Dr MAMMAR G Gaboriaud INSTITUT CURIE Octobre 2005 Cancer de la vessie Dr MAMMAR G Gaboriaud INSTITUT CURIE Octobre 2005

Plan I - Introduction II – Epidémiologie III - Etiologie IV – Classification (TNM; Histologie; Grade) V – Eléments du Pronostic VI – Tumeurs Superficielles (TSV) Diagnostic Stadification CAT VII – Tumeurs Infiltrantes (TIV) Introduction Examens cliniques et bilan Traitement: CH; RTE; CT; ARC Surveillance: Indications

I – INTRODUCTION ► Le terme de cancer de vessie, regroupe un ensemble de tumeurs dont nous ne retiendrons ici que le carcinome urothélial de vessie (CUV) ou à cellules transitionnelles (Plus de 95% des tumeurs vésicales) ► Classiquement, on oppose les tumeurs superficielles: Traitement conservateur sous endoscopie est encore possible les tumeurs infiltrantes: nécessitant un traitement radical

II – EPIDEMIOLOGIE ► 10 000 nouveaux cas /an (18/100 000 habitants) 2ème cancer urologique ; 4ème cancer chez l’homme et le 7ème chez la femme ► Age moyen de survenue : Chez l’homme = 69 ans ; chez la femme = 71 ans (50-79 ans) ► Taux de mortalité : 7/100 000 habitants (7ème cause de décès par cancer chez l’homme et 10ème chez la femme) ► 70% des TV se révèlent sur un mode superficiel (45% de TA et 25% de T1), 25% sur un mode infiltrant et 5% sur mode avancé d’emblée macro métastatique

III – ETIOLOGIE ► Tabac : Il existe une relation établie entre l’intensité (durée et quantité) et le risque encouru (Amines aromatiques et en particulier 4 amino-biphényl et o-toluidine) Acroleïne ► Exposition professionnelle : Textile, gomme, caoutchouc, cuir, colorants, pétrochimie, imprimerie

IV – CLASSIFICATION - TNM 1997 T Tx : Tumeur primitive ne pouvant être classée T0 : Absence de tumeur primitive Ta : Carcinome papillaire superficiel (respectant la membrane basale) Tis: Carcinome in situ (plan, respectant la membrane basale) T1 : Carcinome envahissant le chorion sous-muqueux T2 : Carcinome envahissant le muscle T2a : atteinte de la partie superficielle du détrusor (1/2 interne de la musculeuse) T2b : atteinte de la partie profonde du muscle (1/2 externe de la musculeuse) T3 : Tumeur envahissant les tissus péri-vésicaux (graisse) T3a : envahissement microscopique T3b : extension extra-vésicale macroscopique T4 : Tumeur envahissant les structures voisines T 4a : envahissant la prostate ou utérus ou vagin T4b : envahissant la paroi pelvienne ou abdominale N  Nx : ganglions régionaux non évaluables N0 : pas d'ADP régionale métastatique NI : ganglion unique < 2 cm de Ø N2 : ganglion unique de 2 à 5 cm de Ø ou multiples tous < 5 cm de Ø N3 : ganglion(s) > 5 cm de Ø M Mx: métastases à distances non évaluables M0: absence de métastase à distance M1: présence de métastase à distance

B - Histologique B1: Tumeurs épithéliales Tumeurs urothéliales Formes communes Papillome inversé Tumeurs urothéliales papillaires non infiltrantes Carcinomes urothéliaux infiltrants Carcinome in situ Variantes cellulaires Carcinome urothélial avec métaplasie épidermoïde et/ou glandulaire Carcinome urothélial microkystique Carcinome urothélial "à type de nids" Carcinome urothélial micropapillaire Carcinomes épidermoïdes Variante: carcinome verruqueux Adénocarcinomes Variantes: colloïde muqueux à cellules en bague à chaton (linite plastique) à cellules claires ou "carcinome mésonéphrique" Autres carcinomes râres Carcinome sarcomatoïde - carcinosarcome Carcinome à cellules géantes Carcinome à petites cellules neuro-endocrines Carcinome lympho-épithélial B2 : Tumeurs non épithéliales Phéochromocytomes Sarcomes Lymphomes

D - Grade cytologique Evalue le degré de différenciation de la tumeur qui correspond au degré de malignité - Grade 1 : bien différencié disparition partielle des cellules superficielles Peu d'atypies cellulaires et mitoses rares - Grade II : moyennement différencié disparition étendue des cellules superficielles désorganisation architecturale marquée atypies et mitoses fréquentes - Grade III : peu ou pas différencié disparition de tous les éléments superficiels indifférenciation totale et nombreuses mitoses anormales

V - ELEMENTS DU PRONOSTIC DES TUMEURS UROTHELIALES (standart) ► Les paramètres morphologiques classiques sont: stade, grade, emboles vasculaires, index mitotique, Cis associé. ► Le stade est l'élément essentiel du pronostic ► Le grade trouve sa plus forte valeur prédictive dans les tumeurs non infiltrantes où il est un bon indicateur des tumeurs à risque de progression ► Schématiquement on distingues 3 grands groupes de tumeurs en fonction de leur potentiel évolutif Tumeurs dites "superficielles« 42% 3% 15% 40% Ta Ta T1 >T2 GI-GII GIII GII-GIII GII-GIII +/- Cis +/- Cis +/- Cis T de bas Tumeurs Tumeurs grade à Itermédiaires infiltrantes de faible risque à risque mauvais pronostic

VII - TUMEURS SUPERFICIELLES (TSV)

A – Diagnostic ► Clinique: Toute hématurie, brûlures mictionnelles persistantes et troubles de la miction est inquiétante et nécessite un examen (clinique/ECBU/examen endoscopique) qui permet de mettre en évidence plus de 80% de CUV. Toutes. ► Endoscopie: Lavage vésical, cartographie de la vessie, prélèvements sur les zones suspect ► Test urinaires: Cytologie urinaire. Prélèvement ► Imagerie: Intérêt limite pour le diagnostic, mais capital pour le bilan lésionnel ► UIV systématique pour la recherche de lésion haute, d'une hydronéphrose

B - Stadification: Tis ou Cis, Ta, T1 ► Les risques de ces Tumeurs superficielles sont la récidive (nouvelle lésion) ou la progression (aggravation des lésions) ► Ta: Récidive dans 50% et Progression est de 5% ► T1: Récidive 50% à 90% et Progression vers l'infiltration du muscle est de 30 à 40% selon le grade ► Les tumeurs infiltrantes regroupent les tumeurs atteignant au moins le muscle (stade égale ou supérieur à T2). ► Malgré le caractère localisé à l'organe il existe des micro métastases dans au moins 40% des cas, ce qui rend compte de certains échecs carcinologiques de la chirurgie radicale en monothérapie

C - Conduite a tenir: 1 – Résection endoscopique trans-urétrale de vessie ( RTU): ► Vessie pleine (50 à 75%) pour diminuer le risque de perforation vésicale et d’excitation du nerf obturateur. ► Doit être maximale et des biopsies péri tumorales réalisées (surtout pour les lésions de grades intermédiaires) ► L’état des orifices urétéraux doit être contrôlé. ► L’urètre prostatique doit être évalué en cas de tumeur à haut grade et/ou Cis localisé prés du col vésical ► L’examen histologique doit être réalisé sur des prélèvements de taille suffisante, non coagulé, comportant obligatoirement un fragment de musculeuse

2 – « BCG – Thérapie » endovésicale : 1 – Historique : - Coe (1966) montre que la vessie se comporte comme la peau à l’immunité retardé Zbar (1970) l’utilise pour a première fois en intralésionnel dans un hépatocarcinome Morales (1972) utilise le BCG en intravésical et en intradermique pour les TSV 2 – Mode d’action: Le BCG, adhère et s’internalise par les cellules présentatrices d’Ag Reconnaissance des AG bactériens par les lymphocytes Amplification des cytotoxiques

3 – Chimiothérapie endovésicale: Action locale des agents cytotoxiques Drogues: Mitomycine Doxorubicine Thiotépa

D – En pratique: Tumeurs dites "superficielles« 42% 3% 15% 40% Ta Ta T1 >T2 GI-GII GIII GII-GIII GII-GIII +/- Cis +/- Cis +/- Cis T de bas Tumeurs Tumeurs grade à Itermédiaires infiltrantes de faible risque à risque mauvais pronostic Après une première RTU BCG/MTC: Si MTC/BCG MTC/BCG Cystectomie Reliquat RC = Entretient Récidive RP = BCG Cis Récidive = CH Rque: Cis: traitement standart = BCG et si récidive = Cystectomie radicale

VIII – TUMEURS INFILTRANTES DE VESSIE (TIV)

. Sous-estimation à l’origine d’un traitement insuffisant A - Introduction: ► Le traitement du cancer de vessie est directement lié à l’infiltration de a tumeur dans la paroi vésicale. ► Préciser cette infiltration est le but du bilan préthérapeutique de manière à éviter deux problèmes majeurs : . Sous-estimation à l’origine d’un traitement insuffisant . Surstadification conduisant à un traitement excessif ► Le stade T clinique préthérapeutique résulte de la conjonction de tous les éléments diagnostiques et de stadification. ► Le stade P histologique est établi sur la pièce opératoire

B – Examen clinique et examens complémentaires 1 - Circonstances de découverte : variables 2 - Examen clinique . Interrogatoire . Palpation . Examen gynécologique chez la femme . Touchers pelviens fondamentaux 3 - Cystoscopie: 4 - UIV  4 - Echographie 5 - TDM abdomino-pelvienne 6 - IRM abdomino-pelvienne 7 - Autres examens 8 - Examen sous AG et RTU

C – Traitement chirurgical des tumeurs infiltrantes de vessie (TIV) ► La chirurgie, signifie cystectomie radicale et curage gg . Chez l'homme, elle comporte l'exérèse de la prostate. . Chez la femme il est tout à fait possible de garder l'urètre ► Taux de survie à 5 ans . Pour les PT2: 62 à 88 % avec un pic à 90 % . Pour les PT3A: 57 à 74 % avec un pic de 87 % ► Taux de récidive urétrale . < à 1 %, si la tranche de section urétrale est sain. . Dans le cas contraire, une urétrectomie s'impose. ► Résultats de la cystectomie dans les N+ . A 5 ans, le taux de survie des PT3 A N+ (nouvelle classification PT2 B) est de 45 % alors que . A 5 ans, pour les lésions extra-vésicale PT3B (PT4 nouvelle classification) il est estimet suivant les séries de 17 à 25 %

D - Radiothérapie ► occupe une place importante dans le traitement des tumeurs infiltrantes de vessie. ► utilisée seule ou en association avec la CH et/ou la CT. ► prescrite à visée curative ou palliative. ► Tumeurs infiltrantes de vessie sont épithéliales et radiosensibles. ► L'âge avancé des patients, des pathologies d'ordre général CI une chirurgie lourde ► La radiothérapie conformationnelle permet une meilleure définition des volumes tumoraux et une meilleure protection des tissus sains.

1- Définitions des Volumes cibles: 1.1. Aires ganglionnaires. l'irradiation systématique des 1ers relais ggres fait, le plus souvent partie intégrante de la RTE des CaV, les lymphatiques péri-vésicaux se draine vers les chaînes iliaques externes (intermédiaires et sous-veineuses) et iliaques internes moins bien définies. Un volume cible ganglionnaire peut être tracé (ce qui est rarement fait) entre la bifurcation iliaque et l'arcade crurale, le long de paroi pelvienne, en dehors de l'uretère. Si N-, afin de réduire la morbidité liée l'irradiation intestinale, la limite sup des faisceaux est tracée à hauteur des articulations sacro-iliaques. Si N+, l'irradiation peut être étendue aux chaînes iliaques primitives. L'irradiation lombo-aortique, est exceptionnelle en raison du risque accru de morbidité. Toute masse ggre doit être localisée avec précision pour délivrer une dose > 55 Gy. 1.2. Vessie - urètre - uretères Classiquement, la vessie est irradiée à dose complète et dans sa totalité . L'urètre (prostate) est toujours inclus dans le faisceau d'irradiation, ne serait-ce que pour irradier correctement le plancher vésical. De par sa situation, la partie distale des uretères est irradiée avec la vessie à dose Totale. 1.3. Tumeur Le VT est, jusqu'à présent, rarement dissocié du volume vésical. Toutefois, son extension à la graisse périvésicale ou aux organes voisins doit être identifiée et prise en compte dans le tracé des faisceaux irradiant la vessie. C'est à ce stade qu'interviennent l'approche conformationnelle et le gain en précision qui doit en résulter. Elle consiste à délinéer, à partir du scanner en position de traitement, un volume tumoral tridimensionnel. À partir de là, différents volumes peuvent être générés dont finalement un volume cible planifié (VCP) qui prend en compte l'infiltration tumorale infra-radiologique et les incertitudes de positionnement (position du malade, mouvement de la vessie) et détermine la forme des faisceaux réduits.

2. Organes critiques Les organes pelviens sont irradiés en volume et en intensité variables selon leur situation par rapport à la tumeur et l'étendue des faisceaux d'irradiation. L'intestin grêle est plus ou moins irradié selon la hauteur des relais ganglionnaires traités Le rectum (et le sigmoïde) reçoivent en totalité une dose au moins égale à celle de l'irradiation ganglionnaire et en partie une dose égale à celle de la vessie. Cette irradiation à dose élevée, plus ou moins étendue et circonférentielle, sera la cause d'éventuelles complications tardives; elle peut être réduite par une approche conformationnelle L'anus peut souvent être protégé Les têtes fémorales limitent la contribution latérale des faisceaux d'irradiation et modifient le plan de traitement classique lorsqu'une d'entre elles (ou les deux) sont remplacées par une prothèse Le sillon fessier, les plis de l'aine et la moitié supérieure du vagin sont plus ou moins irradiés et parfois irrités.

3 - Technique d’irradiation 1 - Irradiation du grand volume : a. Faisceaux antérieur et postérieur : - Limite supérieure: entre S1-S2 et L4-L5 - Limite latérale: 1,5 à 2 cm en dehors du cadre osseux du détroit sup Limite inférieure: entre le bord inférieur des trous obturateurs et les tubérosités ischiatiques. b. Faisceaux latéraux droit et gauche : - Limite antérieure: 1,5 cm en avant de la paroi antérieure de la vessie - Limite postérieure: 5 cm en arrière bas-fond vesical - Limite sup et inf : Idem que pour les fsx anté-post 2 - Irradiation du volume réduit Les quatre faisceaux réduits couvrent la vessie en totalité avec une marge de 1,5 à 2 cm par rapport à l'opacification vésicale visible sur le cliché du simulateur. Dans le cas d'une approche conforma1ionnelle, les faisceaux réduits sont définis à partir du volume cible planifié 3 - Autre volume Volume limité à une masse ganglionnaire. Il est défini au mieux à partir d'un scanner

Technique Conventionnelle

VOLUMES

VOLUMES

FAISCEAUX

FSX POSTERIEUR

Isodoses Technique Conventionnelle

Technique Conventionnelle DRR

ISODOSES

ISODOSES

ISODOSES

DOSE VOLUME HISTOGRAMME (DVH)

ISODOSES

4 - Volumes post-cystectomie : - les limites des faisceaux sont celles du grand volume - Le réservoir urinaire iléal (Bricker ou entérocysto- plastie) doit être protégé sans pour autant sous-doser les volumes à traiter 5 - Prescription de la dose : Les doses sont spécifiées selon les recommandations internationales (ICRU). 6 - Irradiation fractionnée classique - En cas d'irradiation exclusive, les doses prescrites sont: . grand volume ganglionnaire : 45 grays (Gy) . volume réduit vésical ou tumoral: 60 à 65 Gy - La dose par séance est de 1.8 à 2 Gy distribués par les 4 faisceaux. - La dose hebdomadaire est de 9 à 10 Gy en 5 séances 7 - Remarque - En cas d’irradiation post-opératoire, la dose varie entre 45 Gy dans un grand volume et 60 Gy dans un volume réduit, s'il persiste une masse tumorale résiduelle. - Après cystectomie, un repos minimum d'un mois est recommandé, avant d' entreprendre l'irradiation, pour une bonne cicatrisation.

E - Chimiothérapie . Les TIV sont chimiosensibles mais non chimiocurables. . Longtemps réservée aux formes récidivantes et/ou métastatiques . Elle prend une part de plus en plus importante dans le cadre néo-adjuvant en association avec une chirurgie (cystectomie radicale) après 2 à 3 cures, ou en association avec la RTE . Protocoles de référence = - M-V AC (J1 = J28) / 4 cycles (46% RO, 12% RC, SSP = 7.4 mois) MTX 30 mgim2 JI, J 15, J 22 VLB 3 mgim2 J2, J 15, J 22 ADM 30 mgim2 J 2 CDDP 70 mgim2 J 2 - Gemcitabine – CDDP (J1 = J28) / 6 cycles (49% RO, 12% RC, SSP = 7.4 mois) surtout moins de toxicité . Rque : Si CI au CDDP : Faire Taxol + Gemcitabine

F - L’association radio-chimiothérapie 1 - Le concept d ARC Le bénéfice attendu de l'association radio-chimiothérapie repose sur deux hypothèses: a - la coopération temporelle et spatiale des deux traitements permettant de traiter l’ensemble tumeur primitive et métastases infracliniques b - l'effet supra-additif entre chimiothérapie et irradiation lors d’associations concomitantes. 2 - Résultats des ARC a) la tolérance est acceptable, même chez les patients les plus âgés b) Taux de RC histologique évalué à 40-45 Gy est de 65-75 %, c'est-à- dire double de celui observé après radiothérapie ou chimiothérapie utilisées seules c) Une fonction vésicale correcte est conservée chez les patients répondeurs d) le taux de récidive locale varie de 5 à 25 % selon les essais,. e) La qualité de vie est sans conteste meilleure, avec un taux de conservation vésicale de l'ordre de 50 à 60 % et peu de complications tardives.

ARC/IHF2SQ

Surveillance TSV à faible risque Cystoscopie à 3, 6, 12 mois puis tous les ans pendant 5 ans Echographie urinaire annuelle pendant 5 ans en l’absence de récidive. TSV à risque intermédiaire Cystoscopie et cytologie à 3, 6, 12 mois puis tous les ans pendant 15 ans (UIV) lors de la récidive si contrôle supérieur à 2 ans et si cytologie urinaire positive TSV à haut risque Cystoscopie et cytologie tous les 3 mois pendant 1 an, puis tous les 6 mois jusqu'à la 2ème année, puis 1 fois par an pendant 15 ans UIV tous les 2 ans ou si cytologie urinaire positive inexpliquée. Tumeurs invasives de vessie Le suivi carcinologique se double d'un suivi fonctionnel urinaire quand une cystectomie et une dérivation urinaire ou un remplacement ont été réalisés. A 3 mois, à 6 mois et tous les 6 mois pendant 2 ans puis une fois par an pendant 5 ans, seront réalisés : Un examen physique avec touchers pelviens Un bilan biologique : créatininémie, ECBU Un bilan radiologique avec TDM thoraco-abdomino-pelvienne. Après 5 ans, une alternance TDM/Echographie abdominale peut être proposée. Préservation de l’urètre : fibroscopie et cytologie tous les 6 mois pendant 2 ans, puis 1 fois par an. La durée de la surveillance ne peut être précisée en l'état actuel des connaissances.

Indications Thérapeutiques 1. Les tumeurs superficielles pTa-pT1 Le traitement comprend la résection endoscopique. La chimiothérapie ou l'immunothérapie endo-vésicale sont indiqués en cas de récidive et/ou de papillomatose diffuse. La surveillance de la cytologie urinaire et des cystoscopies de contrôle régulières sont nécessaires. Les récidives infiltrantes se voient dans 15 à 20 % des cas. 2. Les tumeurs infiltrantes Si la tumeur est localisée, le traitement de référence est la cystectomie totale précédée d'un curage ganglionnaire, parfois la cystectomie partielle. L'alternative est un traitement conservateur par association radio chimiothérapie concomitantes avec vérification endoscopique et histologique à un niveau de dose de 45 Gy et cystectomie de rattrapage en cas de reliquat tumoral. Les tumeurs avec extension ganglionnaire constituent une contre-indication habituelle de la cystectomie totale. Le traitement standard est la radiothérapie pelvienne et le traitement optionnel, probablement supérieur est l'association radio-chimiothérapie concomitante. Les tumeurs métastatiques sont traitées par chimiothérapie, de préférence cisplatine-gemcitabine, en fonction de l'âge et de la co-morbidité éventuelle (gemcitabine 1250 mg/m² J1-J8, cisplatine 70 mg/m² J1, cycle toutes les 3 semaines). Le traitement local ne doit pas être négligé pour pallier aux symptômes invalidants, en règle la radiothérapie, parfois cystectomie "de propreté".