Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus protects against cerebral malaria in mice M.Waisberg et al. PNAS, oct 2010

Introduction P.falciparum: P° sélective sur gènes apportant un avantage de survie Ex: HbS Risque de LES 6 à 8x supérieur pour les femmes d’origine africaine

Introduction Terrain génétique : - favorisant le lupus - protecteur dans le neuropaludisme: immuno modulation Inactivation du FcɣRIIB suggéré par des études génétiques comme impliqué dans le développement de la maladie lupique Surexpression TLR7 suggéré comme impliqué dans la maladie lupique à partir de modèles animaux de lupus (Mrl/lpr TLR7ko, modèle yaa)

Quelques définitions FcɣRIIB (CD32) : récepteur IgG de faible affinité, réponse immunitaire tardive Allèle plus fréquent chez femmes africaines, afro-américaines, associé au LES en Asie TLR7: récepteur retrouvé dans la membrane de l’endosome, reconnait PAMPs, signalisation intracellulaire WT mice: génome normal FcɣRIIB -/-.yaa mice: inactivation FcɣRIIB et surexpression TLR7

Matériel et méthodes 3 populations de souris: WT, FCɣRIIB -/-.yaa, TLR7.tg Infestation à 10-12 semaines Plusieurs souches de Plasmodium choisies selon atteinte viscérale P.berghei: neuropaludisme, décès rapide pour faible parasitémie par hémorragies cérébrales (env 10j) P.Yoelii: décès par anémie sévère, par d’atteinte neurologique

Paramètres étudiés: Survie (j) Parasitémie (%) Poids rate, reins, cerveau (g) Lésions histologiques hémorragies cérébrales (score 0-3 sur 4 coupes) Infiltrat leucocytaire cérébral glomérulonéphrite lupique, … Sang collecté à j0, j3, j5 après infestation :frottis goutte épaisse, conservation -80° pour dosage cytokines (IL-1-6, IL-10, IL-12p70, IL-17, MIP-1α, MCP1, RANTES, GM-CSF, IFN-ɣ, TNFα)

Protection contre le neuro paludisme WT, FCɣRIIB -/-.yaa 100% décès Décès : FCɣRIIB -/-.yaa plus tardif (p<0,0001)(15j vs 9,5) par anémie Parasitémie : équivalente en valeur absolue Splénomégalie: plus importante selon survie Cerveau: WT poids > (plus d’œdème) (p<0,001) WT score hgie plus élevé, corrélé à un décès plus précoce FCɣRIIB -/-.yaa : plus de foyers d’infiltrats mononuclés (Rein: FCɣRIIB -/-.yaa lésions de glomérulonéphrite)

WT mice have significantly more brain hemorrages (A and B) WT mice have significantly more brain hemorrages (A and B) . The arrows in A indicate typicalmicrohemorrhagesfound in WT brains, magnified inB. (C) Microhemorrhages were quantified, given scores of 0–3 based on thenumber of hemorrhages in four tissue sections (0= none; 1 = fewer thanfive; 2 = 5–10; 3 = more than 10microhemorrhages). The average scores ofFcγRIIB−/−.yaa and WT mice are given (P = 0.04). Shown are the mean and SD.*P < 0.05. (D) Average microhemorrhage scores for TLR7.tg and WT mice (P =0.046). (E and F) Typical brain sections of FcγRIIB−/−.yaa Arrows in E indicate typical meningeal infiltrates foun din FcγRIIB−/−.yaa brains; (G) Meningeal infiltrates were evaluated and given a binary score (0 = absent; 1 = present).The percent of WT and FcγRIIB−/−.yaa mice showing focal meningeal infiltratesin brain sections is given.

Neuropaludisme: FCɣRIIB -/- ouTLR7? WT, FCγRIIB -/-, TLR7.tg TLR7.tg vs WT Survie: 10j vs 7j Parasitémie: 56(+/-8) vs 28(+/-18) Décès: anémie vs hgie cérébrale Splénomégalie: TLR7.tg +++ corrélée à la survie FCɣRIIB -/- vs WT Survie: 14j vs 7,5j Parasitémie: 63(+/-18) vs 37(+/-30) Splénomégalie: FCɣRIIB -/- +++ corrélée à la survie

REPONSE IMMUNITAIRE FCɣRIIB -/-.yaa vs WT Réponse à l’infestation = forte réponse inflammatoire Mécanisme mal compris, surtout niveau cérébral: séquestration de GB infestés, synthèse locale de cytokines… Cytokines (IL-1-6, IL-10, IL-12p70, IL-17, MIP-1α, MCP1, RANTES, GM-CSF, IFN-ɣ, TNFα) j0 et j5

Expression de cytokines Avant infestation: GM-CSF et IL-10 > FCγRIIB-/.yaa LTh17 « déformés » +++ Apres infestation: WT: ↑ IL-10, IFN-ɣ, IL-1-6, IL-12p70, IL-17,MCP1, RANTES >> FCɣRIIB -/.yaa Protection par balance de production en faveur des molécules anti inflammatoires (IL-10) par rapport aux pro inflammatoires (IL-1-6,MCP1 , RANTES, IFN-ɣ) ?

CONCLUSIONS FCγRIIB -/- est un gène de susceptibilité du Lupus humain TLR7 est impliqué dans des modèles de maladie lupique murine Dans ce travail, démonstration d’une protection des animaux FCγRIIB -/- ,yaa contre le paludisme, suggérant une pression de sélection génique par l’agent pathogène