Première poussée de sclérose en plaques : prise en charge Pr Etienne Roullet Centre d’Investigation, de Traitement et d’Etude de la SEP Hôpital Tenon (AP-HP) & Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie, Paris

Cruvelhier, 1838

Qu’est-ce qu’une « première poussée » ?

= « premier événement démyélinisant » (= CIS, Clinically Isolated Syndrome) symptômes neurologiques évocateurs de SEP d’installation aiguë ou subaiguë d’évolution le plus souvent régressive de mécanisme inflammatoire / démyélinisant susceptible de récurrence (chez un jeune adulte)

Situations cliniques Atteinte focale névrite optique syndrome du tronc cérébral myélopathie combinaisons 1 / 2 / 3 autres situations plus rares

IRM

Les questions est-ce que c’est (déjà) une SEP ? sinon, quel est le risque ? les questions du malade le traitement

Betaseron®Copaxone®Novantrone® Copolymére 1 Cyclophosphamide Azathioprine Interféron   Mitoxantrone Mc Donald -R 2005 Schumacher 1965 Poser 1983 Mc Donald 2001 Betaseron®Copaxone®Novantrone®

Diagnostic : un changement conceptuel en 2001

SEP certaine selon Poser (1983) > 2 poussées cliniques > 2 lésions de siège différent

SEP certaine selon Mc Donald (2001) > 1 seule poussée clinique > 2 lésions de siège différent La dissémination dans le temps peut être fournie par l’IRM, sans nouvelle poussée clinique = > répétition des IRM (Objectif : diagnostic différentiel avec l’EMAD)

Critères de Mc Donald : mode d’emploi Ann Neurol, 2004

Recommandations d’utilisation des critères de Mc Donald (1) La réalisation et interprétation de l’IRM doivent être pratiqués par un clinicien (par exemple un neuroradiologue) familier de ces critères » « Les critères ne sont utiles qu’en addition à un interrogatoire détaillé et à un examen clinique soigneux effectués par un neurologue compétent

Recommandations d’utilisation des critères de Mc Donald (2) Lors du diagnostic clinique de SCI, donner des informations : La SEP, cause dans 50-60% des cas, L’importance de l’IRM pour le pronostic Si N risque de 20%, si aN, risque plus élevé (en fait ~ 90%) 2. Si les critères sont présents, le diagnostic de SEP est posé Si non, répéter l’IRM entre 3 et 6 mois plus tard Pas de répétition des IRM au delà des 2 premiers examens

Révision des critères (Novembre 2005)

Critères de dissémination des lésions dans l’ espace (Mc Donald-R 2005) 3 des 4 critères suivants : (Barkhof / Tintoré) 1. au moins 1 lésion prenant le contraste, ou 9 lésions en T2 2. au moins 1 lésion sous-tentorielle 3. au moins 1 lésion juxta-corticale 4. au moins 3 lésions périventriculaires = INCHANGE NB : IRM médullaire: 1 lésion médullaire équivaut à 1 lésion sous-tentorielle 1 lésion médullaire prenant le contraste équivaut à 1 lésion encéphalique prenant le contraste les lésions médullaires peuvent être comptabilisées pour atteindre le chiffre de 9 lésions T2

Critères de dissémination des lésions dans le temps (Mc Donald-R 2005) Prise de contraste présente au moins 3 mois après l’évènement clinique initial en un site différent de celui correspondant à l’évènement clinique initial Apparition d’une nouvelle lésion T2 sur une nouvelle IRM, quelle qu’en soit la date, si la précédente a été faite au moins 30 jours après le début de l’évènement clinique initial OU

dans une « MS Clinic » (Amsterdam) 377 patients adressés en 3 ans pour diagnostic dans une « MS Clinic » (Amsterdam) autre diagnostic porté chez 28 patients (vasculaire 17, angéite 4, MSA 3, autres 5) Critères de dissémination dans l’espace : spécificité Mc Donald : 89 % 3 lésions T2 : 29 %

Si les critères de diagnostic ne sont pas présents, quel est le risque de SEP ?

Ce risque (ou plutôt le délai de ce risque) varie selon : la topographie clinique la charge lésionnelle il est probablement moins grand qu’on ne le pensait il y a quelques années

Valeur pronostique de l’IRM initiale 14 ans après la « première  poussée » nombre de lésions T2 0 1-3 4-9 > 9 n=21 n=18 n=26 n=17 SEP (2e poussée clinique) 19 89 87 88 EDSS > 3 0 28 47 70 EDSS > 6 0 11 28 53 83 patients (seulement) Brex, N Engl J Med, 2002

L’IRM est plus importante que la topographie clinique 320 pts Tintoré M et al, Ann Neurol, 2005 Suivi : 39 mois (méd) IRM initiale + LCS Barkhof Diagnostic SEP (McDonald) IRM + seulement névrite optique 51 40 28 38,6 67,2 tronc cérébral 76 77 50 57,7** 70,7 moelle épinière 75 39 45,4 * 66,7 autres 88 87 48 63,3 ** 86,4

Evaluation du risque de 2e poussée Selon l’IRM 532 patients, 7 centres en Europe suivi (moyenne) : 3,6 ans Topographie névrite optique 52% myélopathie : 20 % tronc cérébral : 16 % hémisphères: 3% multiple : 7 % indéterminée : 1 % Evaluation du risque de 2e poussée Selon l’IRM (Critères Barkhof/Mc Donald) Lancet Neurology, Mars 2006

Ces études sont conduites dans des populations hospitalières, le risque est probablement moindre en population générale

Le (faux) problème du diagnostic différentiel Neuropathie optique Tronc cérébral Myélopathie Lésions multifocales 1. Affections des milieux transparents de l’œil glaucome hémorragie du vitré 2. Affections rétiniennes : rétinopathie séreuse AZOOR Décollement de rétine, occlusions rétino-vasculaires Dystrophies rétiniennes NJ Newman, AAN 2004

Le (faux) problème du diagnostic différentiel Névrite optique Tronc cérébral Myélopathie Lésions multifocales 1. Myélopathies infectieuses 2. Myélopathies inflammatoires idiopathiques (à IRM cérébrale normale) 3. Devic critere de taille lesionnelle : 3 vertebres

Le (faux) problème du diagnostic différentiel Névrite optique Tronc cérébral Myélopathie Lésions multifocales Vascularites

Mme Den…, née en 1953 Novembre 2003 (Céphalées depuis quelques jours) Un matin, vertiges et paresthésies de l’hemicorps gauche) Examen : syndrome vestibulaire central LCS : 16 lymphocytes /mm3

Le (faux) problème du diagnostic différentiel Névrite optique Tronc cérébral Myélopathie Lésions multifocales Vascularites Encéphalomyélite Aigue Disséminée (ADEM) diagnostic nosologique ?

Critères de diagnostic de l’EMAD chez l’enfant (6 études, 288 pts)

Critères de diagnostic de l’EMAD chez l’adulte

Les vrais problèmes Sur le diagnostic Sur la maladie nature évolution L’information délivrée L’établissement du pronostic individuel dès la première poussée Le traitement de fond Ne pas oublier de porter attention au patient Sur le diagnostic Sur la maladie nature évolution pronostic Sur les traitements possibles

Les mots qui conduisent à parler de la SEP, mais qu’il faut éviter de garder par la suite inflammation du système nerveux (central) démyélinisation / démyélinisant substance blanche myéline, myélite, moelle épinière (vaccination contre l’hépatite B) maladie inflammatoire du système nerveux (Google®-isation)

On peut (temporairement) parler de risque de SEP

« … al pan pan, y al vino vino » Mais … « … al pan pan, y al vino vino »

Symptômes IRM Les plaques Inflammation Inflammation persistante Gliose Dé- et re-myélinisation Inflammation persistante Demyélinisation Gliose Perte axonale Les plaques

Physiopathologie : le schéma de 2005

Inflammation Démyélinisation Neurone Anticorps Complément Cytokines Chemokines Lymphocyte Myéline Vaisseau sanguin Macrophage Inflammation Démyélinisation

Facteurs déclenchant les poussées Rien Infections virales (x 3) Grossesse (post-partum x 2-3) (Vaccinations : discuté, plutôt non) Stress : discuté, plutôt oui

Est-ce une maladie génétique ?

Est-ce une maladie virale ? F Etats-Unis

Pronostic à long terme de la SEP 308 patients Suivi > 25 ans (Brain, 1993) (1 canne) (décès)

Tremlett H et al, Neurology, Mars 2006

50% Age EDSS 6 60 2837 patients Suivi > 5ans Figure 2. Kaplan-Meier survival curve of time to use of a cane (sustained Expanded Disability Status Scale score 6) from birth by age at onset 2837 patients Suivi > 5ans Début il y a > 15 ans 50% Age EDSS 6 60 Tremlett, H. et al. Neurology 2006;66:172-177

Les vrais problèmes Prendre en compte : La date exacte de début (?) L’information délivrée L’établissement du pronostic individuel dès la première poussée Le traitement de fond Ne pas oublier de porter attention au patient Prendre en compte : La date exacte de début (?) La topographie du premier épisode, sa régression Les autres petits signes (troubles cognitifs mineurs) Les données de l’IRM Le contexte ethnique

Valeur pronostique de l’IRM initiale 14 ans après la « première  poussée » nombre de lésions T2 0 1-3 4-9 > 9 n=21 n=18 n=26 n=17 SEP (2e poussée clinique) 19 89 87 88 EDSS > 3 0 28 47 70 EDSS > 6 0 11 28 53 Brex, N Engl J Med, 2002

Mme Cor.. née en 1976 infirmière, mariée, une fille de 2 ans Au mois de Février 2000 : névrite optique droite, Douleurs, baisse de l’acuité visuelle, corticoïdes récupération incomplète : AV : 8/10e

Mars 2000

Mars 2000 (23 ans)

Mme Cor.. née en 1976 infirmière, mariée, une fille de 2 ans En 1992, à 16 ans, petit voile devant l’œil droit se souvient avoir eu des douleurs n’a pas consulté tout est rentré dans l’ordre en quelques jour

Mme Cor… 1976 EDSS ? 4 2 1992 2000 2005

Les vrais problèmes Les raisons Les possibilités théoriques L’information délivrée L’établissement du pronostic individuel dès la première poussée Le traitement de fond Ne pas oublier de porter attention au patient Les raisons Les possibilités théoriques La pratique La décision

Pourquoi traiter ?

Bénéfice (?) à long terme d’un traitement de fond précoce Handicap permanent SEP-SP SEP RR (inflammatoire) Perte axonale Seuil Clinique Activité IRM Temps

Lésions axonales dans les plaques récentes Trapp B et coll N Engl J Med, 1998

Traitement des « premiers évènements démyélinisants » interféron  1 a IM x1/s (CHAMPS, N Eng J Med, 2000) interféron  1 a SC x1/s (ETOMS, Lancet, 2001) interféron  1 b SC x3,5/s (BENEFIT, ECTRIMS 2005)

Etude « CHAMPS » (Avonex ®) N Engl J Med, 2000

Si l’effet observé dans ces études est durable Que ne dit pas La Science ? Si l’effet observé dans ces études est durable Si la diminution de la fréquence des poussées retarde la phase progressive

Neurology, Jan 2006

CHAMPS 383 patients CHAMPIONS 203 patients Risque à 5 ans 36 +/- 9 % 45 +/- 10 % «  there may be a modest beneficial effect of immediate treatment »

Betaféron® Avonex® Rebif® Copaxone®

Lancet, 1997 Nouveaux traitements Azathioprine

Arch Neurol, Nov 2005

Les vrais problèmes L’information délivrée L’établissement du pronostic individuel dès la première poussée Le traitement de fond Ne pas oublier de porter attention au patient

La decision Facteurs lies a la maladie (anciennete, EDSS, IRM) Facteurs lies au patient (degre d’information et de comprehension, desir de grossesse++) Facteurs lies au traitement (disponibilite, effets indesirables) Facteurs lies au neurologue (perception de l’efficacite, influences diverses)

Le patient doit tout à la fois : faire face aux symptômes, et à leur traitement faire face au diagnostic écouter/entendre des informations sur le pronostic écouter encore des informations sur le traitement comprendre, accepter, jongler avec l’entourage, et l’employeur attendre les rendez-vous (IRM, neurologue) etc…

Facteurs modifiant le pronostic (Ebers, 1999) relation médecin-malade moment (« timing ») du traitement effet sur la fréquence des poussées

les lésions axonales / l’atrophie qui font la gravité de la SEP sont plus précoces qu’on ne le pensait

Critères de diagnostic des formes progressives d’emblée/ primaires (Mc Donald-R 2005) Evolution progressive pendant 1 an (rétro- ou prospectivement) ET 2. Deux des critères suivants a. IRM cérébrale positive (au moins 9 lésions en T2, ou au moins 4 lésions et PEV anormaux) b. IRM médullaire positive (au moins 2 lésions) c. LCR positif (bandes oligoclonales ou élévation de l’index d’IgG) NB : le LCS n’est plus obligatoire pour le diagnostic

RR SP PE (10%) PR (2-5%) Formes à début par poussées (85-90%)   SP PE (10%) PR (2-5%) Formes à début progressif (10-15%) Classement des formes évolutives (Lublin, 1996)

Le motif de consultation paresthésies, baisse de l’acuité visuelle, vertiges, diplopie, déficit moteur d’installation aiguë ou subaiguë (jours, semaines) d’évolution le plus souvent régressive

La durée de la maladie et le nombre de poussées au cours des 2 dernières années prédisent la fréquence des poussées au cours de la prochaine année L’activité IRM (Gado+) ne joue aucun rôle (analyse multivariée) Held, U. et al. Neurology 2005;65:1769-73