Maladies psychiatriques et vigilance thérapeutique Adolescents Femmes enceintes Sujets âgés Dijon, 4 février 2013 Pr Bernard BONIN

Vigilance thérapeutique Indication précise / Diagnostic précis Respect des contre-indications des psychotropes Suivi: effets indésirables / Pharmacovigilance Observance. Qualité de l’insight, de la prise de conscience de la maladie. Soutien de l’entourage, de l’ensemble des soignants Souffrance psychique: fréquence du suicide. Moyens thérapeutiques Stigmatisation de la maladie mentale

Vigilance thérapeutique Veiller à considérer TOUS les moyens thérapeutiques Psychotropes: une thérapeutique Autres: -psychothérapies -électroconvulsivothérapie -photothérapie -stimulation magnétique transcrânienne …

LA DEPRESSION EST UNE MALADIE FREQUENTE 121 millions de déprimés dans le monde La prévalence sur la vie entière des états dépressifs majeurs est élevée, estimée à 17,9% dans l’étude de JP LEPINE (France, 1987) Hommes: 10,7 % Femmes:22,4% MALHERBE: « La garde qui veille aux barrières du Louvre n’en défend pas les rois »

LA DEPRESSION EST UNE MALADIE DANGEREUSE « TOUT PATIENT DEPRIME PEUT MOURIR PAR SUICIDE . L’ ATTRAIT DE LA MORT EST UNE CONSTANTE DE LA CONSTELLATION DEPRESSIVE » Pr H LOO France: 11000 décès par suicide chaque année 50 à 70 % imputables à un trouble de l’humeur

En France, chaque jour: 7 jeunes de 15 à 35 ans se donnent la mort

RECHUTES ET RECIDIVES La maladie dépressive a une évolution plus sévère qu’on ne l’a longtemps pensé: nombre élevé de rechutes, chronicisation, impact sérieux sur la qualité de vie personnelle et familiale, poids élevé du retentissement médico-économique, risque de suicide. Pr Th LEMPERIERE 1996 La dépression est une affection qui peut facilement récidiver 15 à 20% seulement des patients ne présentent qu’un ou deux états dépressifs

La dépression est une maladie grave SOUFFRANCE PSYCHIQUE Symptômes - psychiques - psychomoteurs - somatiques Intensité maximale le matin

SYMPTOMES PSYCHIQUES Tristesse pathologique – Sentiments de vide, d’anéantissement – Douleur morale – Idées de culpabilité, d’incurabilité – Ruminations Diminution du sentiment d’estime de soi Perte de l’anticipation Indifférence – Anesthésie affective – Désintérêt Anhédonie Perte d’espoir Anxiété Idées de mort

SYMPTOMES PSYCHOMOTEURS Ralentissement psychomoteur Paralysie psychique Aboulie: incapacité à vouloir Apragmatisme: absence d’activité Troubles cognitifs: attention, concentration… Inhibition

SYMPTOMES SOMATIQUES Fatigue (matin) Perte de l’appétit Amaigrissement Troubles du sommeil (réveil précoce) Troubles sexuels Douleurs Céphalées, lombalgies…. Troubles digestifs………..

Diagnostic parfois difficile Nombreuses formes cliniques Enfant: troubles du comportement Adolescent: troubles du caractère Adulte: douleurs chroniques Personne âgée: troubles pseudo-démentiels

LA DEPRESSION EST UNE MALADIE QUI SE SOIGNE Le traitement antidépresseur apaise la souffrance morale et les idéations suicidaires. C’est le moyen le plus efficace de prévention des conduites suicidaires chez les patients déprimés.

Adolescents

Evaluation des traitements chez les enfants et adolescents Etudes spécifiques: plan d’investigation pédiatrique prévu par le parlement européen: janvier 2007 Problème de la généralisation des données à partir des populations spécifiques des études Tolérance à long terme ; effets sur la maturation sexuelle ; nécessité de surveillance et de bilans endocriniens

AFSSAPS 2004 40 000 enfants et adolescents sont traités chaque année par antidépresseurs pour un état dépressif Traitements de courte durée: 76% des demandes de remboursement correspondent à une seule délivrance IRS : ¾ des prescriptions d’antidépresseurs chez les moins de 18 ans

Particularités Tricycliques -métabolisme plus rapide chez les enfants: demi vie d’élimination plus courte -effets indésirables moins bien tolérés: asthénie IRSS -pharmacocinétique? -effets indésirables fréquents: troubles digestifs, variations pondérales, irritabilité IMAO -non recommandés

ENFANTS/ADOLESCENTS ANAFRANIL 6ans / énurésie 10ans / TOC LAROXYL (6-10/11-16) -dépression en pédopsy 1 mg/Kg TOFRANIL (6-12/ + 12) DEFANYL - SURMONTIL LUDIOMIL -QUITAXON PROTHIADEN

ENFANTS/ADOLESCENTS FLOXYFRAL -TOC enfants sup 8ans - Déconseillé inf à 18 ans PROZAC CF Diapositives suivantes DEROXAT - DIVARIUS Pas d’efficacité démontrée pour les moins de 18 ans SEROPRAM SEROPLEX Contre-indiqué chez l’enfant de moins de 15 ans Déconseillé chez l’adolescent de 15 à 18 ans ZOLOFT -EDM chez l’adulte -TOC enfants de 6 à 17ans

ENFANTS/ADOLESCENTS IXEL CI enfants moins de 15 ans EFFEXOR NORSET Pas recommandé chez les enfants ATHYMIL VALDOXAN > 18 ans STABLON

2002 Angleterre Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency MHRA Emergence de troubles psycho-comportementaux: idées, actes suicidaires, automutilations… chez les enfants, adolescents, adultes jeunes traités par antidépresseurs

USA Food and Drug Administration FDA 24 études / 9 antidépresseurs de différentes classes prescrits pour état dépressif, TOC, TAG, phobie sociale, TDAH -Le risque de survenue d’ événements en relation avec le suicide (tentatives de suicide, idéations suicidaires) est multiplié par 1,8 (1,7 à 2,2) chez les jeunes patients traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo B VITIELLO, 2009 -Pas de décès par suicide dans ces essais Suicidalité mise en relation avec l’amélioration thymique insuffisante B VITIELLO, 2009 Antécédents de comportements suicidaires, de dysfonctionnements familiaux: prédicteurs de tentatives de suicide P WILKINSON, 2011 Etude 20906 enfants et adolescents suivis pendant 9 ans: pas de différences selon les antidépresseurs S SCHNEEWEISS, 2010

AGENCE FRANCAISE DE SECURITE SANITAIRE DES PRODUITS DE SANTE Mise au point 3 juin 2005 L’AGENCE EUROPEENNE DU MEDICAMENT (EMEA) vient de finaliser l’évaluation des données disponibles sur les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ainsi que d’autres antidépresseurs apparentés chez l’enfant et l’adolescent ; cette évaluation fait suite à l’identification d’un risque de comportement suicidaire lors d’études cliniques.

Les conclusions de l’évaluation européenne indiquent que ces antidépresseurs sont déconseillés chez l’enfant et l’adolescent pour traiter les troubles dépressifs. Toutefois ils peuvent être exceptionnellement prescrits dans certaines situations cliniques nécessitant un traitement médicamenteux.

AFSSAPS Février 2006

AFSSAPS FEVRIER 2006 En France les médicaments antidépresseurs IRS et tricycliques sont déconseillés dans le traitement de la dépression chez l’enfant et l’adolescent. Il existe cependant des situations particulières où, après une évaluation du rapport risque/bénéfice, le recours à ces médicaments peut être justifié. Diagnostic de la dépression

Antidépresseurs déconseillés pour le traitement de la dépression avant l’âge de 18 ans IRS IRSNA FLOXYFRAL / PROZAC / SEROPRAM / DEROXAT / EFFEXOR / IXEL / ZOLOFT / SEROPLEX / NORSET / CYMBALDA ATHYMIL RISQUES DE COMPORTEMENTS SUICIDAIRES OU HOSTILES CONSEQUENCES SUR LE DEVELOPPEMENT DE L’ ENFANT TRICYCLIQUES + Risques cardiovasculaires en cas de TS

Ne pas prescrire d’antidépresseur Les épisodes dépressifs caractérisés d’intensité légère ou modérée Les symptômes dépressifs ne correspondant pas aux épisodes dépressifs caractérisés DSMIV Les symptômes dépressifs isolés Une durée de l’épisode inférieure à 15 jours

Procédure Chez l’enfant, l’adolescent, le traitement de première intention d’un état dépressif est PSYCHOTHERAPIQUE Cependant le recours à un médicament antidépresseur en première intention peut se justifier dans les épisodes dépressifs caractérisés d’intensité sévère

Traitement pharmacologique de la dépression chez l’enfant ou l’adolescent Accompagnement psychothérapique Surveillance étroite Recherche d’un comportement suicidaire, surtout en début de traitement Risques d’effets indésirables, de surdosage Le choix de l’antidépresseur doit prendre en compte le profil de sécurité d’emploi propre à chaque molécule.

Posologie:posologie minimale efficace en tenant compte du poids par rapport à l’adulte et de la réponse clinique en se référant aux AMM en vigueur dans l’indication de la dépression chez l’adulte. Durée: 6 mois à 1 an Arrêt progressif sur plusieurs semaines Psychothérapie: prévention des rechutes

AFSSAPS Juin 2006

Utilisation de PROZAC dans le traitement de la dépression majeure chez l’enfant et l’adolescent 6 JUIN 2006 EMEA Agence Européenne du Médicament Extension de l’indication de Prozac* (fluoxétine) au traitement des épisodes dépressifs majeurs d’intensité modérée à sévère chez les enfants âgés de 8 ans ou plus, pour lesquels un traitement de type psychothérapeutique n’est pas suffisant.

Le bénéfice de l’utilisation de Prozac dans cette indication semble l’emporter sur les risques potentiels ; le laboratoire Lilly s’engage à réaliser des études complémentaires sur le profil de sécurité de Prozac.

AFSSAPS Agence de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé Le traitement de première intention de la dépression chez l’enfant et l’adolescent est la PSYCHOTHERAPIE Un traitement médicamenteux ne peut être envisagé qu’en association avec une psychothérapie et doit être accompagné d’une surveillance étroite du patient.

Prozac doit être utilisé en association à un traitement psychothérapeutique chez les patients n’ayant pas répondu à 4 à 6 séances de psychothérapie seule La posologie initiale de Prozac doit être de 10 mg par jour et peut être augmentée jusqu’à 20 mg par jour après une à deux semaines de traitement.

En cas d’absence d’amélioration clinique après 9 semaines le traitement par Prozac doit être reconsidéré. Des études complémentaires chez l’animal en termes de développement sexuel, de comportement émotionnel et de toxicité testiculaire devront être réalisées. Par ailleurs le laboratoire va mettre en place une surveillance spécifique de la sécurité d’emploi, en particulier du développement sexuel chez les enfants traités Les prescripteurs et les parents doivent surveiller étroitement les enfants et les adolescents traités et rechercher tout comportement suicidaire, surtout en début de traitement.

Pharmaco-épidémiologie France – taux de prescription des IRSS -0,5% enfants -2,2% adolescentes 18 ans -1,1% adolescents 18 ans E ACQUAVIVA, 2009 Etudes épidémiologiques: relation inverse entre le nombre des suicides chez les adolescents et le taux de prescription des antidépresseurs sérotoninergiques HJ MOLLER, 2006

Rapport bénéfices/risques NNT nombre de patients qu’il est nécessaire de traiter pour observer un effet thérapeutique ou indésirable D COHEN, 2010 Enfants et adolescents Effet thérapeutique E Ind Idéation suicidaire ou TS Dep 10 112 Toc 6 200 T anx 3 143

Prescription d’un psychotrope chez l’enfant, l’adolescent Pédopsychiatre

Femmes enceintes

Grossesse Troubles dépressifs -10%: symptômes dépressifs -troubles dépressifs majeurs peu fréquents: dans la plupart des cas amélioration avant l’accouchement -prévalence des troubles dépressifs 18,4% et troubles dépressifs majeurs 12,7% BN GAYNES, 2005 Dépression maternelle non traitée: *mauvais suivi, abus de substances, plus faible prise de poids *suicide *naissance prématurée, poids plus faible de naissance, complications obstétricales *moindre qualité des soins à l’enfant, troubles de l’attachement, retard de développement de l’enfant Psychoses, dépressions du post-partum Troubles anxieux fréquents Antécédents de troubles psychiatriques -psychoses -troubles de l’humeur

Justification d’un traitement psychotrope La sévérité des symptômes compromet la vie de la mère et/ou la vie, le développement de l’enfant Antécédents psychiatriques avec échecs d’essais antérieurs d’arrêts du traitement 4 questions American College of Obstetricians and Gynecologists -existence d’un trouble bipolaire -présence de symptômes psychotiques -idées suicidaires ou hétéroagressives envers l’enfant -présence de symptômes dépressifs

Information De la femme enceinte, de la famille Prise de décision :la patiente, le médecin généraliste, le médecin de pharmacovigilance, l’obstétricien, le psychiatre

En pratique En fonction de la gravité du tableau clinique Psychothérapies Electroconvulsivothérapie Monothérapie: médicaments les plus anciens USA 2003 13% des femmes ont pris un antidépresseur à un moment de leur grossesse WO COOPER, 2007,

Antidépresseurs et avortements spontanés Méta-analyse ME HEMELS, 2005 *3567 cas *taux d’avortements spontanés: -12,4% femmes traitées par antidépresseurs -8,7% des femmes non exposées

Risque tératogène Recensement des études par A UDECHUKU 2010 Trois méta-analyses: pas de risque majoré de malformations cardiaques – exposition au premier trimestre: -TR EINARSON, 2005 -l O’BRIEN, 2008 -R RAHIMI, 2006 Une méta-analyse de B BAR-OZ, 2007 rapporte une association entre l’exposition à la paroxétine et une malformation cardiaque et également une malformation congénitale en général

Antidépresseurs tricycliques Nombreuses études de tératogenèse 1996 ALTSHULER et COHEN : 400000 naissances avec 414 cas d’exposition aux tricycliques lors du premier trimestre: pas d’augmentation apparente du risque malformatif 2000 ARNON; étude de l’ensemble des données de la littérature; 734 cas de grossesse avec antidépresseurs au cous du premier trimestre: pas d’augmentation des taux de malformations par rapport à la population générale mais problème du syndrome périnatal 2002 SIMON: 209 enfants exposés aux tricycliques pendant la période fœtale: pas de différences avec le groupe témoin.

BA KALLEN, 2004: augmentation des malformations cardiaques congénitales OR :1,77 IC: 95%: 1,07-2,91 M REIS, 2010 (1208 femmes traitées par imipraminiques): risque majoré de malformations en général

IRSS *Données concernant surtout la fluoxétine *Nombreuses études qui considèrent les IRSS en tant que groupe -pas de lien évident entre la prise de la molécule et un risque malformatif -étude prospective a montré un risque augmenté de malformations cardiaques P MERLOB, 2009 -analyse des registres (Danemark): plus d’anomalies septales avec les IRSS LH PEDERSEN, 2008

IRSS Différentes molécules Résultats contradictoires Fluoxétine Paroxétine paroxétine et grossesse: études récentes en faveur d’une augmentation du risque spécifique de malformations cardiaques: 2% versus 1% dans la population générale B BAR-OZ, 2007 // KE WURST, 2010 //C LOUIK, 2007 Cardiogenèse: 21 ème au 50ème jour Si exposition réaliser une échographie Sertraline Fluvoxamine Malformations cardiaques essentiellement Mais aussi: anencéphalies…S ALWAN, 2007

Age gestationnel et Poids de naissance Tous antidépresseurs: dans 8 études sur 23 la prescription d’antidépresseurs a été associée à une diminution du poids de naissance A UDECHUKU, 2010 IRSS -Fréquence plus grande des accouchements prématurés CHAMBERS 1996 / JO BERLE,2004 -Etude de 267 grossesses exposées aux IRS: 97 à la paroxétine, 147 à la fluoxétine, 26 à la fluvoxamine: l’âge gestationnel, le poids de naissance, le score d’APGAR sont plus faibles que dans la population non exposée SIMON 2002

Syndrome néonatal IRSS syndrome néonatal identique à celui observé avec les antidépresseurs tricycliques ELENFANT 2000, BA KALLEN, 2004 A UDECHUKU, 2010 revue de la littérature: risque augmenté chez les enfants de mère exposée: convulsions néonatales, détresses respiratoires, score d’Apgar plus faible

Syndrome néonatal / effets anticholinergiques des antidépresseurs Hyperpnée Sueurs Tachy-arythmie Température instable Tremblements Convulsions Agitation motrice Détresse respiratoire Rétention urinaire Hypertonie Possibilité d’iléus paralytique Début quelques heures après la naissance ; régression en 4 à 10 jours

Syndrome néonatal présent lors de l’utilisation des antidépresseurs au dernier trimestre KA LATTIMORE, 2005 Diminuer la posologie des antidépresseurs avant l’accouchement

Développement à long terme Antidépresseurs tricycliques 1996 ALTSHULER Suivi d’enfants exposés jusqu’à l’âge de 3 ans: pas d’anomalies du comportement ni de retard psychomoteur Tous les antidépresseurs : impossible de dire si la durée de l’exposition à un antidépresseur a un impact sur le développement de l’enfant Revue de la littérature de 1973 à 2010 S GENTILE, 2011

Chez la femme enceinte Antidépresseurs tricycliques Possibilités d’appréciations des concentrations plasmatiques pour amitriptyline, clomipramine, imipramine IRS En monothérapie Arrêt ou diminution des doses 15 jours avant l’accouchement afin de diminuer l’intensité du syndrome néonatal IRS: surveiller le bilan de coagulation et le risque d’accouchement prématuré Effets indésirables pour la femme enceinte: nausées, vomissements, constipation, prise de poids excessive…. Risque augmenté d’hypertension artérielle (IRSS, premier trimestre) Augmentation du risque de saignement par perturbations de l’hémostase ARNON 2000

Allaitement Imipraminiques: taux indétectables chez l’enfant Fluoxétine: pas de symptômes cliniques chez les enfants S GENTILE, 2009 Citalopram: concentrations plasmatiques basses Paroxétine: concentrations basses Sertraline: jeter le lait entre 8 et 9 heures après la prise ZN STOWE, 2003

Allaitement maternel recommandé d’une manière générale chez la femme non exposée 6 mois OMS Rapport bénéfices/risques de ne pas traiter la mère ou de ne pas allaiter l’enfant Si le bébé a été exposé à l’antidépresseur pendant la grossesse, il ne semble pas nécessaire d’arrêter ce traitement pendant l’allaitement JL PAYNE, 2009

Aspects médicolégaux Informations délivrées aux patientes et à leur famille Problème de la prescription au cours de la grossesse Diagnostic prénatal Information du malade -consentement libre et éclairé: patiente, personne de confiance -preuve de l’information

**Accident médical et aléa thérapeutique Indemnisation au titre de la solidarité nationale si les régimes de responsabilité existants ne sont pas applicables (responsabilité pour faute, responsabilité objective des producteurs de produits, obligation de résultats des établissements en matière d’infections nosocomiales). **Perte de chance, préjudice de naissance

Autres psychotropes

Thymorégulateurs Contre-indications: valpromide, divalproate de sodium, carbamazépine Tératogénèse: anomalies de fermeture du tube neural Sels de lithium ??? *Effet malformatif réel, mais faible, du lithium touchant essentiellement le cœur et les gros vaisseaux *Chez le nouveau-né de mère traitée: rapports de cas = hypotonie, hypothermie, difficultés de succion

Benzodiazépines Un risque tératogène a été évoqué mais non confirmé par les études épidémiologiques Eviter la prescription au cours du premier trimestre ? Eviter la prescription au cours du troisième trimestre: possibilité de survenue à la naissance d’hypotonie, de détresse respiratoire chez les nouveaux nés , risque de syndrome de sevrage.

Antipsychotiques Butyrophénones – halopéridol Effet tératogène chez l’animal, non mis en évidence dans l’espèce humaine Aucune donnée sur le retentissement cérébral fœtal Limiter les durées de prescription Surveillance du nouveau-né: troubles neurologiques, retard à l’émission du méconium….

Phénothiazines -chlorpromazine Effet tératogène chez l’animal, résultats contradictoires des études dans l’espèce humaine Limiter les durées de prescription, diminuer les posologies en fin de grossesse 1996 Méta-analyse de LL ALTSHULER et L COHEN: probable augmentation du risque tératogène de 0,4% en présence de phénothiazines. Risque tératogène de la population générale = 2%

Antipsychotiques de seconde génération Encore peu de données Les bénéfices potentiels attendus chez la femme enceinte justifient-ils les risques fœtaux potentiels? Problème du syndrome métabolique, du risque de diabète?

AUTOMEDICATION 90 % des femmes enceintes s’automédiquent 80% prennent au moins un médicament en dehors des vitamines

Sujets âgés

SUJET AGE / MEDICAMENTS Sujets âgés/AFSSAPS -personnes > 75 ans -personnes > 65 ans en cas de poly-pathologies Fréquence des prescriptions médicamenteuses -sujets âgés de plus de 65 ans= 16% de la population en 2001 mais consommation de 39% des médicaments prescrits en ville -une personne sur deux de plus de 70 ans consomme au moins un psychotrope Iatrogénie -les effets indésirables médicamenteux sont deux fois plus fréquents après 65 ans B BEGAUD, 2002 -30 à 60% des effets indésirables des médicaments sont prévisibles et évitables J ANKRI, 2002

SUJET AGE POSOLOGIES PLUS FAIBLES des psychotropes Modifications très progressives des posologies SENSIBILITE ACCRUE AUX EFFETS INDESIRABLES INDEX THERAPEUTIQUE DES THYMOREGULATEURS A LA BAISSE

Adaptations thérapeutiques chez le sujet âgé souffrant de troubles bipolaires de l’humeur Facteurs liés à la maladie Facteurs liés aux patients Facteurs liés aux médicaments

Facteurs liés à la maladie

MALADIE MANIACO-DEPRESSIVE C’est une affection chronique de l’humeur qui se caractérise par des perturbations cycliques de l’humeur Le pronostic de récidive est inhérent au concept même de maladie périodique. Il est classique d’admettre, depuis KRAEPELIN, qu’au long de l’évolution de la maladie, les accès augmentent de durée dans le même temps que la durée des intervalles libres va en diminuant.

P. Delamillieure – L'Encéphale, 2006 ; 32. Etude de Zurich : devenir de 219 patients souffrant de troubles bipolaires. D'après Angst et al. (2000) Guérison score GAS > 60 > 5 ans depuis dernier épisode Rémission < 5 ans incomplète < 60 récurrences Chronicité sans rémission durée minimum 2 ans Suicide 30 25 20 15 10 5 16 % 25,5 % 7,8 % 27 % 15,9 % P. Delamillieure – L'Encéphale, 2006 ; 32.

Altération fonctionnelle résiduelle *Facteurs associés à une altération fonctionnelle résiduelle en période d’euthymie Age élevé Score de dépression ATCD d’épisodes mixtes Nombres d’épisodes **Facteurs associés à une meilleure rémission fonctionnelle -Jeune âge -Score de dépression *AR ROSA, Bipolar Dis, 2009 – **AP WINGO, Psych Res, 2010 77

Une pathologie à risque Des comorbidités psychiatriques fréquentes M SAJATOVIC 2006: 4668 vétérans 70 ans+/- 7,2 ans -Abus de substances= 8,9% -Syndrome de stress postraumatique=5,4% -Troubles anxieux=9,7% -Démences=4,5% BI GOLDSTEIN 2006: 1411 patients souffrant de troubles bipolaires (6%>65ans) -Abus d’alcool=38,1% -Dysthymie=7,1% -Troubles anxieux=9,5% -Trouble panique=11,9% Augmentation du risque suicidaire JP OLIE, 1990

Facteurs liés au patient

Modifications physiologiques liées à l’âge Absorption digestive diminuée: -diminution de la motilité gastrique, du flux sanguin intestinal, de la surface muqueuse de l’intestin grêle -augmentation du PH gastrique Diminution des protéines plasmatiques Débit sanguin -diminué au niveau cardiaque -peu modifié au niveau cérébral Métabolisme hépatique diminué: diminution du métabolisme oxydatif, du débit sanguin hépatique, de l’activité des microsomes Elimination rénale diminuée: diminution du flux sanguin rénal, fibrose glomérulaire, atrophie tubulaire

Modifications de la pharmacocinétique des médicaments Diminution du volume de distribution des médicaments: diminution de l’eau corporelle totale, du débit cardiaque, de la liaison aux protéines, augmentation des tissus lipidiques médicaments lipophiles stockés) Augmentation des concentrations plasmatiques médicamenteuses à l’état d’équilibre par ralentissement du métabolisme Augmentation des quantités de substance active par diminution de la liaison aux protéines plasmatiques Augmentation de la demi-vie plasmatique des médicaments par diminution de l’élimination rénale

Modifications pharmacodynamiques Diminution en nombre des récepteurs D2, des neurones dopaminergiques et cholinergiques Augmentation de la sensibilité du système GABA aux benzodiazépines Diminution du métabolisme neuronal ML CATTERSON, 1997- T SUNDERLAND, 2005 – FINKEL, 2000

Au niveau cérébral Distribution des médicaments favorisée du fait du débit cérébral conservé Augmentation -concentrations plasmatiques des médicaments -fraction libre active -demi-vie d’élimination Plus grande sensibilité cérébrale

DONC L’effet thérapeutique ou les effets indésirables peuvent être observés avec des posologies inférieures à celles de l’adulte Risque d’accumulation des médicaments dans l’organisme: espacement des prises Prudence des associations médicamenteuses IATROGENIE

*Comorbidités fréquentes: pathologies cardiovasculaires, hépatiques et rénales *Terrain: - plus grande sensibilité cardiaque à certains médicaments -fragilité osseuse…. *Polymédicamentations

Compliance Facteurs d’inobservance: -effets indésirables -incompréhension des raisons de la prescription, de la nécessité du suivi -acte intentionnel>trouble mnésique -nombre de médicaments: quand le nombre de médicaments augmente de 4, le taux de non- compliance augmente de 15 Non-compliance chez les personnes âgées: 40 à 75% GENERIQUES?? MD MILLER, 2000C – SALZMAN, 1995

Facteurs liés au médicament

TRAITEMENT PREVENTIF

Chez le sujet âgé: traitement prophylactique Traitement au long terme: ESSENTIEL 1) Sels de lithium 2) Divalproate +/- olanzapine, rispéridone, aripiprazole 3)Lamotrigine +/- antipsychotiques de seconde génération FDA: lithium, olanzapine, lamotrigine

INDEX THERAPEUTIQUES DES THYMOREGULATEURS LITHIUM 0,6 à 1 mEq/l 0,4 – 0,8 mEq/l 0,4 – 0,6 mEq/l APA 2006 TEGRETOL 6 à 10 ug/ml 5ug/ml DEPAMIDE DEPAKOTE 60 à 100 ug/ml 60 à 90 ug/l 40 à 100 ug/l

TOLERANCE des psychotropes

MEDICAMENTS et EFFETS INDESIRABLES Plus fréquents chez la personne âgée Plus intenses Tous les effets indésirables… notamment les effets tardifs ( temps de prescription) Conséquences plus graves - C’est chez le sujet âgé que les contre-indications d’association sont réelles

Pathologies associées Glaucome par fermeture de l’angle Hypertrophie prostatique Insuffisance hépatique, rénale Pathologie cardiovasculaire --troubles de la conduction cardiaque, QT, infarctus récent --hypotension Poids Affections neurologiques

Fréquence des effets indésirables des psychotropes chez le sujet âgé Confusion mentale: -activités anticholinergiques des molécules -neuroleptiques DV longue -benzodiazépines DV longue Déclin cognitif: -tous les psychotropes: troubles de mémoire Lithium Carbamazépine Syndrome Parkinsonien: -neuroleptiques -IRS + lithium Chutes -neuroleptiques>benzodiazépines>tricycliques>IRSS Hypotension -tricycliques Effets cardiovasculaires -tricycliques, neuroleptiques, lithium Anorexie Hyponatrémie -IRSS F LEBERT, 2010

Antipsychotiques de seconde génération et démence Tous les antipsychotiques de seconde génération Dans une étude de prescription (10 semaines) chez des patients souffrant de démences: les décès se sont révélés plus fréquents ((X 1,6) chez les patients traités par antipsychotiques en comparaison des patients traités par placebo (mort subite, infarctus du myocarde, pneumonie) FDA, 2006 – LS SCHNEIDER, 2005

Antipsychotiques de seconde génération AFFSAPS mars 2010 *Effets observés: -prise de poids -diabète -dyslipidémies -allongement espace QT à l’ECG -risque d’AVC supérieur chez les sujets possédant des facteurs de risque d’AVC *A considérer: -troubles cognitifs -altérations de la vigilance, de l’équilibre -tolérance neurologique, fausses routes…..

Recommandations *Prescription: -posologies minimales efficaces -monothérapie *Surveillance clinique: -poids, tension artérielle, fréquence cardiaque… -évolution, fonctions cognitives… *Surveillance biologique: -taux plasmatique minimal efficace -ionogramme (kaliémie, natrémie..) -créatininémie -risque d’agranulocytose augmenté chez les sujets âgés avec la clozapine R AZIZ, 2006

MILLEPERTUIS Hypericum perforatum Niveau pharmacocinétique: induction enzymatique. Interactions avec digoxine, théophylline, AVK, ciclosporine, contraceptifs oraux, antiviraux Niveau pharmacodynamique: action au niveau de la sérotonine: risque de syndrome sérotoninergique avec les IMAO, les IRS Recommandations de l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé: rechercher une prise de millepertuis par les patients.

Conclusion

Vigilance thérapeutique Adolescent Femme enceinte Personne âgée MONOTHERAPIE

La manière de prescrire Alliance thérapeutique Soutien Education thérapeutique

Alliance thérapeutique Soutien psychologique du médecin Qualité de la relation médecin / malade Importance du suivi pour améliorer l’observance, apprécier l’évolution clinique et la tolérance des thérapeutiques Obtenir l’assentiment du patient pour le traitement. Information du patient (loi du 4 mars 2002) Importance du soutien de l’entourage

Education thérapeutique INFORMATION du PATIENT et de son ENTOURAGE La dépression=maladie Explications de la pathologie Symptômes Manière et moment de prendre les médicaments Délai avant l’apparition des effets bénéfiques du traitement = deux semaines Nécessité de poursuivre le traitement même après l’amélioration clinique Les effets indésirables les plus fréquents Les possibilités de contact avec le médecin prescripteur Nécessité d’un avis médical pour l’arrêt du traitement ou la prise d’un autre médicament

Encore peud’études spécifiques, contrôlées, prospectives des prescriptions médicamenteuses pour les adolescents, les femmes enceintes, les sujets âgés Peu d’essais en double aveugle Quelle valeur que la projection des observations concernant l’adulte?? Pas de consensus, de « guidelines »….

Groupes pour lesquels La maladie a un potentiel pathogène plus important, un retentissement plus grave Les effets indésirables des médicaments sont non seulement plus fréquents mais aussi plus lourds de conséquences

Nécessité de soins attentifs PRUDENCE des prescriptions et des associations PHARMACOVIGILANCE essentielle pour ces patients