INDANA IN dividual IN dividual D ata D ata AN alysis of AN alysis of A ntihypertensive drug interventions A ntihypertensive drug interventions

Objectifs Contexte général de la prévention cardiovasculaire chez l hypertendu Contexte spécifique du programme de recherche INDANA et de la base de données

OBJECTIFS dINDANA Identification des répondeurs ou des non- répondeurs au traitement antihypertenseur Répondeur = individu chez qui le traitement a évité un événement qui serait survenu en absence de traitement Non répondeur = individu chez qui le traitement na pas évité la survenue dun événement, voire en a provoqué

Distribution de la PA chez l'homme

Distribution de la PA chez la femme

Relation entre pression artérielle et risque

Définition de l'hypertension artérielle Grand nombre de définitions Toutes arbitraires La définition actuelle (>140 et ou >90) fait classer comme hypertendu plus de la moitié de la population de plus de 60 ans S'agit-il d'une maladie?

Quel est l'objectif du traitement antihypertenseur ? Baisser la pression artérielle ? Réduire le risque d'accidents cardiovasculaires !

Illustration du concept de « répondeur » Individus indemnes (60%) Individus atteints (40%) SITUATION SANS TRAITEMENT

Individus indemnes (60%) Individus atteints (40%) EFFET DU TRAITEMENT SITUATION SANS TRAITEMENT Illustration du concept de « répondeur »

Individus indemnes avec ou sans traitement Individus atteints malgré le traitement Individus indemnes grâce au traitement Individus indemnes (60%) Individus atteints (40%) EFFET DU TRAITEMENT 20% 60% SITUATION SANS TRAITEMENT Illustration du concept de « répondeur »

Le taux de répondeur (BA = RA x BR) Dans l'exemple précédent, 80% des individus prennent le traitement pour rien (non-répondeurs) Or c'est une situation très "favorable au traitement", en raison –du haut risque (40%) –de la forte proportion d'accidents évités (50%) Pour un hypertendu d'âge moyen sans autre facteur de risque traité 10 ans, –le risque absolu est de l'ordre de 2% en 10 ans (accident vasculaire cérébral) –la proportion d'accidents évités est de l'ordre de 50% –le bénéfice intéresse donc 1% des individus traités 10 ans

Individus indemnes avec ou sans traitement Individus atteints malgré le traitement Individus indemnes grâce au traitement 1% 98% EFFET DU TRAITEMENT Illustration du concept de « répondeur » dans lHTA modérée

Risque traité Risque non traité 1 10 Notion de modèle d'effet Droite de modèle d'effet Droite d'absence d'effet Zone d'effet délétère Zone de bénéfice

Risque traité Risque non traité 1 10 Accidents prévenus Accidents non prévenus Notion de modèle d'effet

: HTA modérée …… 1 : Survivants d'AVC ___ 2 : HTA sévère, 3 : sujets âgés Quelle est la dimension du bénéfice? Pour 1000 patients années : Les pentes des droites indiquent le risque relatif estimé pour un profil donné d'hypertendus Les flèches verticales indiquent le bénéfice absolu

Principales caractéristiques des données INDANA Hypertendus Essais comparatifs randomisés –Stratégies thérapeutiques médicamenteuses (diurétiques ou bêtabloquants en première ligne) –comparées à un traitement placebo / pas de traitement / soins courants Suivi moyen de 5 ans

Processus de collecte des données

Les essais

Traitements évalués

Disponibilité des données

Travail sur les fichier Extraction Élimination des valeurs aberrantes (générant quelques données manquantes…) Vérification de la cohérence avec les publications Rectification –dates aberrantes –élimination indue dobservation –harmonisation de la classification des décès –harmonisation du codage (ECG) Génération de variables –Pression artérielle pulsée, moyenne –Accidents cardiovasculaires

Identification des facteurs de risque : Modèle utilisé Modèle de Cox (taux proportionnels) S = f [ E + 2 V+ 3 T + 4 M + 5 (M*T)] Où : S = survie sans accident 0 : intercept V: vecteur des covariables liées au risque E : essais cliniques T: groupe d'allocation thérapeutique M: modificateur d'effet

Identification des facteurs de risque : Modèle utilisé Procédure de sélection des variables –élimination rétrograde –ajout antérograde –sélection selon la meilleure combinaison Recherche d interactions entre la variable essai (origine géographique) et les autres variables mesurées initialement

Liste des variables initiales Âge (années) PA systolique et diastolique (mmHg) Fréquence cardiaque (coups/min) Indice de masse corporelle (kg/m²) Taille (m), Cholestérolémie totale (mmol/l) Uricémie (mmol/l) Taux de filtration glomérulaire (ml/min) TFG = (140 - âge) * weight * (1.228 / creatinine) * ( * sex) Sexe (hommes = 1, femmes = 0) Tabagisme (actuel = 1, autre = 0) Antécédent –dinfarctus du myocarde –d accident vasculaire cérébral –de diabète –de traitement antihypertenseur Hypertrophie ventriculaire gauche /ECG Origine ethnique (Afro-Américain = 1, autre = 0)

Critères de jugement Accident vasculaire cérébral constitué, fatal ou non Infarctus du myocarde, fatal ou non Accident cardiovasculaire majeur : Infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou décès cardiovasculaire Décès par accident vasculaire cérébral Décès par infarctus du myocarde Décès cardiovasculaire Mortalité totale

Critères de jugement non fatal AVC fatal non fatal IDM fatal Autres DC CV Mortalité totale Insuffisance cardiaque

Résultats : L'identification des facteurs de risque The INDANA Collaborators, Gueyffier F et al, Circulation 1999 ; e88-e94.

Interactions entre essais

Pouvoir discriminant (observés par catégorie de prédits) Age et sexe Q4/Q1 = 4,86 Modèle saturé Q4/Q1 = 9,04 (tabac, PAS, AVC ou IDM, Db, taille, CT, TFG, Acide urique, ethnie, HVG, antiHTA)

Précision d'un score de prédiction du bénéfice thérapeutique

Exemple de modificateurs d'effet pour les antihypertenseurs

Publications Protocole (Thérapie 1995) Effet du traitement antihypertenseur –selon le sexe (Ann Intern Med 1997) –chez les survivants d'AVC (Stroke 1997) –chez les hypertendus après 80 ans (Lancet 1999) –chez les diabétiques (Diabetes Care 2000) –dans l HTA systolique isolée du sujet âgés (Lancet 2000) Analyse des facteurs pronostiques chez les hypertendus (Circulation 1999) Variations de leffet du traitement dans le temps (Statistics in Medicine 1999) Risque de décès cardiovasculaire chez l hypertendu anglais non traité (BMJ 2001) Pression pulsée et risque cardiovasculaire (J Hypertension 2001) Analyse de la relation entre PA et risque (courbe en J) (Ann Intern Med 2002) Auto-aggravation de lhypertension artérielle (présentation affichée) Effet du traitement antihypertenseur sur la fonction rénale (présentation affichée) Part de la réduction thérapeutique du risque expliquée par la baisse de PA (oral) Modificateurs de leffet du traitement (présentations orales)

Stroke rate for 1000 patients years STOP Coope SHEP MRC2 MRC1 Coope STOP SHEP MRC2 HDFP Risk without treatment Risk under treatment Men _ _ Women _____ No effect Ann.Intern. Med 15th May1997

Coronary event rates for 1000 patients years MRC1 MRC2 SHEP Coope STOP HDFP MRC2 SHEP STOP Coope MRC Risk without treatment Risk under treatment Men _ _ Women _____ No effect Ann.Intern. Med 15th May1997

Sites Présentation générale Calcul du score de risque anglais