Interactions médicamenteuses 4ème année du diplôme de Docteur en pharmacie Stéphane GIBAUD

PLAN Définition Classifications IAM pharmacodynamiques IAM pharmacocinétiques 4.1. Résorption 4.2. Distribution 4.3. Excrétion urinaire 4.4. Métabolisme

PLAN Définition Classifications IAM pharmacodynamiques IAM pharmacocinétiques 4.1. Résorption 4.2. Distribution 4.3. Excrétion urinaire 4.4. Métabolisme

1. Définition Interaction médicamenteuse (IAM) L'interaction médicamenteuse résulte de l'administration concomitante ou successive de deux ou plusieurs médicaments pouvant mener à des conséquences graves pour la santé du patient. Toute interaction se traduit par une modification de la pharmacocinétique de l’activité pharmacologique d ’un médicament.

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2. Classifications Additive : additive totale lorsque les effets des deux médicaments s'ajoutent arithmétiquement ; additive partielle lorsque les effets s'ajoutent partiellement. Potentialisation : la somme des effets des deux médicaments est supérieure à leur simple addition. Antagonisme : l'effet d'un médicament est diminué ou supprimé lors de l'administration du second médicament.

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3. IAM Pharmacodynamiques IAM de nature pharmacodynamique Ces interactions surviennent à la suite : d'une action directe ou indirecte au niveau d'un récepteur

3. IAM Pharmacodynamiques Quelques exemples sont à connaître : Ototoxicité des aminosides et de la vancomycine Cardiotoxicité des digitaliques associés aux hypokaliémiants Hémorragies lors d'association d'antivitamines K et d'antiagrégants plaquettaires Potentialisation de l'action des curares par certains antibiotiques (aminosides, polymyxines)

3. IAM Pharmacodynamiques Quelques exemples sont à connaître (suite) : Sédation exagérée lors d'association d'alcool et de benzodiazépines Syndrôme sérotoninergique par augmentation importante de la sérotonine au niveau du cerveau lors d'associations d'antidépresseurs de type ISRS et d'IMAO.

PLAN Définition Classifications IAM pharmacodynamiques IAM pharmacocinétiques 4.1. Résorption 4.2. Distribution 4.3. Excrétion urinaire 4.4. Métabolisme

4. IAM Pharmacocinétiques Interactions pharmacocinétique = modification de la résorption modification de distribution modification du métabolisme modification de l’excrétion urinaire

PLAN Définition Classifications IAM pharmacodynamiques IAM pharmacocinétiques 4.1. Modification de la résorption 4.2. Distribution 4.3. Excrétion urinaire 4.4. Métabolisme

4. IAM Pharmacocinétiques 4.1. Modification de la résorption Par des facteurs physicochimiques : IAM indirecte : variations du pH gastrique Modification de la résorption trois facteurs peuvent intervenir : la dissolution la vidange gastrique le flux sanguin intestinal a 1) Variations de pH a11 ionisation L ’importance de la résorption stomacale ou duodénale d’un médicament est variable. Cette variation est sous la dépendance du pKa de la substance et du pH stomacal - les alcalinisants (carbonate acide de K ou de Na, antiacides, antiulcéreux) diminuent la résorption des acides faibles (AINS, AVK, pénicillines par VO) et d ’une façon générale tout les composés dont le pKa est compris entre 2.5 et 7.5. - les acidifiants comme l’acide citrique ou tartrique influencent la résorption des bases faibles

4. IAM Pharmacocinétiques IAM directe : Médicaments à l’origine des variations de pH ex : pansements digestifs (alcalinisation) -> Conséquences sur : -> acide faibles (résorption ) ex : pénicillines AVK, AINS -> bases faibles (résorption ) ex : substances hydrolysées Remarque : l’alcalinisation gastrique accélère la vidange gastrique

4. IAM Pharmacocinétiques IAM directe : complexation, chélation, adsorption Tétracyclines Complexées par : les sels minéraux (Ca, Mg, Al) des poudres alcalines du lait les sels de fer Interactions directes par complexation, chélation ou adsorption Certains médicaments peuvent surbir des interactions medicamenteuses par complexation : Par exampl les tertracyclines (antibiotiques à large spectre très utilisés jusque la fin des années 1960 peu utilisés à l’heure actuelle) peuvent

4. IAM Pharmacocinétiques Effets du sulfate de fer sur les concentrations de tétracycline (Neuvonen. et coll., 1970)

4. IAM Pharmacocinétiques Digoxine, furosémide et quinolones Fixées par les pansements gastriques (empêchent le contact avec la muqueuse)

4. IAM Pharmacocinétiques Médicaments porteurs de fonctions OH ou acides (ex: AVK, Vit K1, furosémide, digitaline) chélation par le Questran® Cholestyramine

4. IAM Pharmacocinétiques Exemple : Dissolution des tétracyclines  par une  de pH La cimétidine ou de bicarbonate de Na perturbe la solubilisation des comprimés de tétracycline (essentiellement en milieu acide). la résorption de la tétracycline après dissolution à faible pH est essentiellement de nature duodénale. La prise simultanée de de cimétidine ou de bicarbonate de sodium et de tétracycline conduit à une diminution de la résorption de cette substance

pKa3 = 9,7 + pKa2 = 7,7 pKa1 = 3,3

4. IAM Pharmacocinétiques Effets du bicarbonate de sodium sur la résorption de tétracycline (Barr W.H. et coll., 1971)

4. IAM Pharmacocinétiques Effets du cimétidine sur les concentrations de tétracycline (Fischer P. et coll., 1980)

4. IAM Pharmacocinétiques Effets du cimétidine sur les concentrations de tétracycline (Fischer P. et coll., 1980) Administrations répétées Biodisponibilité non modifiée car la cimétidine augmente la vidange gastrique

4. IAM Pharmacocinétiques IM indirecte par des facteurs physiologiques : Vidange gastrique Principe : la résorption d’un médicament est : faible au niveau gastrique maximale au niveau du duodénum et du jéjunum -> Un ralentissement allonge le temps de contact avec la muqueuse et  la résorption -> Un transit accéléré  la résorption

4. IAM Pharmacocinétiques Seuil toxique Seuil des effets secondaires Seuil thérapeutique

4. IAM Pharmacocinétiques VIDANGE GASTRIQUE   Métoclopramide Réserpine Anticholinestérases Bicarbonate de sodium Alcalinisation Anticholinergiques atropine antidépr. tricycl. Analgésiques centraux morphine péthidine Isoniazide Hydrox. d ’Al ou d ’Al

4. IAM Pharmacocinétiques IAM indirecte par des facteurs physiologiques - Flux sanguin intestinal - Flore intestinale

4. IAM Pharmacocinétiques Médicaments Effets sur la flore Conséquences Huile de paraffine Fixe la vitamine K  Effet des AVK Antibiotiques à large spectre Destruction de la flore  Synthèse de Vit K  Catabolisme MTX  Effet du MTX ß-glucoronidase qui scinde les produits conjugués  cycle entéro-hépatique des stéroïdes ( leur résorption)

4. IAM Pharmacocinétiques IAM indirecte : Effet sur le premier passage hépatique Certains médicaments modifient le flux sanguin hépatique -> réduction de l’apport aux hépatocytes Exemple : interaction cimétidine-propranolol La cimétidine diminue de 30% le flux sanguin hépatique -> accumulation de propranolol

PLAN Définition Classifications IAM pharmacodynamiques IAM pharmacocinétiques 4.1. Resorption 4.2. Modification de la distribution 4.3. Excrétion urinaire 4.4. Métabolisme

4. IAM Pharmacocinétiques 4.2. Modification de la distribution Variations de fixation protéique inhibition compétitive (si les sites de fixation sont les mêmes) inhibition non compétitive (changement de conformation de la molécule d‘albumine)

4. IAM Pharmacocinétiques Variations de fixation protéique : Facteurs favorisants Conséquences acides faibles, affinité élevée pour l’albumine nombre limité de sites de fixation surtout si index thérapeutique faible surtout pendant la phase initiale

4. IAM Pharmacocinétiques Exemples de composés fortement fixés : AINS Anticoagulants oraux Phénytoïne Sulfamides hypoglycémiants Méthotrexate Clofibrate …  fraction libre effet thérapeutique adaptations posologiques

4. IAM Pharmacocinétiques Exemples AVK (fixation > 95%) défixés par des médicaments courants : sulfamides AINS phénitoïne clofibrate amiodarone

4. IAM Pharmacocinétiques Méthotrexate défixé par les salicylés Digoxine (fixation > 95%) peu défixée (liaison « solide »)

4. IAM Pharmacocinétiques Paramètres pharmacocinétiques du tolbutamide avant et après l’administration du sulfaphénazole

PLAN Définition Classifications IAM pharmacodynamiques IAM pharmacocinétiques 4.1. Résorption 4.2. Distribution 4.3. Modification de l’excrétion urinaire 4.4. Métabolisme

4. IAM Pharmacocinétiques 4.3. Modification de l’excrétion urinaire Par augmentation du débit urinaire digitaliques ( flux sanguin) vasodilatateurs ( flux sanguin) solutés hypertoniques (diurèse hyperosmolaire) diurétiques Modification de la sécrétion pH majore l’excrétion des ac.faibles (diurèse alcaline utilisée en toxicol. d’urgence) Par compétition (diminution de l’excrétion) probénécide - pénicilline aspirine -indométacine

4. IAM Pharmacocinétiques élimination accélérée  effet thérapeutique adaptations posologiques élimination ralentie  effet thérapeutique adaptations posologiques

PLAN Définition Classifications IAM pharmacodynamiques IAM pharmacocinétiques 4.1. Absorption 4.2. Distribution 4.3. Excrétion urinaire 4.4. Modification du métabolisme

4. IAM Pharmacocinétiques 4.4. Modification du métabolisme Inducteurs enzymatiques Carbamazépine Phénobarbital Phénytoïne Primidone Rifabutine Rifampicine Griséofulvine …

4. IAM Pharmacocinétiques Médicaments concernés par une inhibition enzymatique : anticoag. oraux œstroprogest. béta-bloquants progest. ciclosporine isoniazide tacrolimus quinidines corticoïde sulf. hypoglyc. digitaliques théophylline

4. IAM Pharmacocinétiques Inhibiteurs enzymatiques Cimétidine ≥ 800 mg/j Allopurinol Chloramphénicol Clofibrate Erythromycine, Troléandomycine Isoniazide