Interactions médicaments - alimentation Christine Ernes Pharmacien CHU Liège Formation post-universitaire AFPHB Wépion, le 16 octobre 2003.

Différents facteurs peuvent influencer la biodisponibilité des médicaments : le régime alimentaire du patient l’heure d’administration le tabac les caractéristiques physico-chimiques du PA la forme galénique l’administration concomitante d’autres médic. certaines pathologies l’état émotionnel du patient la position du sujet

PLAN DE L’EXPOSE I. Rappel sur le devenir du médicament dans l’organisme II. Influence de la nourriture sur la pharmacocinétique des médicaments III. Influence de la nature de l’alimentation sur la toxicité des médicaments IV. Influence des boissons sur les médicaments V. Influence de la forme galénique VI. Interactions tabac - médicaments

I. Devenir du médicament dans l’organisme Phase biopharmaceutique libération dissolution Phase pharmacocinétique absorption métabolisation distribution élimination Phase pharmacodynamique

II. La nourriture influence la pharmacocinétique des médicaments II.a. Résorption II.b. Métabolisme II.c. Elimination rénale

II.a. Résorption 1. Augmentation du pH du tube digestif 2. Modification du temps de vidange gastrique 3. Augmentation des sécrétions digestives 4. Résorption par transport actif

1. Augmentation du pH du tube digestif Þ double action sur la biodisponibilité du médicament : • modification de l’ionisation • modification de la solubilisation

modification de l’ionisation M acides (salicylés, AINS, barbituriques, quinolones, anticoagulants oraux, diurétiques,…) : résorption et biodisponibilité æ M basiques (lidocaïne, propranolol, tétracyclines, macrolides, aminosides, antidépresseurs, neuroleptiques, cimétidine, …) : résorption et biodisponibilité ä modification de la solubilisation M acides : solubilité et biodisponibilité ä M basiques : solubilité et biodisponibilité æ

2. Modification du temps de vidange gastrique o Facteurs qui ralentissent la vidange • repas solide, visqueux • volume ingéré important • aliments chauds, acides • teneur élevée en protéines, lipides, sucre, sel • alcool o Facteurs qui accélèrent la vidange • aliments froids • nourriture liquide • faible teneur en sel, sucre ou lipides • CO2 • fibres • faim

Conséquences défavorables d’un allongement du temps de vidange gastrique (1) formation de complexes insolubles : tétracyclines + Ca, Fe et Mg paracétamol + pectines lincomycine et clindamycine + cyclamates cations + fibres alimentaires

Conséquences défavorables d’un allongement du temps de vidange gastrique (2) dégradation du PA : érythromycine pénicillines : ouverture du cycle bétalactame lévodopa : transformation en dopamine si un effet thérapeutique rapide est souhaité : analgésiques, sédatifs, …

Conséquences favorables d’un allongement du temps de vidange gastrique effet pharmacologique augmenté biodisponibilité des M peu solubles augmentée transformation du clorazépate diK en nordiazepam (= métabolite actif)

II.a. Résorption 1. Augmentation du pH du tube digestif 2. Modification du temps de vidange gastrique 3. Augmentation des sécrétions digestives 4. Résorption par transport actif

3. Augmentation des sécrétions digestives Mucine : biodisponibilité des M æ, car : chélation : anticholinergiques, tétracyclines, ... viscosité du suc intestinal augmentée Secrétine et pancréozymine : biodis. M acides ä Sels biliaires : biodisponibilité des M peu solubles augmentée : phénytoïne, carbamazépine, diazépam, tocophérol, cyclosporine, ...

4. Résorption par transport actif présence de transporteurs au niveau des membranes qui déposent les M de l’autre côté phénomène saturable compétition aliments - M : lévodopa, méthyldopa, pénicillamine, digoxine, digitaline, fer, vitamine B2, vitamine C, 5-fluorouracile, … résorption modifiée

II. La nourriture influence la pharmacocinétique des médicaments II.a. Résorption II.b. Métabolisme II.c. Elimination rénale

II.b. Métabolisme Modification du flux sanguin hépatique : repas riche en protéines : flux ä et biodisponibilité æ aspirine, paracétamol, propranol, métoprolol, vérapamil, lidocaïne, morphine, imipramine, nortriptyline, ... repas riche en glucides : flux æ et biodisponibilité ä

Modifications métaboliques dues au type d’alimentation : repas riche en protides et pauvre en glucides : activité cytochrome P450 ä et biodisponibilité æ propranol, théophylline, antipyrine, … carence du repas en lipides : æ activité cytochrome P450 et biodisponibilité ä repas riche en lipides : compétition acides gras libres et M pour les sites de fixation à l’albumine plasmatique AINS, anticoagulants oraux, antidiabétiques oraux, phénytoïne, carbamazépine, diazépam, ...

aspirine, phénazone, théophylline, phénacétine, Aliments cuits au « feu de bois » et certains végétaux (choux, choux-fleurs, épinards, navets, brocolis, …) : renferment des dérivés qui vont ä activité des enzymes de métabolisation et æ biodisponibilité aspirine, phénazone, théophylline, phénacétine, antipyrine, paracétamol, ...

II.c. Elimination rénale Þ modification du pH urinaire aliments acidifiants : poissons, fromages, crustacés, volailles, viandes, raisins, prunes, myrtilles, … ionisation des M basiques ä élimination rénale ä biodisponibilté æ inversement pour les M acides

 Ces modifications de pH peuvent être à aliments alcalinisants : lait, crèmes, beurre, légumes, certains fruits, … ionisation des M acides ä élimination rénale ä biodisponibilté æ inversement pour les M basiques  Ces modifications de pH peuvent être à l’origine de calculs urinaires médicamenteux (méthénamine, méthotrexate et sulfamidés)

PLAN DE L’EXPOSE I. Rappel sur le devenir du médicament dans l’organisme II. Influence de la nourriture sur la pharmacocinétique des médicaments III. Influence de la nature de l’alimentation sur la toxicité des médicaments IV. Influence des boissons sur les médicaments V. Influence de la forme galénique VI. Interactions tabac - médicaments

III. La nature de l’alimentation peut influencer la toxicité des médicaments o Teneur en Na et K >< lithium, diurétiques, AINS, corticostéroides, cardiotoniques o Teneur en tyramine et histamine >< IMAO, INH, amphétamine

>< lévodopa dopamine o Teneur en vitamine K (0.5 - 1 mg) >< anticoagulants oraux o Teneur en soufre >< hormones thyroïdiennes o Teneur en vitamine B6 >< lévodopa dopamine décarboxylase coenzyme = vit. B6

>< éthinylestradiol >< vérapamil o Teneur en nitrites >< cimétidine, doxycycline, désipramine, imipramine, nortriptyline, prométhazine, … o Teneur en acide folique >< phénytoïne o Teneur en vitamine C >< éthinylestradiol o Teneur en Ca >< vérapamil

D’autres aliments peuvent modifier la biodisponibilité des médicaments : paraffine liquide :  résorption des vitamines liposolubles et des anticoagulants oraux carottes, riz, chocolat :  transit et modifient la biodisponibilité des M

IV. Influence des boissons a. Eau ä solubilisation et biodisponibilité des M ! M irritants si avalés sans eau : KCl, tétracyclines, ... accélère le transit et l’élimination des M b. Lait complexes Ca-M : aténolol, ciprofloxacine, norfloxacine, ... pH alcalin à dissolution prématurée d’un enrobage gastro-résistant

– ä solubilisation et résorption de cts PA : ergotamine c. Café – ä solubilisation et résorption de cts PA : ergotamine précipite l’halopéridol – stimule sécrétions gastriques à instabilité de cts PA – æ catabolisme hépatique de la théophylline – potentialise certains antalgiques les contraceptifs oraux et la cimétidine inhibent le métabolisme de la caféine > 600 mg caféine/jour  problèmes psychiques >< action tranquilisants

d. Boissons gazeuses e. Jus de fruit accélèrent vidange gastrique si cyclamates à chélates pH acide à modif. solubilité M et vidange gastrique teneur parfois élevée en Na >< lithium, diurétiques, digitaliques e. Jus de fruit pH acide

Cas particulier : jus de pamplemousse inhibition du cytochrome P450 3A4 (intestin grêle) augmentation des taux plasmatiques de : dihydropyridines, ciclosporine, vérapamil, simvastatine, carbamazépine, buspirone, clarithromycine, saquinavir, midazolam, triazolam, sildénafil, terfénadine, cisapride, … effet non décrit avec le jus d’orange

substances responsables : naringine et naringénine ? intérêt pharmacoéconomique

f. Alcool o Interactions d’origine pharmacocinétique Rappel : alcool métabolisé au niveau du foie par 2 voies : alcooldéshydrogénase et SMOE alcool acétaldéhyde acétate 3prise aigue : activité SMOE ¯ et métabolisation de cts M inhibée : barbituriques, BZD, anti-vitamine K, antiépileptiques, … prise chronique : activité SMOE ­ et métabolisation de l’alcool et de cts M accélérée : paracétamol 3Disulfiram : accumulation d’acétaldéhyde ® symptômes désagréables

Irritation G-I : ­ résorption de cts M : antihelminthes Evacuation gastrique retardée :  biodisponibilité de cts médicaments ­ dégradation médicaments sensibles au pH acide

o Interactions d’origine pharmacodynamique 8 Modifications entraînées par l’alcool 3Analgésiques, AINS : aggravation hémorragies G-I 3Psychotropes : ­ effet des M dépresseurs du SNC 3Anticoagulants oraux : ¯ taux plasmatiques 3Antiépileptiques : ¯ taux plasmatiques 3Hypotenseurs et vasodilatateurs : ­ action 3Hypoglycémiants : - effet disulfiram - sécrétion d’insuline ­ - risque d’acidose lactique (metformine) ­

8 Modifications entraînées par les médicaments 3Antihistaminiques H2 : ­ alcoolémie (inhibition alcooldéshydrogénase) 3Cisapride, métoclopramide, érythromycine : ­ alcoolémie (accélération de la vidange gastrique) 3Antimicrobiens : effet disulfiram métronidazole, griséofulvine, kétoconazole, céfotétan, ...

PLAN DE L’EXPOSE I. Rappel sur le devenir du médicament dans l’organisme II. Influence de la nourriture sur la pharmacocinétique des médicaments III. Influence de la nature de l’alimentation sur la toxicité des médicaments IV. Influence des boissons sur les médicaments V. Influence de la forme galénique VI. Interactions tabac - médicaments

V. Influence de la forme galénique Formes solides : comprimés >< microgranules Formes liquides : évacuation plus rapide qu’un solide Formes à libération immédiate Formes gastro-résistantes Formes à libération prolongée

Influence du type de repas sur la vidange gastrique de formes particulaires (pellets) ou monolithiques (single units) 0.0 2.0 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0 Pellets Single unit Transit time (h) Fast LB HB Gastric emptying

Conventional tablets Exemples : a. Aspirine Enteric coated tablets Enteric coated granules Plasma concentrations of salicylic acid after administration of Aspirin (1g) as 3 different preparations with and without meal. Bogentoft and al. Eur. J. Clin. Pharmacol. 14, 351, 1978

b. Diclofenac - comprimés gastro-résistants et à libération progressive : pic de Cp retardé avec un repas - liquide : coubes similaires à jeun et avec repas c. Théophylline à libération prolongée - microgranules : courbes plasmatiques semblables à jeun et avec repas - comprimé à matrice : décalage des courbes

VI. Interactions tabac - nourriture Composition de la fumée de tabac : Inducteurs enzymatiques : - Hydrocarbures polycycliques (benzopyrène, anthracène, phénantrène) - Nicotine - Pesticides halogénés Inhibiteurs enzymatiques : - Monoxyde de carbone

Interactions pharmacocinétiques a. Résorption Insuline SC :  (vasoconstriction) b. Métabolisme Théophylline Antidépresseurs tricycliques Phénylbutazone Pentazocine Propoxyphène

Interactions pharmacodynamiques a. Diminution de l’activité pharmacologique Anti-ulcéreux Anti-angoreux Antihypertenseurs Anticoagulants Furosémide

b. Modifications de la fréquence des effets indésirables des médicaments Réduction Benzodiazépines  Rôle psychostimulant du tabac Augmentation Oestroprogestatifs Anesthésiques généraux

Bon Appétit !