE DE MOELLE Autres Analogues de la TPO CURATIF ALLOGREFFE DE MOELLE

Recommandations GFM SMD de «faible risque» IPSS ≤ 1 Patient asymptomatique et/ou cytopénies modérées Cytopénies symptomatiques Thrombopénie <50000/mm3 Hb <10g/dL Abstention Neutropénie <500/mm3 Androgènes G-CSF lors des épisodes infectieux Del(5q) Absence de del(5q) lénalidomide EPO<500 EPO>500 et transfusions EPO+/- G-CSF Protocole d’investigation (thalidomide, lénalidomide) Recommandations GFM

Révolution thérapeutique Partie II « HIGH RISK » L’AREB-2 et agents hypométhylants

Mr S. 68 ans Diagnostic d’AREB-2 devant syndrome anémique, caryotype normal, IPSS 2 Rapidement thrombopénie sévère Demande ATU Après 6 cycles réduction de 50% du taux de blastes médullaires, plaquettes normales, transfusions sanguines espacées, plaquettes normales. Passage phase d’entretien

Phase III Randomisée 170 patients Decitabine 15mg/m²/8H 3 j /6 semaines soit traitement de support IPSS≥0,5 Réponse globale 18% Réponse complète 9% Kantarjian 2006 Cancer

Amélioration des cytopénies 50% Taux de réponse de 70% (35% RC) Durée de réponse médiane 20 mois, de survie 22 mois Effets secondaires rares fatigue, douleurs osseuses, digestifs, rash, transaminases, myélosuppression ATU IPSS >1 posologie de la phase III

Azacitidine : 1er à avoir l’AMM FDA 19/05/2004 : toutes les MDS si besoins transfusionnels ou complications des cytopénies Elimination rénale principale ATU 75mg/m²/j voie SC 7 j/28j

ASH 2007 Résultat de la phase III Azacitidine vs BSC ou chimiothérapie 358 patients Amélioration de la survie des patients en comparaison avec le traitement de support et la chimiothérapie Survie x 2 Médiane de survie de 10 mois supplémentaires Fenaux, #817 ASH 2007

Indications des hypométhylants ATU IPSS >1 4 cycles minimum avant arrêt pour échec S’appuyer sur ASH 2007