Rencontres Franco-Chiliennes de Neurologie Actualités sur la toxine botulique Dr Sophie Sangla. Paris, France Rencontres Franco-Chiliennes de Neurologie 14 et 15 Mars 2008

Toxine botulique mode d’action Blocage de la libération d’acétylcholine au niveau de la jonction neuro-musculaire Trois étapes: -liaison de la toxine aux neurones -internalisation ( endocytose et translocation) dans les terminaisons neuronales -action toxique intraneuronale

Toxine botulique mode d’action Protéines de 1300 acides aminés: 150 kdaltons Deux chaînes reliées par un pont disulfure Chaîne lourde responsable des 2 premières étapes Chaîne légère porte l’activité toxique c’est une protéase zinc dépendante Son action se fait au niveau des protéines SNARE qui permettent l’arrimage de la vésicule Les récepteurs de fixations sont en cours d’individualisation

Toxine botulique mode d’action La protéine SV2 de la membrane vésiculaire synaptique et endocrine serait le récepteur synaptique de la toxine botulique A Le fait que le récepteur soit une protéine vésiculaire fait que la toxine se fixe préférentiellement sur les neurones actifs qui exposent davantage de récepteurs durant l’exocytose Min Dong et al Science 2006;312:592-596

Toxine Médicament à part Alan Scott l’utilise pour la première fois chez le singe en 73 et publie en 80 dans le strabisme chez l’enfant L’utilisation clinique précède les AMM Traitement symptomatique, effet transitoire, peut-être répété indéfiniment Les indications sont très nombreuses et s’étendent encore

Toxine botulique: Indications Rééducation Gastro-entérologie Toxine botulique: Indications Neurologie Ophtalmologie ORL Torticolis spasmodique Blépharospasme Spasme hémifacial Hyperactivité musculaire des membres Pied équin chez l’IMC Strabisme, paralysie oculomotrice récente, Myopathie hyperthyroïdienne récente Hyperhidrose axillaire sévère Rides verticales inter sourcilières. Dystonies focales: Dyst oromandibulaires, dysphonies spasmodiques crampe de l’écrivain… Myoclonies du voile Tics moteurs Myoclonies Tremblements Céphalées Dysynergie vésico sphinctérienne Hyperactivité vésicale Hypersialorrhées Bruxisme Syndrome de Frey Hyperhidrose: palmaire, plantaire, tronc, front Larmoiement Fibromyalgies Lombalgies Achalasie Dysfonctionnement du sphincter d’Oddi Fissure anale Urologie Esthétique Dermatologie

Efficacité clinique Toxine botulique A dans la dystonie cervicale 8 avec Botox: 361 patients 5 avec Dysport: 319 patients Doses et techniques très variables Amélioration significative sur les échelles objectives et subjectives ainsi que des douleurs Pas de différence entre Botox et Dysport pour le bénéfice et les effets secondaires Conclusion: efficacité d’une série injections Costa J et al 2005 Jan. Cochrane Database Syst rev

Efficacité clinique Toxine botulique B dans la dystonie cervicale 3 études multicentriques aux USA 308 patients traités une session unique évaluation à 16 semaines Conclusion: efficacité d’une série injections Toxine botulique A versus B dans la dystonie cervicale: comparaison impossible Costa J et al 2005 Jan. Cochrane Database Syst rev

Efficacité clinique Toxine botulique A dans le spasme hémifacial Une seule étude randomisée contre placebo 11 patients Trois dosages de Botox Conclusion: malgré le peu d’études de qualité les données suggèrent que la toxine est un traitement sûr et efficace des spasmes hémifaciaux Costa J et al 2005 Jan. Cochrane Database Syst rev

Efficacité clinique Toxine et hyperactivité vésicale de l’adulte Injections intra vésicales de toxine 8 études avec résultats variables La toxine toujours une montre supériorité par rapport au placebo sur incontinence, capacité vésicale, pression du detrusor, qualité de vie 100-150U BOTOX sont efficaces Conclusion: thérapeutique prometteuse Duthie J et al 2007 Jul. Cochrane Database Syst rev

Efficacité clinique Toxine et céphalées 922 articles revus Céphalées de tension: 533 patients, 5 études négatives Migraine:1495 patients, 6 études négatives Céphalées quotidiennes:1117 patients, 3 études négatives Conclusion: pas d’efficacité prouvée Schulte-Mattler W.J, Leinisch E. J Neural Transm 2007

Nouvelles indications Syndrome des jambes sans repos Une étude en ouvert 10 patients ayant un syndrome des jambes sans repos sévère 40-50 U de Botox dans chaque jambier antérieur 38% d’amélioration à 3 mois Pas de modification des mouvements périodiques du sommeil associés Des études controlées sont nécessaires Richardson D et al AAN Boston 2007, PO7-143

Nouvelles indications: Freezing Etude en double aveugle contre placebo 11 patients Injections de Botox 150 U dans chaque jumeaux Evaluation sur six mois Pas d’amélioration significative du freezing Arrêt en raison de la faiblesse musculaire et de l’incidence élevée des chutes Gurevich T et al Mov Disord 2007 Apr 30;22(6):880-3

Nouvelles indications: Hypertrophie prostatique Etude ouverte sur un petit nombre de patients Semble donner des résultats prometteurs Injections intraprostatique chez des patients ayant une hyperplasie benigne de la prostate Aussi bien sur critères cliniques qu’urodynamiques Caremel R Prog Urol 2007 Jun;17(4):796-800

Nouvelles indications: Obésité Etude en double aveugle contre placebo chez 24 obèses (116,1 kg) 200 U Botox dans le fondus et l’antre de l’estomac par voie endoscopique A 8 semaines la perte de poids significativement plus importante dans le groupe traité (11/5,7) Score de satiété plus grand, diminution de la capacité stomacale aux liquides Foschi.D et al Int J Obes 2007 31(4):707-712

Effets secondaires Rapport FDA Entre Dec 1989- Mai 2003: 1487 ES déclarés 406 dans des utilisations thérapeutiques 217 déclarés  « sérieux » 28 décès 26 avaient une pathologie systémique sous jacente augmentant le risque de mortalité 6 arrêts respiratoires, 5 IdM, 3 AVC, 2 EP, 2 pneumonies, 5 autre cause, 5 cause inconnue J Am Acad of Dermato sept 2005

Effets secondaires Rapport FDA 51 Effets Secondaires sur le Système nerveux: 17 Crises d’épilepsie 3 Trouble du comportement 5 AVC 1 œdème cérébral 2 Myasthénie 6 Paralysie faciale 13 Déficit de la force musculaire 4 Guillain Barré J Am Acad of Dermato sept 2005

Revue des effets secondaires 186 articles étudiés: 36 études retenues 2309 patients traités dont 884 avec placebo 25% ES grpe traité 15% contrôles aucun sérieux ES temporaires, modérés, focaux liés au mécanisme d’action Seul le déficit focal significativement plus fréquent dans le groupe traité Conclusion:excellent profil de sécurité et tolérance Naumann M, Jankovic J. Curr Med Res Opin 2004;20:981-990

Efficacité à long terme 45 pts traités par toxine durant 12 ans Dystonies focales et spasmes hémifaciaux Score de réponse moy: 3.7 5 (0-4) Durée moy de la réponse : 15,4 weeks ES: 5 dysphagies, 4 ptôsis 22 pts non répondeurs (score 0 to 1) 4 Anticorps + 16 (Ac -) ont répondu aprés ajustement 2 (Ac-) n’ont pas répondu NI Mejia, KD Vuong, J Jankovic,Mov Disorders 2005; 20:592-597

Torticolis spasmodique toxine et qualité de vie 70 torticolis injectés depuis 5,5 ans en moy Questionnaires un mois avant et après toxine TWSTRS, SF 36, HAD, GHQ-30, GSCL 2/3 des patients ont une qualité de vie satisfaisante La mauvaise qualité de vie est corrélée à la sévérité de la dystonie et à l’existence de symptômes dépressifs Skogserd Im et al Eur J Neurol 2007 14: 1129-1137

DYSPORT® aux USA Premiére étude aux USA en vue de l’AMM Étude randomisée en double aveugle contre placebo 80 torticolis 500U suivi 20 semaines Dysport significativement plus efficace que placebo (38% contre 16%) Truong D et al Mov Disord 2005;20(7):783-791

BOTOX®: nouvelle présentation Afin de permettre l’utilisation d’un flacon par patient, les laboratoires Allergan viennent de commercialiser en France un flacon de 50 Unités

Toxine B et hypersialorrhée Essai ouvert 16 SLA avec atteinte bulbaire Injection de toxine B: 1000U parotides et 250U sous maxillaires À 1 mois 75% ont une amélioration de 70% persiste à 3 mois Amélioration de la qualité de vie sur échelle analogique ES: salive visqueuse, douleur locale, faiblesse masticatoire, infection pulmonaire CostaJ et al J Neurol 2008 Feb 19

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Nouvelle toxine: XEOMIN® Produite par Merz pharma Première Neurotoxine botulinique injectée sans protéines complexantes Première Neurotoxine botulinique conservée à température ambiante Indiquée dans le torticolis spasmodique et le blépharospasme Jost et al., 2007 ; Wohlfarth et al., 2007