PSA de base ( 150 vs  150 ng/ml) 31 Cancer de prostate hormonorésistant (1) Docétaxel (D)-estramustine (EMP) vs mitoxantrone (M)-prednisone (P) (1) A CPHR STRATIFIÉ : PSA de base ( 150 vs  150 ng/ml) ET ECOG PS (0, vs 1-2) R A N D O M I S A T I O N Docétaxel : 70 mg/m2 i.v. J2 (J1 = J21) Estramustine : 280 mg p.o. x 3/J1-5 et J7-11 Prednisone : 10 mg p.o. en continu B Docétaxel : 35 mg/m2 i.v. J2 et J9 (J1 = J21) Estramustine : 280 mg p.o. x 3/J1-5 et J7-11 Prednisone : 10 mg p.o. continu Les communications sur la chimiothérapie des cancers hormonorésistants ont été marquées par la présentation des résultats préliminaires de l’étude de phase II randomisée conduite par S. Oudard (abstr. 706) comparant une association de docétaxel – bras A : administré tous les 21 jours à la dose de 70 mg/m2 ou selon un fractionnement J2, J9 (bras B : à la dose de 35 mg/m2) – et d’estramustine (commencé la veille du docétaxel et délivré pendant 5 jours à la dose orale de 280 mg x 3/jour) à l’association mitoxantrone (12 mg/m2/21 jours) et prednisone (10 mg/m2), bras C, correspondant aux recommandations de l’AMM. Dans les bras docétaxel, la prednisone était donnée également à la dose de 10 mg/jour ainsi que, systématiquement, de la coumadine (2 mg/jour) pour prévenir le risque thromboembolique. C Mitoxantrone : 12 mg/m2 i.v. J1 (J1 = J21) Prednisone : 10 mg p.o. en continu Coumadine 2 mg p.o. continu bras A et B La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Oudard S, abstr. 706 act.

32 Cancer de prostate hormonorésistant (2) Docétaxel (D)-estramustine (EMP) vs mitoxantrone (M)-prednisone (P) (2) Réponse du PSA A B C D/EMP (J1/21) D/EMP (J1-8/21) MP (J1/J21) (n = 30) (n = 26) (n = 29)  PSA > 50 % 23 (77 %) 17 (65 %) 6 (21 %)  PSA > 75 % 13 (43 %) 9 (35 %) 2 (7 %) PSA < 4 ng/ml 6 (20 %) 4 (15 %) 1 (3 %) Temps médian  245 j 188 j 74 j progression PSA (62-507) (19-99) (26-196) Réponses PSA selon PSA working group, JCO 1999 Sur les premiers patients analysables, les deux combinaisons de docétaxel-phosphate d’estramustine ont montré une plus grande efficacité que le schéma de référence de Tannock en termes de taux de réponses biologiques sur le PSA (77 % et 65 % versus 21 %). Il n’y a pas d’analyse statistique, ces résultats n’étant que préliminaires et ne correspondant pas à la totalité des patients inclus, une partie d’entre eux n’ayant pas le recul suffisant. La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Oudard S, abstr. 706 act.

Réduction ou stabilisation 33 Cancer de prostate hormonorésistant (3) Docétaxel (D)-estramustine (EMP) vs mitoxantrone (M)-prednisone (P) (3) Bénéfice clinique A B C D/EMP (J1/J21) (n = 29) D/EMP (J1-8/21) (n = 30) MP (n = 26) Contrôle douleur 9 (30 %) 8 (31 %) 7 (24 %) Antalgiques Réduction ou stabilisation 10 (33 %) 6 (23 %) 2 (7 %) Amélioration Index de douleur* (1 + 2) 23 (77 %) 16 (61 %) 12 (41 %) Il existe également dans les deux combinaisons de docétaxel et de phosphate d’estramustine un bénéfice clinique, avec une amélioration de l’index de la douleur (61 % et 77 % versus 41 %) et une amélioration de l’indice de performance (58 % et 73 % versus 38 %). Amélioration PS 22 (73 %) 18 (69 %) 11 (38 %) Bénéfice clinique 20 (67 %) 15 (58 %) 10 (34 %) * Évalué selon le questionnaire de douleur Mac Gill modifié La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Oudard S, abstr. 706 act.

34 Cancer de prostate hormonorésistant (4) Docétaxel (D)-estramustine (EMP) vs mitoxantrone (M)-prednisone (P) (4) Toxicités de grades 3-4 D/EMP (J1/J21) (n = 35) D/EMP (J1-8/21) (n = 33) MP (n = 34) Neutropénie 12 (34 %) 16 (47 %) Neutropénie fébrile 3 (9 %) Anémie 1 (3 %) 2 (6 %) Thrombocytopénie Sur le plan de la tolérance, il convient de remarquer l’absence de neutropénie de grades 3-4 pour le schéma J1-J8 contre, respectivement, 34 % (12/35) et 47 % (16/34) pour les bras A et C. Il n’a pas été rapporté de neutropénies fébriles dans les bras avec docétaxel (une dans le bras mitoxantrone). Malgré la couverture de coumadine, il faut noter 8 et 9 % de complications thromboemboliques dans les bras A et B ainsi qu’un décès toxique en rapport avec une décompensation diabétique avec la corticothérapie de la prémédication au docétaxel. 1 (3 %) Nausée/vomissement 1 (3 %) Diarrhée 3 (8 %) Thrombose 3 (8 %) 3 (9 %) La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Oudard S, abstr. 706 act.

Cancers de prostate métastatiques hormonorésistants (1) 35 Étude de phase III comparant vinblastine à vinblastine-estramustine (1) Survie sans progression Bras Vinblastine 4 mg/m2/sem. x 6 + EMP : 600 mg/m2 p.o. J1-J42 toutes les 8 sem. Vinblastine 4 mg/m2/sem. x 6 n 95 98 SSP médiane 3,8 mois 2,2 mois 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Probabilité Log-rank : p = 0,0003 G. Hudes (abstr. 704) a présenté le rapport final de l’étude de phase III du Hoosier Oncology Group comparant vinblastine (V : 4 mg/m2/semaine, 6 semaines sur 8) à vinblastine aux mêmes doses et phosphate d’estramustine (EMP : 600 mg/m2/jour per os). Les données préliminaires avaient été publiées en 1999 (JCO 17 : 3160). Le bras EMP-V (n = 95) s’était montré significativement supérieur à vinblastine (n = 98) en termes de survie sans progression (3,8 mois versus 2,2 mois, p < 0,0004) et de réponse biologique (baisse du PSA > 50 % : 27,5 % versus 4,2 %, p < 0,0001). Paradoxalement, sans explication évidente, l’incidence des neutropénies de grades 3 et 4 a été moins marquée avec la combinaison (8 % versus 27 %, p < 0,0001), mais celle des nausées a été plus importante. 3 6 9 12 15 18 21 24 Mois Vinblastine Vinblastine + EMP La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Hudes G, abstr. 704 act.

Cancers de prostate métastatiques hormonorésistants (2) 36 Étude de phase III comparant vinblastine à vinblastine-estramustine (2) Survie globale 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Bras Vinblastine 4 mg/m2/sem. x 6 + EMP : 600 mg/m2 p.o. J1-J42 toutes les 8 sem. Vinblastine 4 mg/m2/sem. x 6 n 95 98 SG médiane 12,5 mois 9,4 mois Probabilité Log-rank : p = 0,051 La survie globale (test de log-rank, unilatéral) apparaît à la limite statistique de la significativité (12,5 mois versus 9,4 mois, p = 0,051). C’est la première fois qu’une association de phosphate d’estramustine et d’un autre inhibiteur des microtubules montre un gain en survie. Cela peut laisser présager un bénéfice en survie dans l’étude 9916 du SWOG (South West Oncology Group) comparant l’association docétaxel-estramustine au schéma de Tannock (mitoxantrone-prednisone) (620 patients prévus, clôture des inclusions prévue en 2002). 12 24 36 48 60 72 Mois de survie Vinblastine Vinblastine + EMP La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Hudes G, abstr. 704 act.

Intensification tardive en 1re rechute. Étude randomisée IT 94 (1) Tumeurs germinales (1) 37 Intensification tardive en 1re rechute. Étude randomisée IT 94 (1) Critères d’inclusion : tumeurs germinales gonadiques ou extra-gonadiques de l’homme, en 1re rechute après RC avec une CT à base de platine ou en réponse incomplète après une 1re ligne mais non réfractaire, PS 0-2, âge >16 ans Protocole : 2 cycles de VIP ou VeIP Refractaires  sortie essai Non réfractaires : – bras A : 2 VIP ou VeIP – bras B : 1 VIP ou VeIP suivi d’un carboPEC + autogreffe ou PBSC Considérations statistiques Effectifs calculés pour obtenir 15 % de différence en survie à un an (de 25 % à 40 %) Stratification : tumeur primaire, RC initiale à la 1re ligne de CT, métastases pulmonaires à l’inclusion Taux de réfractaires attendus : 20 % 280 patients randomisés requis avec a = 5 % et b = 20 % La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Rosti G, abstr. 716 act.

Tumeurs germinales (2) 38 Intensification tardive en 1re rechute. Étude randomisée IT 94 (2) Survie sans événement 100 80 60 Survie (%) 40 20 p : ns Cet essai permet de conclure à l’absence d’intérêt d’une intensification terminale dans le rattrapage des formes non réfractaires en première rechute ou en réponse incomplète à une chimiothérapie d’induction avec platine. Dans le bras non intensifié (128 patients), 56 patients sont décédés (4 de toxicités) contre 57 sur 135 dans l’autre bras (9 décès toxiques). Il faut s’orienter dans l’avenir vers d’autres approches thérapeutiques intégrant de nouvelles drogues… 1 2 3 4 5 6 Années 4 VIP ou VeRP (128) 3 VIP ou VeRP + carboPEC (135) La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Rosti G, abstr. 716 act.

Cancer de vessie invasif (1) 39 CMV néoadjuvant Résultats à 7 ans de l’étude randomisée du MRC Après RTU et diagnostic histologique Tumeurs urothéliales < 7 cm, T2 (G3), T3, T4a, N0-Nx, M0 Randomisation : – traitement locorégional exclusif par cystectomie ou radiothérapie – 3 cycles de CMV (cisplatine, méthotrexate, vinblastine) avant traitement locorégional La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Hall RR, abstr. 710 act.

CMV néoadjuvant Survie globale à 7ans de l’étude randomisée du MRC Cancer de vessie invasif (2) 40 CMV néoadjuvant Survie globale à 7ans de l’étude randomisée du MRC 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Analyse 3 ans 50 % vs 55,5 % 5 ans 44 % vs 50 % 7 ans 37 % vs 43 % HR 0,85 (IC 95 %) 0,72-1,00 p = 0,048 R. Hall (abstr. 710) a présenté l’actualisation à 7 ans de l’essai du MRC comparant dans les cancers invasifs trois cycles de CMV néoadjuvant avant le traitement local (qui pouvait faire appel à la cystectomie ou à une radiothérapie exclusive) au même traitement local seul. Cette étude publiée en 1999 dans The Lancet constitue à ce jour la plus large étude néoadjuvante en termes de nombre de patients, avec 976 patients inclus (491 dans le bras chimiothérapie versus 485). La différence en survie globale, de 6 % en faveur du traitement néoadjuvant, se maintient à 7 ans. Événements 301 275 Total 485 491 No CMV CMV 24 48 72 96 120 Mois La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Hall RR, abstr. 710 act.

Greffe allogénique non myéloablative Résultats de l’équipe de Chicago Cancer du rein métastatique 41 Greffe allogénique non myéloablative Résultats de l’équipe de Chicago 15 patients (16 greffes), cancers du rein métastatiques réfractaires à l’IL-2 Conditionnement : – 4 patients : fludarabine 30 mg/m2/j de J5 à J3 et cyclophosphamide 2 g/m2 à J2 – pour les suivants, fludarabine idem et cyclophosphamide 2 g/m2 à J3 et J2 Greffe allogénique avec donneur HLA compatible Immunosupression post-greffe par tacrolimus et mycophénolate mofétil Résultats : – 4 RP sur 13 avec prise de greffe : maintenues à 743, 481, 301 et 238 jours – 9 décès dont 5 non en rapport avec l’évolution du cancer Les chiffres se passent de commentaires. La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Hu W, abstr. 718 act