Canalicules biliaires CD 10 ACEp

Shunt bilio-hépatique MRP1 MRP3 MRP4 MRP5 MRP6 OATP1A2 BRCP MDR3 NTCP OATP1B3 MDR1 Bile OCT1 FIC1 BSEP OATP1B1 OAT2 OATP2B1 ABCG5/G8 MRP2 Hépatocytes Shunt bilio-hépatique Pauli-Magnus et al. Hepatology 2006 ; 44 : 778-787 Figure 1. Bile salt transporters in human liver and cholangiocytes. Efflux transporters (blue symbols): BSEP, bile salt export pump; MDR, multidrug resistance protein; MRP, multidrug resistance–associated protein; ABCG5/8; BCRP, breast cancer resistance protein; Ost/Ostβ. Uptake transporters (red symbols): ASBT, apical sodium dependent bile salt transporter; NTCP, sodium taurocholate cotransporting polypeptide; OATP, organic anion-transporting polypeptide; OCT, organic cation transporter; OAT, organic anion transporter. Cholangiocyte MRP2 MRP3 OATP1A2 OSTa Ostb ASBT

AH CBIL Canal de Hering Canalicule VP Petersen B, Shupe T. Hepatology 2008 ; 47(6) : 1810-1812 Figure 1. Microanatomical locations of asymmetrically dividing, label-retaining cells following APAP intoxication in mice as identified by Dr. Kuwahara et al.: (1) Within the canal of Hering, (2) Intraductular, (3) Peribiliary null cell, (4) Peribiliary hepatocytes. Abbreviations: CoH, canal of Hering; IBD, interlobular bile duct; HA, hepatic artery; LP, limiting plate; PT, portal triad; PV, portal vein. VP

CD 56 CK 7 CK 19

Canalicule Cholangiole = ductule Artère hépatique Canal Biliaire Interlobulaire Veine porte

Ponction biopsie hépatique Nombre de canaux biliaires interlobulaires Foie normal Absence de canal biliaire interlobulaire dans 7  6% des espaces portes Ductopénie Absence de canal biliaire interlobulaire dans au moins 20% des espaces portes Crawford et al. Hepatology 1998 ; 28 : 323.

Ductopénie ≥ 1 artériole hépatique sans canal biliaire associé dans >10% des espaces portes ≥ 2 espaces portes différents sans canal biliaire associé à une artériole hépatique Moreira et al. Am J Surg Pathol 2011 ; 35 : 392. Intéressant pour les petites ponctions biopsies hépatiques, car indépendant de la longueur.

Cholestases Cholestase ictérique Cholestase anictérique bilirubine élevée phosphatases alcalines élevées gGT élevée Cholestase anictérique bilirubine normale phosphatases alcalines élevées gGT élevée

Cholestase ictérique Cholestase isolée histologique Lésions hépatocytaires prédominantes Lésions portales prédominantes

Cholestase ictérique Cholestase histologique isolée Médicaments Obstacle débutant sur les voies biliaires Septicémie Foyer infectieux intra- ou extrahépatique

Cholestase ictérique Cholestase isolée histologique Lésions hépatocytaires prédominantes Lésions portales prédominantes

Cholestase ictérique Lésions hépatocytaires prédominantes Hépatites aiguës cholestatiques virales médicamenteuses autres

Cholestase ictérique Cholestase isolée histologique Lésions hépatocytaires prédominantes Lésions portales prédominantes

Cholestase ictérique Lésions portales prédominantes Obstacle sur les voies biliaires Septicémie Foyer infectieux intra- ou extrahépatique Lésions de l’artère hépatique Evolution des ductopénies

Prolifération cholangiolaire CK 7 CK 19

Cholangite aiguë par obstacle Accumulation de bile Lésions hépatocytaires minimes ou absentes Espaces portes ronds et oedémateux Cholangite aiguë Prolifération cholangiolaire périportale Evolution possible vers une cholangite sclérosante

Cholestase anictérique Absence de lésions des voies biliaires intrahépatiques Présence de lésions des voies biliaires intrahépatiques

Cholestase anictérique Absence de lésions des voies biliaires Stéatose Lésions mineures non spécifiques Inflammation portale Inflammation lobulaire Granulomes épithélioïdes Lésions vasculaires Hyperplasie nodulaire régénérative

Cholestase anictérique Présence de lésions des voies biliaires Maladies cholestatiques chroniques avec destruction des canaux biliaires interlobulaires Ductopénies

Ductopénies de l’adulte Cirrhose biliaire primitive Cholangite autoimmune Maladie du greffon contre l'hôte Rejet de greffe hépatique Sarcoïdose Lymphome Médicaments Cholangite sclérosante Ductopénie idiopathique

Cirrhose biliaire primitive Stade 1 : cholangite chronique destructrice Stade 2 : prolifération cholangiolaire Stade 3 : fibrose portale et périportale Stade 4 : cirrhose Scheuer PJ. Proc R Soc Med 1967 ; 60 : 1257-60.

Cholangite autoimmune Femme de plus de 45 ans Histopathologie ductopénie cholangite chronique destructrice granulomes épithélioïdes et gigantocellulaires Expression de la sous-unité E2 de la pyruvate déshydrogénase à la surface des cellules épithéliales biliaires

Cholangite autoimmune Absence d’anticorps antimitochondries Taux sérique bas des IgM Présence fréquente d’anticorps antinucléaires et anti-muscle lisse Présence d’anticorps anti-anhydrase carbonique

Cholangite autoimmune = Cirrhose biliaire primitive sans anticorps antimitochondries

Cholangite autoimmune (cirrhose biliaire primitive) Phase précoce non ductopénique Inhibition de la cholérèse par les médiateurs chimiques de l’inflammation et les cytokines Inhibition réversible sous AUDC ou budésonide Expression normale des transporteurs canaliculaires Phase tardive ductopénique Altérations des transporteurs canaliculaires

Syndrome de chevauchement CBP-HAI Au moins deux critères de CBP Phosphatases alcalines > 2N ou gGT > 5N Anticorps antimitochondries ≥ 1/40 Cholangite lymphocytaire destructrice Au moins deux critères d’HAI ALAT > 5N IgG > 2N ou présence d’anticorps anti-mucle lisse Activité nécroinflammatoire histologique modérée ou marquée (critère obligatoire)

Ductopénies de l’adulte Cirrhose biliaire primitive Cholangite autoimmune Maladie du greffon contre l'hôte Rejet de greffe hépatique Sarcoïdose Lymphome Médicaments Cholangite sclérosante Ductopénie idiopathique

LT CD4 LT CD8 CMH II Ag CMH I

Ductopénie et maladie de Hodgkin Infiltration portale par le lymphome ? Action cytotoxique des cytokines sécrétées par les cellules tumorales intra- ou extrahépatiques ? sécrétées par les cellules inflammatoires recrutées par la tumeur ? Hubscher et al. Hepatology 1993 ; 17 : 70.

Ductopénies de l’adulte Cirrhose biliaire primitive Cholangite autoimmune Maladie du greffon contre l'hôte Rejet de greffe hépatique Sarcoïdose Lymphome Médicaments Cholangite sclérosante Ductopénie idiopathique

Cholestase chronique médicamenteuse Phénothiazines Imipramine Ajmaline Halopéridol Thiabendazole Amitriptyline Amineptine Tolazamide Troléandomycine Carbutamide Tolbutamide Méthyltestostérone Tiopronine Xénélamine Arsenic Cyproheptadine Carbamazépine Phénytoïne Barbituriques Toxic oil syndrome

Shunt bilio-hépatique MRP1 MRP3 MRP4 MRP5 MRP6 OATP1A2 BRCP MDR3 NTCP OATP1B3 MDR1 Bile OCT1 FIC1 BSEP OATP1B1 OAT2 OATP2B1 ABCG5/G8 MRP2 Hépatocytes Shunt bilio-hépatique Pauli-Magnus et al. Hepatology 2006 ; 44 : 778-787 Figure 1. Bile salt transporters in human liver and cholangiocytes. Efflux transporters (blue symbols): BSEP, bile salt export pump; MDR, multidrug resistance protein; MRP, multidrug resistance–associated protein; ABCG5/8; BCRP, breast cancer resistance protein; Ost/Ostβ. Uptake transporters (red symbols): ASBT, apical sodium dependent bile salt transporter; NTCP, sodium taurocholate cotransporting polypeptide; OATP, organic anion-transporting polypeptide; OCT, organic cation transporter; OAT, organic anion transporter. Cholangiocyte MRP2 MRP3 OATP1A2 OSTa Ostb ASBT

Ductopénies de l’adulte Cirrhose biliaire primitive Cholangite autoimmune Maladie du greffon contre l'hôte Rejet de greffe hépatique Sarcoïdose Lymphome Médicaments Cholangite sclérosante Ductopénie idiopathique

Cholangite sclérosante primitive Prédominance masculine Age moyen lors du diagnostic : 40 ans Survie médiane : 12 ans Maladie inflammatoire du colon associée (rectocolite hémorragique) : 75% Absence de relation entre l’évolution de la maladie biliaire et de la rectocolite hémorragique

Cholangite sclérosante primitive (22 patients) Lésions histologiques caractéristiques : 36% Ductopénie : 34% Absence de canal biliaire interlobulaire:24% Chapman et al. Gut 1980 ; 21 : 870.

Cholangite sclérosante primitive Stade 1 : cholangite et fibrose concentrique Stade 2 : fibrose portale et périportale Stade 3 : ductopénie marquée et ponts fibreux Stade 4 : cirrhose Ludwig et al. In : Liver pathology. Peters, Craig, eds. 1986, 193.

Cholangite sclérosante primitive Complications Infections des voies biliaires chirurgie manipulations endoscopiques Cholangiocarcinome diagnostic difficile incidence : 1% par an justifie une transplantation hépatique précoce Risque accru d’adénocarcinome colorectal (quand maladie inflammatoire intestinale associée)

Cholangite sclérosante primitive Physiopathologie Infections bactériennes ou virales Toxines ou métabolites toxiques des acides biliaires produits par la flore intestinale Mécanisme immunologique Prédisposition génétique

Cholangite sclérosante Cholangite sclérosante primitive Cholangite sclérosante secondaire infectieuse toxique (formol, NaCl hypertonique) ischémique (FUDR, réanimation) pancréatite autoimmune pseudotumeur inflammatoire cholangite à éosinophiles mastocytose cavernome portal autres (histiocytose X, amylose, sarcoïdose, métastases) Pour cholangites sclérosantes secondaires ischémiques observées en réanimation, cf article Gelbmann et al. Am J Gastroenterol 2007 ; 102 : 1221-1229.

Cholangite sclérosante Cholangite sclérosante primitive Cholangite sclérosante secondaire infectieuse toxique (formol, NaCl hypertonique) ischémique (FUDR, réanimation) pancréatite autoimmune pseudotumeur inflammatoire cholangite à éosinophiles mastocytose cavernome portal autres (histiocytose X, amylose, sarcoïdose, métastases) Pour cholangites sclérosantes secondaires ischémiques observées en réanimation, cf article Gelbmann et al. Am J Gastroenterol 2007 ; 102 : 1221-1229.

Ductopénies de l’adulte Cirrhose biliaire primitive Cholangite autoimmune Maladie du greffon contre l'hôte Rejet de greffe hépatique Sarcoïdose Lymphome Médicaments Cholangite sclérosante Ductopénie idiopathique

Ductopénie idiopathique Décès : 2 cas ( après 3 et 11 ans) Apparition d’une cirrhose : 4 cas Transplantation : 2 cas 5 patients Aggravation de la fibrose : 1 cas

Ductopénie idiopathique de l’adulte (24 patients) 17 femmes et 7 hommes Age moyen : 41 ans (27 à 57ans) Asymptomatique : 100% GT élevée : 100% ALAT élevées : 75% Ductopénie discrète sur la biopsie initiale Stabilité clinique et réponse à l’ursodiol Moreno et al. N Engl J Med 1997 ; 336 : 835.

Ductopénie idiopathique de l’adulte Ductopénie de l’enfant à début tardif ? Cholangite destructrice d’étiologie virale ? Cholangite destructrice médicamenteuse ? Cholangite sclérosante primitive intrahépatique?

CBIL Cholangite autoimmune Rejet de greffe hépatique Maladie du greffon contre l’hôte Lymphomes Infections CBIL Sarcoïdose Lésions vasculaires Causes des ductopénies Agents iatrogènes Sénescence Cholangite sclérosante

Réponse immune Infections Agents iatrogènes CBIL Fibrose et ductopénie Cholestase Activation des cellules étoilées Apoptose Prolifération Transition épithélio-mésenchymateuse Fibrose et ductopénie Ductopénie

Lésion épithéliale biliaire Xénobiotiques Endotoxines Autoimmunité Alloimmunité Infections Lésion épithéliale biliaire Réaction inflammatoire Résolution Inflammation chronique des canaux biliaires Ductopénie Fibrose Cancer

Maladies cholestatiques de l’adulte Maladies génétiques des transporteurs canaliculaires hépatocytaires cholangiocytaires Maladies inflammatoires hépatocytaires

Maladies héréditaires cholestatiques Cholestases intrahépatiques familiales progressives (PFIC) Mucoviscidose : mutations de CFTR (ABCC7)

Cholestases intrahépatiques familiales progressives (PFIC) Type 1 : mutations de FIC1 (ATP8B1) Maladie de Byler Cholestase récurrente bénigne de type 1 (BRIC 1) Type 2 : mutations de BSEP (ABCB11) Maladie cholestatique sévère Cholestase récurrente bénigne de type 2 (BRIC 2) Type 3 : mutations de MDR3 (ABCB4) Cirrhose biliaire avec cholangite destructrice Microlithiase du sujet jeune (syndrome LPAC)