Accidents Hémorragiques et AVK : Données actuelles Ygal Benhamou CCA Médecine Interne 29 avril 2008

Plan Généralités Mode d’action Facteurs de risque hémorragique sous AVK Comment réduire le risque hémorragique ? Conclusion

Généralités (1) AVK largement prescrits Seuls anticoagulants oraux disponibles Indications - 80% cardiologiques AC/FA Valves mécaniques, cardiopathies ischémiques… Certains pontages vasculaires - 20 % Maladie thromboembolique veineuse 600.000 patients sous AVK en France (1% de la population)

Généralités (2) Equilibration du traitement en fonction de l’INR Variabilités inter et intra-individuelles Nombreuses interactions médicamenteuses Priorité AFFASPS 2000 : -10 à 15 % des hémorragies cérébrales en neurochirurgie -En France : 4800 décès favorisés par les AVK 29.400 accidents hémorragiques graves par an Méta-analyse regroupant 25 études : Décès : 0,6% / an Hémorragies majeures : 3% / an Hémorragies majeures ou mineures : 9,6% / an C Landelfeld et R Beyth. Am J Med 1993

Généralités (3) Enquête de l’AFFASPS 2001: -80 % des patients sont informés des risques du traitement -50% ne connait pas les signes annonciateurs de surdosage -41% des malades traités ne savent pas qu'ils doivent signaler leur traitement anticoagulant au pharmacien et 61% au biologiste, -50 % des biologistes ignorent l'indication de l'AVK. Etude AFFSSAPS 2003 : Audit auprès de 450 Laboratoires d’analyses -25% des patients avaient plus de 78 ans, -Le pourcentage de patients avec un INR< à 2 était de 23.5%, -Le pourcentage de patients avec un INR> à 4.5 était de 4.7%, -Plus de 50% des patients étaient en dehors de leur cible.

Mode d’action (1) Inhibent le cycle de régénération de la vitamine K (époxyde réductase) Bloquent la gamma carboxylation des facteurs PIVKA (II, VII, IX, X) et de la protéine C et S Latence avant efficacité

Mode d’action (2)

Mode d’action (3) Interaction médicamenteuse

Surdosage Supprimer la prise INR < 5, pas de saignement Supprimer la prise INR > 5 et < 9 sans signe de saignement ou saignement mineur Supprimer une ou deux prises d'AVK. Contrôle rapproché de l'INR. Reprise des AVK a une dose plus faible. Autre possibilité : Vitamine K per os 1 mg, supprimer une prise, contrôles rapprochés de l'INR. Reprise des AVK à une dose plus faible. Si risque hémorragique plus important Vitamine K per os 1 à 2,5 mg ou 0,5 à 1 mg en perfusion d'une heure, supprimer une prise, contrôles rapprochés de l'INR. Reprise des AVK à une dose plus faible. INR > 9 sans saignement Vitamine K per os 2 à 5 mg, supprimer une prise, contrôles rapprochés de l'INR. Reprise des AVK à une dose plus faible. Si manifestation hémorragique grave ou correction rapide nécessaire Vitamine K 10 mg en perfusion d'une heure ± PPSB (Kaskadil® 20 UI/kg de facteur IX), ± PFC (10 à 20 mL/kg)

Facteurs de risque hémorragique des AVK (1) Sévérité de l’épisode thrombotique ? Terrain Age Cancer Comorbidité Affections intercurrentes Niveau d’anticoagulation et type d’AVK Interactions médicamenteuses Compliance

2245 mise aux AVK >75ans 461 > 75 ans 461 < 70 ans 9,9 % Hémorragies 6,6% 2,1% Hémorragies G 1,1% <70ans Palareti G. Arc Intern Med 2001

Sujet âgé > 75 ans Thrombose artérielle Récidive TVP Hémorragies Sujet < 70 ans Niveau d’anticoagulation pour une complication hémorragique plus faible chez le sujet âgé Palareti G. Arc Intern Med 2001

22000 patients hospitalisés pour TVP A trois mois : Récidives : 5,2% Décès 3,6% (cancer 68% des cas) Hospitalisation pour hémorragies 1,4 % - digestives : 60% - urinaires : 18 % - intracérébrales : 12% White RH. Am J Med 1999.

hospitalisation pour hémorragies absence d’hémorragie p Age 65,5 +/- 16 63 +/- 17 ns % femmes 67 % 54% < 0,001 Chirurgie < 3m 55 (17%) 3374 (17%) Trauma < 3m 21 ( 7%) 894 (4%) 0,02 Cancer 71 (24%) 3172 (14%) Hgie digestive 21 (7%) 699 (2%) alcool 10 (3%) 306 (2%) Atcds AVC 23 (8%) 1289 (6%) 0,3 White RH. Am J Med 1999

Facteurs de risque de réhospitalisation pour complications hémorragiques sous AVK : Hémorragie digestive (< 18 mois) : RR 2,6 Insuffisance rénale chronique : RR 2,4 Sexe féminin : RR 1,7 Cancer évolutif : RR 1,6 Age > 65 ans : RR 1,3 White RH. Am J Med 1999

Facteurs de risque hémorragique des AVK (2) Terrain de survenue Age Cancer Comorbidité Affections intercurrentes Interactions médicamenteuses Niveau d’anticoagulation et type d’AVK Compliance

Affections intercurrentes et risque de surdosage Cohorte de TVP de 17056 sujets Clinique d’anticoagulants de La Haye (Pays Bas) Incidence TP-INR > 6 = 7,8 / 10.000 jours de traitement Etude cas témoins de 300 sujets dont TP-INR > 6 appariés à 302 témoins dont TP-INR entre 2 et 3, entre 97 et 99. Penning-Vanbest F. Thromb Haemost 2001

Penning-Vanbest F. Thromb Haemost 2001 Cas N = 300 Témoins N = 302 OR univariée multivarieé Co-morbidité stable, chronique Insuff Cardiaque Cancer Affections hépatiques Malabsorption Hyperthyroïdie Cholestase 60 23 18 9 4 1 45 21 7 3 1,5 1,1 2,7 1,3 0,3 1,6 2,8 Comorbidité en poussée Insuffisance cardiaque Cancer évolutif 14 2 5,3 2,0 Affections aiguës Diarrhée Infection urinaire Infection pulmonaire Fièvre 17 19 93 5 53 10 6,0 4,0 2,1 12,8 1,2 1,0 2,9 Penning-Vanbest F. Thromb Haemost 2001

Facteurs de risque de surdosage en anti-vitamine K : étude prospective cas témoins à partir d’un service d’accueil des urgences Etude prospective cas-témoin (1 cas → 2 témoins). Témoins : patient admis aux urgences le même jour avec un INR équilibré, un appariement sur le sexe étant effectué. Cas : patients sous AVK entrant aux urgences avec un surdosage défini : - soit par un INR > 6, soit par un INR > 4 et des signes hémorragiques. Nombre de patients : 50 cas et 100 témoins. Objectifs de l’étude Objectif principal Identifier les facteurs de risque d’un surdosage en anticoagulants oraux. Objectif secondaire Evaluer la prise en charge des surdosages en AVK au service d’accueil des urgences (SAU) en la comparant au protocole de la SFAR. Benhamou Y SNFMI 2006

Résultats (1) Diagnostic d'entrée Répartition des INR au SAU Cas (n=50) Témoins (n=100) Hémorragie / hématome 54% 4% Surdosage 6% 0% Infection 10% 5% Autre 28% 91% Répartition des INR au SAU

Résultats (2) Facteur de risque Cas (n=50) Témoin (n=100) OR IC à 95% p Instauration < 3 mois 9 8 2,52 0,91-7 p<0,1 Age ≥ 75 ans 30 67 0,74 0,35-1,49 NS Femme 33 66 1 0.45-2.21 Cancer 12 24 Hémorragie digestive (HD) 6 7 1,81 0.57-5.7 HD < 18 mois 4 3,27 0.88-12.17 p<0.05 Alcoolisme 16 0,85 0.33-2.22 Insuffisance rénale chronique 18 40 0,84 0.42-1.7 Accident vasculaire cérébral 11 27 0,76 0.34-1.69 Infarctus du myocarde (IDM) 13 0,58 0.18-1.88 IDM récent 3,04 ND p<0.20 Hématocrite < 30% 4,55 1.94-10.67 p<0.001 Diabète 15 28 1,1 0.52-2.32 Affection hépatique 23 45 1,03 0.53-2.06 Insuffisance cardiaque (IC) 14 2,39 1.04-5.52 p<0.1 Poussée d' IC 5 0,68 0.23-2.01 Diarrhée récente 2 2,04 0.28-14.93 Infection urinaire récente 3 3,59 0.82-15.68 Infection pulmonaire récente 1,16 0.32-4.16 Fièvre récente 3,19 1.24-8.2 p<0.02 Antécédent de surdosage 2,28 0.91-5.7 p<0.10

Résultats (3) Interactions médicamenteuses Cas (n=50) Témoins (n=100) P Traitement habituel Nombre moyen de médicaments 5 [0-10] 5,6 [0-15] P<0,02 Nombre moyen d'interactions 0,86 0,74 P<0,001 Interaction contre-indiquée 0% - Interaction déconseillée 6% 5% NS Précaution d'emploi 76% 68% A prendre en compte 4% 1% Traitement récent Nombre de patients 26% 2% P<0,05 14% Traitement récent par antibiotique 8% Traitement par inhibiteur de la pompe à protons 32%

Résultats (4) Traitement du surdosage des cas Au total, seuls 5 patients (10%) ont eu un traitement adapté au protocole de la SFAR.

Facteurs de risque hémorragique des AVK (3) Sévérité de l’épisode thrombotique ? Terrain de survenue Age Cancer Comorbidité Affections intercurrentes Niveau d’anticoagulation et type d’AVK Interactions médicamenteuses Compliance

Chiffres issus de « cliniques d’anticoagulants » F / H < 50 ans 50 - 69 ans > 70 ans TVP Artériel Autres < 90 J > 90 J INR 2 - 3 INR 3 - 4,5 INR > 4,5 Années / Pats 874 / 1137 288 997 726 558 223 1230 566 1445 1116 442 42 % Années / Pats 8,6 / 6,8 6,9 5,7 10,5 6,8 12,5 7,1 11,0 6,3 4,8 9,5 40,5 RR 1,21 1,69 1,72 2,5 5,96 ISCOAT Study, Lancet, 1996.

Cohorte de 42541 patients, 3533 décès, 1,25 M TP-INR Age moyen 70 ans, FA 58%, Valves 18%, MTE 25% Oden A. BMJ 2002

Risque relatif de survenue d’une hémorragie digestive chez Les 4204 patients de la région « Jutland Nord » au Danemark Entre 1991 et 1995. AVK H + F 16-59 ans 60-69 ans > 70 ans seules 2,8 7,7 2,9 2,1 + paracétamol 4,4 - 23,6 1,4 + AINS (aspirine -) 8 38 14,1 5 + aspirine ou stéroïdes 3,8 7,3 3,2 Autres associations 14,6 Johnsen SP. Thromb Haemost 2001.

Association INR > 6 et prise d’antibiotiques Suivi d’une cohorte sur 8 ans, 1124 sous AVK, 351 avec INR > 6 RR RR 1-3j RR > 4j Amoxicilline 10,5 7,2 13,2 Amoxicilline + inh 5,1 - 7,3 Clarithromycine 11,7 21,3 6,3 Doxycycline 4,3 2,9 5,2 Norfloxacine 9,8 19,3 5,0 Bactrim 20,1 6,6 23,3 Vancomycine 13,6 - 15,1 Visser LE. Thromb Haemost 2002

Comment réduire le risque hémorragique sous AVK ? Etablir des scores de risque Mettre en place des cliniques d’anticoagulants Réduire les seuils d’anticoagulation Réduire les durées de traitement Responsabiliser les patients L’avenir : la génétique ?

Facteurs de risque : - Age > 65 ans - Antécédents AVC - Antécédents d’hémorragie digestive - IDM récent, Ht < 30%, insuf. rénale, diabète Nombre de facteurs : 0 1-2 3-4 Risque faible intermédiaire élevé Nombre de patients 80 166 18 Risque hémorragique : 3 mois 2% 5% 23 % 12 mois 3% 12% 48 % Rebecca J. Beyth Am J Med 1998.

Une meilleure approche des terrains à risque permet une réduction du nombre de complications hémorragiques. Hém Majeures 1, 3 et 6 mois : 4,6 % vs 7% 4,6% vs 12% 5,6% vs 12 % 1 vs 3 décès INR cible 56% vs 32% Beyth R. Ann Intern Med 2000

Rapport Bénéfice/risque : ACFA et Score CHADS2 Insuffisance cardiaque Congestive 1 Hypertension 1 Age  75 ans 1 Diabète 1 Prévention Secondaire: AIT-AVC 2 %

Rapport Bénéfice/risque : Gestion péri-opératoire

Résultats obtenus avec les « cliniques des anticoagulants » Evénement pour 100 patients années Hémorragies Récidives M décès thrombotiques Corteliazzo (1993) Valves traditionnel 4,7 0 6,6 clinique 1,0 0 0,6 Chiquette (1988) art veines traditionnel 3,9 1 11,8 clinique 1,6 0 3,3 ISCOAT (1996) Art veines clinique 1,1 0,25 3,5 Approche médico-économique réalisée aux Etats-Unis : Une économie par patients-année de 1600 dollars américains

Clinique d’anticoagulants : Expérience Rouennaise Design : étude de suivi de cohorte d’avril 2002 au 31 décembre 2006 But : évaluer les résultats du CSCTA en matière de traitements anticoagulants (AVK) Critères principaux : - équilibration de L’INR - complications sous traitement Critères secondaires : - nombre d’hospitalisations évitées - rapport coût/efficacité - indices de satisfaction Benhamou Y SNFMI 2007

Résultats (1) Caractéristiques démographiques : 530 patients inclus depuis la création 136 patients inclus en 2006 Age moyen est de 72 ans 238 femmes (44,9%) 292 hommes (55,1%) 54% de traitements> 1an 25% de traitements > 3 ans Cible entre 2 et 3 : 504 patients(95%) Cible entre 3 et 4 : 16 patients (3%)

Résultats (2) Statistiques analytiques : Cible entre 2 et 3 Temps passé dans la cible 2-3:70% 14% du temps au dessus 16% du temps au dessous Toutes cibles confondues entre 1.5 et 4.5 Temps passé dans la cible 1,5-4,5 : 82% 1% du temps au dessus 17% du temps au dessous Moins de 1% des patients ont un INR> à 5.

Résultats (3) Complications du traitement par AVK : Récidives thrombotiques : 13% Accidents hémorragiques : 87% 26 épisodes hémorragiques 7 hémorragies sévères (23%) 4,9 hémorragies pour 100 patients/année dont 1,3 épisode sévère Nombre d’hospitalisation évitées : 27 Délai entre deux contrôles d’INR : INR entre 2 et 3 :18.87 jours INR< à 2 : 10.58 jours INR> à 3: 10.74 jours

Discussion: impact du CSCTA Equilibration du traitement : Temps passé dans la zone thérapeutique (70%) > aux résultats de l’AFFSAPS ( 46.1%) et de l’étude de Poller (52%) Poller L. Lancet 1998 Moins de surdosage dangereux (1% d’INR> 5)/ aux données internationales ( de 5% à 14%) Landefeld CS. Am J Med 1989 Réduction des complications : 3 fois moins de complications hémorragiques graves (1.3% patients/année vs 4 à 5% patients/année) Mark N. Levine Chest 2004 10 fois moins de récidives thrombotiques (0.75% patients/année vs 5à10% patients/année) dans les séries internationales Chiquette E Arch Intern Med 1998 Réduction des hospitalisations en 2006 en Haute-Normandie : sur notre cohorte 27 hospitalisations de moins extrapolation à 80% de la population normande : 385 hospitalisations évitées

Prévention à faible posologie Après 6 mois d’AVK, randomisation placebo - AVK faible dose 508 patients suivi de 1 à 4,3 ans (moyenne : 2,1 ans) placebo TP-INR (1,5 – 2) (n = 253) (n = 255) Récidives 37 14 7,2 / 100 pts/an 2,6 / 100 pts/an -64% Décès 8 4 (p = 0,26) Hémorragie M 2 5 (p = 0,25) 0,4 / 100 pts/an 0,9 / 100 pts/an Hémorragies m 34 60 PM Ridker. NEJM 2003 (PREVENT study)

1455 patients (dont 366 avec critères d’exclusion) : 738 sujets randomisés Faibles doses INR classique Récidives : 16/369 6/369 1,9/100 patients/an 0,7/100 patients/an Hémorragies M 9/369 8/369 1,1/100 patients/an 0,9/100 patients/an Mais population hétérogène : cancer, thrombophilie, idiopathique… Nombre d’accidents hémorragiques plus faible qu’attendu (3/100 patients/an !!!) C Kearon NEJM 2003

Anticoagulation for three versus six months in patients with deep vein thrombosis or pulmonary embolism, or both : randomised trial I A Campbell BMJ 2007

Résultat (1)

Résultats (2)

Résultat (3)

Self management Heneghan C Lancet 2006

L’avenir : la génétique ?

Temps passé au dessus de la cible : si groupe A VKORC1: 19% vs 9% (p=0.02) pas de différence pour les génotypes CYP2C9

Pour la pratique Problème posé par le recours aux AVK : AVK : seul anticoagulant oral actuellement disponible Augmentation de la prévalence de l’ACFA et de la maladie thrombo-embolique avec l’age responsable d’une prescription accrue d’AVK Risque hémorragique non nul : 0, 1 % d’accidents hémorragiques graves / mois de Tt 0,5% d’incidents hémorragiques / mois de Tt Risque accru dans certaines populations (sujet âgé, cancer) et dans certaines situations (gestion du risque péri-opératoire)

Pour la pratique Diminution du risque hémorragique: Sensibiliser tous les acteurs de la chaîne de soins Réévaluer l’indication du traitement et le rapport bénéfice/risque Connaître les facteurs de risque de surdosage Appliquer les scores de risque Standardiser et diffuser les recommandations Professionnaliser le suivi des AVK Savoir réduire les durées de traitement Autres anti-thrombotiques(antithrombine par voie orale?)