Neuro Oncologie et Immunologie Chantal Campello CHU Nîmes FNLR 24 septembre 2011

Place de l ’immunologie dans la Neuro-oncologie Syndromes paranéoplasiques Thérapeutique anti angiogénique Autres types d’Immunothérapie

Syndromes paranéoplasiques < 1% Atteinte du système nerveux // Cancer Ni Métastases Ni complications: infectieuses, métaboliques, carentielles ou iatrogènes Symptomatologie subaigue

Hypothèse auto immune Processus auto immun LCR Biopsie Ac dirigés contre la tumeur, SN immunité croisée LCR Lymphocytose Proteinorachie Ig, BOC Biopsie Lymphocytes T

Physiopathologie Ac / ag intra cellulaire => Sd Neuro irréversible Médiation cellulaire => Mort neuronale => Sd Neuro irréversible Perte neuronale Gliose Cellules inflammatoires Ac / ag de membrane => Réversibilité possible

Incidence de l’origine paranéoplasique. en fonction du syndrome. J Incidence de l’origine paranéoplasique en fonction du syndrome J.Honnorat PNS Orphanet Journal of rare diseases 2007 Lambert Eaton 60% Ataxies cérébelleuses subaigues 50% Opso-myoclonus enfant 50% Ganglioneuronopathies subaigue 20% Opso-myoclonus adulte 20% Neuropathies sensitivo-motrices 10% Encéphalomyélites 10% Dermatomyosites 10%

Anti HU Graus et al Brain 2001, Honnorat et al J Neurol Neurosur Psy 2009 Age median:63 ans 75% hommes Cancer Poumon, 85,6% ( CPPC 66,4%) Prostate, digestif… Syndromes neurologiques Neuropathie sensitive (54%), ataxie cérébelleuse (10,5%), encéphalomyélite (11%), dysautonomie (4%) Survie médiane 10 mois

Anti YO Peterson et al, Neurology 1992 Rojas et al, Neurology 2000 Age médian: 61 ans Cancer sein, ovaire Cause du décés > 50% Ataxie cérebelleuse subaigue Survie médiane 100 mois (sein) 22 mois

Anti CV2 Yu et al Ann Neurol 2001, Honnorat et al J Neurol Neurosurger Psy 2009 Age moyen: 61 ans ( 72% hommes) Cancer Thoracique :CPPC 58%, thymome 15% Extra thoracique: prostate, utérus… Syndromes neurologiques: Neuropathie (74%), ataxie cérébelleuse (61%), neuropathie optique (17%), chorée (10%) Survie médiane 33 mois +/- Anti Hu

Anti récepteurs NMDA Dalmau et al, Ann Neurol 2007, Lancet Neurol 2009, 2011 Encéphalite au tableau clinique stéréotypé

Encéphalites avec Ac anti NMDAR > 400 pts en 3 ans 80% : femmes > 18 ans, tératome ovarien LCR, IRM Peuvent être « dysimmunitaires » Ac dirigés contre Ag hippocampiques extra cellulaires = > Réversibilité possible ! Résection tumorale Immunothérapie: Corticoides, IVIg, Pl échanges, Rituximab..

Prise en charge Reconnaitre le syndrome Installation subaigue SN central Encephalite limbique, NO, ataxie, myélite Encéphalomyélite SN périphérique Neuronopathies sensitives, neuropathie Jonction neuro musculaire SLE, myasthénie SN autonome

Prise en charge Bilan neurologique paraclinique Eliminer autre cause IRM EMG PL …… Ac onconeuronaux => orientation 80% des cas précèdent la tumeur Identifier le cancer sous jacent Scanner TAP si (-) Tep scan (EFNS, 2006) Bilan gynécologique +/- endoscopie Bilan testiculaire ( anti Ma2)

Intérêt du Pet Scan corps entier au 8-FDG Intérêt du Pet Scan corps entier au 8-FDG Younes-Mhenni et al, Brain 2004 20 patients, explorations non concluantes 12 anti HU, 2 CV2, 4 YO, 1 amphiphysin, et 1 Ri Prise de traceur : 85% Tumeur prouvée 70% CPPC 8, sein 2, poumon 2, ovaire 1, thymome 1 Sensibilité 94 % Spécificité 30%

Prise en charge Traitement le plus précoce possible Enlever la tumeur…….. Biopsie gg (méta) Exploration chirurgicale ! // Immuno-modulation suppression IgIV, stéroides, échanges p, Cyclophosphamide…… En l’absence de cancer retrouvé Examen clinique / 3 mois TAP et Tep scan / 6 mois Pendant 5 ans

SPN défini SPN possible Sd classique + cancer développé dans les 5 ans Sd non classique amélioré ou guéri après trt du cancer sans rémission spontanée possible Sd non classique avec Ac et cancer dans les 5 ans Sd neurologique et Ac bien caractérisés SPN possible Sd classique, pas d’Ac, ni de cancer mais facteurs de risques Sd neurologique + Ac sans cancer Sd non classique, pas d’Ac, cancer développé dans les 5 ans

PNS Euronetwork consortium PNS Euronetwork consortium 2000 et 2008 Giometo et al, Arch Neurol 2010 Caractéristiques biologiques et types de tumeurs

Glioblastomes Apport de l’Immunologie 3/100000/an CBTRUS 2008 > 14/100 000 après 65 ans MS: 12 à 15 mois Radio-chimiothérapie concomitantes (Stupp, 2005) 25% de survie à 2 ans (Stupp, 2009) Récidive inéluctable Aucun traitement de 2° ligne validé ! Evolution toujours mortelle

Tumeurs angiogéniques et invasives Forte vascularisation Infiltration à distance Voies longues et le long des vx

Angiogénèse Fabrication de vaisseaux à partir de vx préexistants Folkman N.Engl.J.Med 1971 Croissance dépendante de l’angiogénèse Apport de nutriments et d’O2 Croissance tumorale => Hypoxie et nécrose => H1F1a  VEGF +++, PDGF, bFGF => Perméablité capillaire C endothéliales Matrice extra cellulaire (Intégrines)

Inhibition de l’angiogénèse Stratégies Cibles (Guillamo 2005) VEGF, VEGFR Inhibiteurs de intégrines (Stupp 2010)…… Mais suspension transitoire ! Effet cytostatique sur prolifération => maintien du trt Ciblage d’une seule cible => Risque d’échappement

En pratique… Quelle utilisation ? Anticorps monoclonal anti VEGF Bevacizumab Avastin* ( 93% humain) Vredenburgh 2007, Friedman 2009 ½ vie par voie IV 21 Jours Blocage Angiogénèse Perméabilité capillaire => Oedème Traitement des GB en récidive aux USA (FDA) Non accepté par l’EMA

Résultats d’essais cliniques Phase 2 Résultats d’essais cliniques Phase 2 Vredenburgh 2007, GUIU 2008, Friedman 2009 +/- Irinotecan non supérieur Réponses 60% Médiane de survie 9 mois Survie sans progression 40-50% à 6 mois

Toxicité Grade ≥ 3 BV alone (n=84), % BV+CPT-11 (n=79), % Cloughesy, ASCO, 2008 BV alone (n=84), % BV+CPT-11 (n=79), % Hemorrhage Central Nervous System (CNS) hemorrhage 0.0 2.5 (n=1) 1.3% Gastrointestinal Perforation 1.3 Arterial thromboembolic event (ATE) 1.2 Venous thromboembolic event (VTE) 3.6 8.9 Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome (RPLS) Proteinuria Wound Healing Complication 2.4 Congestive Heart Failure Infection 9.5 13.9 Final numbers need to be cleaned up on this data set as well. CHF will most likely go to zero. Cases to be provided; editorial in JCO WHC; provide full narratives, details of WHC cases; included CSF leaks; provide entire background; infection is somewhat high, but pneumonia, UTI

Comment utiliser le Bévacizumab ? Glioblastomes en récidive Après validation en RCP +++ Bénéfices/risques 10mg/m2, toutes les 2 semaines Réévaluation de la réponse tumorale à l’imagerie Modification du passage du produit de contraste Critères de Mac Douglas Réponse en fonction de la prise de contraste RANO (Wen et al,Clin Onco 2010) Critère associé: hypersignal en Flair

Modalités d’échappement Progression sans prise de contraste Norden , Lancet Neuro 2008 Iwomoto, Neurology 2009 Récidive avec pdc Locale 46% A distance 16%

Bévacizumab et radionécrose 3 Etudes 2 Rétrospectives (Gonzalez, 2007, sur 8 pts, Torcuator, 2009 sur 6 pts) 1 Randomisée (Levin, 2010) Prise de contraste entre 48 et 79% et hypersignal Flair entre 49 et 60% Arrêt de la progression nécrotique par de la perméabilité et de l’œdème vasogénique

les facteurs de croissance EGFR Surexpression dans les GB (1) Prolifération, invasion angiogénèse Apoptose Facteur de mauvais pronostic Etudes sur inhibiteurs EGFRvIII (mutant) Résultats contradictoires Mais patients non sélectionnés

Immunothérapie active spécifique Clin Cancer Res 2005 Cellules dendritiques « sentinelles » présentent aux lymphocytes T les ag But « charger » ces cellules d’ag tumoraux personnalisés => réponse spécifique, en épargnant le tissu sain Résultats Positifs en 2005 ( 12 pts), moindres en 2006, De Vleeschouwer (56 pts)

Conclusions…. Associations thérapeutiques … The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)‏