Le contexte virologique H.P.V. et Tumeurs ORL 1ère communication : Le contexte virologique Agnès BEBY-DEFAUX MCU-PH, Virologie, Poitiers Equipe émergente Récepteurs, Régulation, Cellules tumorales Poitiers le 5 Septembre 2013

Le contexte Virologique H.P.V. et Tumeurs ORL Le contexte Virologique Les HPV (human papillomavirus) Capside + Génome viral ADN Tropisme pour les épithéliums malpighiens : Peau Muqueuses : ano-génitales, VADS Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Poitiers le 5 Septembre 2013

Le contexte Virologique H.P.V. et Tumeurs ORL Le contexte Virologique ≠ 150 génotypes une quarantaine à tropisme muqueux : au moins une douzaine de génotypes à « haut risque » = oncogènes : HPV16 +++ , 18, 31, 33, 45, 52, 58 … support de l’oncogénicité : protéines virales E6 et E7 Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Poitiers le 5 Septembre 2013

Le contexte Virologique H.P.V. et Tumeurs ORL Le contexte Virologique E6 et E7 HPV HR Echappement à la réponse immunitaire Prolifération cellulaire Inhibition de l’apoptose Immortalisation Aneuploïdie, instabilité génétique Angiogenèse … Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Poitiers le 5 Septembre 2013

Proportion des cancers associés aux HPV H.P.V. et Tumeurs ORL Proportion des cancers associés aux HPV #100 % 85 % 70% 50 % 40 % 30 % Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Poitiers le 5 Septembre 2013

Le contexte Virologique H.P.V. et Tumeurs ORL Le contexte Virologique % de carcinomes oropharyngés HPV+ (ARNm E6/E7 +) Amérique du Nord Japon Australie Europe Ouest/Nord Europe Est Europe Sud Reste du monde De Martel et al, Lancet Oncol, 2012 Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Poitiers le 5 Septembre 2013

Le contexte Virologique H.P.V. et Tumeurs ORL Le contexte Virologique ADN viral dans 25 % des tumeurs, dont 90 % d’HPV16 ADN présent dans les noyaux des cellules tumorales dans les tumeurs primitives et les ganglions envahis ADN viral intégré dans le génome cellulaire p53 : rares mutations alors que fréquentes dans les K HPV- Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Poitiers le 5 Septembre 2013

Le contexte Virologique H.P.V. et Tumeurs ORL Le contexte Virologique L’infection orale par un HPV est un facteur de risque des K oropharyngés Infection orale par un HPV (37 % vs 6 %, OR 12,3) Présence de marqueurs sérologiques d’une infection par HPV16 : Ac anti-L1 (57 % vs 7 %, OR 32,2) ou anti-E6/E7 (64 % vs 4 %, OR 58,4) Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Poitiers le 5 Septembre 2013

Le contexte Virologique H.P.V. et Tumeurs ORL Le contexte Virologique IARC 2007 : assez d’arguments en faveur d’un lien entre HPV et carcinomes de l’oropharynx et de la cavité buccale Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Poitiers le 5 Septembre 2013

Le contexte Virologique H.P.V. et Tumeurs ORL Le contexte Virologique Comment détecter un cancer lié aux HPV ? Détection du génome viral et typage : ADN HPV (PCR, HIS) Détection de l’expression des protéines virales E6/E7 = infection active : ARNm E6/E7 : gold standard p16INK4A : protéine cellulaire inhibitrice du cycle cellulaire, marqueur indirect de l’expression de E7 Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Poitiers le 5 Septembre 2013

Le contexte Virologique H.P.V. et Tumeurs ORL Le contexte Virologique ARNm E6/E7 : tissu en solution de conservation pour ARN ou congelé au bloc p16 facilement accessible sur coupes à partir de tissus inclus en paraffine interprétation non standardisée (quantitative, qualitative) +++ et lecteur dépendant sensibilité de 95 % et spécificité de 75 à 94 % p/r ARNm E6/E7 insuffisant si marqueur isolé Smeets et al, Int J Cancer 2010 ; Hoffmann et al , Cancer Lett 2012 ; Schache et al, Clin Cancer Res 2011 ; Tsoumpou et al, Cancer Treat Rev 2009 ; Chen et al, Head Neck Pathol 2012 ; Lewis et al, Mod Pathol 2012 Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Poitiers le 5 Septembre 2013

Le contexte Virologique H.P.V. et Tumeurs ORL Le contexte Virologique Prévalence des infections orales Revue systématique 18 études, N = 4581 Kreimer et al, Sex Transm Dis 2010 Etude transversale Population USA, N = 5579 Gillison et al, JAMA 2012 HPV 4.5 % (3.9-5.1) 6,9 % (5,7-8,3) F 3,6 % H 11,4 % HPV HR 3.5 % (3.0-4.1) 3,7 % (3-4,6) - HPV16 1.3 % (1.0-1.7) 1 % (0,7-1,3) F 0,3 % H 1,6 % Une prévalence moins importante qu’au niveau du col utérin Une prédominance des HPV HR : HPV16+++ Une prévalence plus importante chez l’homme Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Poitiers le 5 Septembre 2013

Le contexte Virologique H.P.V. et Tumeurs ORL Le contexte Virologique Comment contracte-t-on une infection orale ? De la mère à l’enfant Par voie indirecte : objets, mains … Par contact direct +++ : oro-oral : association entre le baiser profond et la prévalence de l’infection orale Gillison et al, JAMA 2012, D’Souza et al, JID 2009, Pickard et al, STD 2012 oro-génital : association avec la prévalence de l’infection et des cancers de l’oropharynx HPV+ Kreimer et al, JID 2004, Smith et al, Int J Cancer 2004,D’Souza et al, NEJM 2007, JID 2009 Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Poitiers le 5 Septembre 2013

Le contexte Virologique H.P.V. et Tumeurs ORL Le contexte Virologique Chez l’adulte, l’infection orale est associée à l’activité sexuelle Augmentation d’un facteur 8 chez les sujets ayant une vie sexuelle par rapport à ceux n’en ayant jamais eu (7,9 % vs 0,9 %) Augmentation chez les sujets ayant des rapports oro-génitaux Augmentation avec le nombre de partenaires sexuels récents ou cumulés au cours de la vie (prévalence de 20 % si nb > 20) Gillison et al, JAMA 2012 Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Poitiers le 5 Septembre 2013

Le contexte Virologique H.P.V. et Tumeurs ORL Le contexte Virologique L’infection orale est plus fréquente : Chez les tabagiques, avec un effet plus marqué chez l’homme Chez les sujets infectés par le HIV Chez les femmes qui ont une infection du col de l’utérus ou une cytologie cervicale anormale D’Souza et al, Int J Cancer 2007 ; Gillison et al, JAMA 2012 ; Kreimer et al, J Infect Dis 2004 ; Cameron et al, Curr HIV/AIDS Rep 2008 ; Fakhry et al, J Clin Microbiol 2010; Crawford et al, Br Med Cancer 2011 Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Poitiers le 5 Septembre 2013

Le contexte Virologique H.P.V. et Tumeurs ORL Le contexte Virologique COUCHE BASALE Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Poitiers le 5 Septembre 2013

Le contexte Virologique H.P.V. et Tumeurs ORL Le contexte Virologique Infection PRODUCTIVE Infection ABORTIVE Différenciation Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Poitiers le 5 Septembre 2013

Le contexte Virologique H.P.V. et Tumeurs ORL Le contexte Virologique Histoire naturelle : comparable à celle des infections du col utérin ? Clairance Réponse immunitaire Persistance HPV HR : HPV 16 +++ Production E6/E7 INTEGRATION du génome viral Transformation Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Poitiers le 5 Septembre 2013

Quid de la persistance orale ? H.P.V. et Tumeurs ORL Le contexte Virologique Quid de la persistance orale ? Peu de données Clairance de la plupart des infections dans l’année suivant l’infection HPV16 semble être le génotype le plus fréquemment persistant Persistance liée à la consommation de tabac, l’âge supérieur à 44 ans The Finnish cohort study : Louvanto et al, JID 2010 ; Rautava et al, PloS One 2012 ; The HIM cohort study : Kreimer et al, Lancet 2013

Le contexte Virologique H.P.V. et Tumeurs ORL Le contexte Virologique Quid de la transformation ? Pas de différence des propriétés oncogéniques des HPV dans les kératinocytes oropharyngés par rapport aux kératinocytes génitaux mises en évidence par les premières études expérimentales Rôle essentiel de l’environnement local +++ : microenvironnement, réponse immunitaire Park et al, Carcinogenesis 1991 ; Smeets et al, Int J Cancer 2011 ; Lace et al, J Virol 2009, 2011 ; Rampias et al, J Natl Cancer Inst 2009 ; Jabbar et al, Virology 2010 Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Poitiers le 5 Septembre 2013

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