DOULEURS NEUROPATHIQUES : Anatomie, physiologie, mécanismes générateurs, évaluation clinique, thérapeutiques DIU et interprofessionnel d'étude et de prise en charge de la douleur 13 janvier 2015 Dr P. Beuriat Neurologue et algologue CGFL PB 14/01/14

Rappel de quelques définitions La nociception : « information » douloureuse transmise par les fibres nerveuses des récepteurs jusqu’au thalamus puis au cortex et enfin le traitement de cette information se fait au niveau cortical La douleur : Sensation complexe renfermant des aspects sensoriels mais aussi cognitifs, affectifs et émotionnels CGFL PB 13/01/15

La nociception est un mécanisme physiologique périphérique et la douleur est ce que notre cerveau fait de cette sensation physiologique : c’est aujourd’hui prouvé par l’imagerie CGFL PB 13/01/15

Cortex cingulaire antérieur Encore plus fort : Activation du cerveau à la vue de la douleur d’autrui ! insula CGFL PB 13/01/15

Généralités sur les douleurs neuropathiques DN La Douleur Neuropathique (DNe) est encore insuffisamment prise en compte surtout dans la douleur chronique Parfois elle n’est pas de diagnostic facile Les causes sont multiples Les mécanismes physiopathologiques sont complexes, encore très incomplètement connus et basés sur des modèles animaux Les DNe sont présentes à tous les âges de la vie avec souvent une co-morbidité importante (ex cancer, personnes âgées) Les traitements reposent sur la « neuromodulation » médicamenteuse et non médicamenteuse CGFL PB 14/01/14

Données épidémiologiques Prévalence dans la population générale estimée entre 5 et 7% Dans les « structures douleurs » elles représentent environ 30% des consultations avec le plus souvent un retard diagnostic important (jusqu’à 3 ans) L’intensité est élevée, moyenne de 6,5/10 et vécue comme plus intense que la douleur nociceptive (DNo) Dans 90% ce sont des DNe périphériques, dans 10% des DNe centrales 60% des patients souffrant de DNe disent qu’elles ont un retentissement important sur leur qualité de vie et leur activité professionnelle Moins de 40% des patients sont soulagés de façon satisfaisante CGFL PB 13/01/15

Trois systèmes nerveux Le système nerveux central l’encéphale (cerveau, cervelet et tronc cérébral) - la moelle épinière sont le siège des voies de la douleur - peuvent être lésés ou affectées par une maladie et être à l’origine de douleurs appelées douleurs neuropathiques Le système nerveux périphérique - les racines - les plexus les troncs nerveux (nerfs crâniens et nerfs rachidiens) Le système nerveux végétatif sympathique parasympathique CGFL PB 13/01/15

VOIES NEURONALES DE LA DOULEUR SI puis SII et insula et enfin Gyrus cingulaire antérieur (hiérarchie temporelle) Modulation cognitive de la douleur Radiations thalamo-corticales « pain matrix » Noyau postéro-ventral (2ème relai) Tronc cérébral Voie adrénergique et sérotoninergique vers neurones enképhalinergiques Endomorphines et récepteurs mu (Endocannabinoïdes récepteurs CB1) Tractus postéro-latéral Contrôle segmentaire interneurone mu Fibres myélinisées Inhibitrices sur fibres amyéliniques Corne postérieure (1er relai) (gate control) Faisceau spino-thalamique Dommage tissulaire Inflammation Soupe neurochimique Substances algogènes (cytokines, P…) Nerf périphérique fibres C et A delta Nocicepteurs ubiquitaires VOIES NEURONALES DE LA DOULEUR CGFL PB 13/01/15

Définitions douleur et douleur neuropathique Douleur IASP : expérience désagréable sensorielle et émotionnelle en rapport avec un dommage tissulaire patent ou latent, ou décrite en termes d’un tel dommage. 1994 : douleur neuropathique initiée ou causée par une lésion primitive ou un dysfonctionnement du système nerveux. 2008 : douleur neuropathique résulte directement d’une lésion ou d’une maladie affectant le système somatosensoriel périphérique ou central (excluant le système moteur, la spasticité par ex) Mais il y a des lésions du système nerveux sans douleurs : pas de parallélisme anatomoclinique CGFL PB 13/01/15

Paradoxe des douleurs neuropathiques - on pourrait s’attendre à ce qu’un patient avec une lésion nerveuse n’ait seulement qu’un déficit sensitif -hypo ou anesthésie- (et moteur). - on sait bien qu’en clinique ce n’est pas le cas : il a des douleurs spontanées, une allodynie et une hyperalgésie mais avec un intervalle libre (initialement déficit secondairement douleurs neuropathiques) - Elles surviennent en l’absence de stimulation nociceptive au sens classique (somatique et/ou viscéral) CGFL PB 13/01/15

nociceptives/inflammatoires Douleurs neuropathiques et association des deux Douleurs nociceptives/inflammatoires liées à une lésion somatique (muscles os, articulaires, viscères..) Douleurs neuropathiques liées ou causées par une lésion primaire ou une dysfonction du système nerveux Périphérique ou central Association des Deux (mixtes) Cancer Lombosciatique NCB Amputation Trauma.. Arthrose Maladies inflammatoires Brûlures…. SEP Syringomyélie AVC Diabète Zona.. Douleurs « dysfonctionnelles » (fibromyalgie, colon irritable..) CGFL PB 13/01/15

des douleurs neuropathiques Physiopathologie des des douleurs neuropathiques Mécanismes périphériques regroupant des phénomènes histo-cyto-chimiques complexes : Genèse d’activités anormales : aberrantes, dites décharges ectopiques. Après lésions nerveuses les décharges ectopiques apparaissent au niveau des terminaisons nerveuses, au niveau de la lésion elle-même, au niveau du bourgeonnement de régénération, d’une plaque de démyélinisation, voire d’un gg cellulaire sensitif. Quels sont les mécanismes cellulaires et moléculaires qui accompagnent les activités ectopiques ? Dysfonctions, remaniements, altérations de canaux membranaires, de canaux ioniques qui règlent l’excitabilité des membranes (canaux sodiques, calciques, potassiques..) CGFL PB 13/01/15

des douleurs neuropathiques Physiopathologie des des douleurs neuropathiques Mécanismes périphériques regroupant des phénomènes histo-cyto-chimiques complexes : Des changements phénotypiques : les lésions nerveuses entrainent aussi d’importantes modifications métaboliques au niveau des fibres périphériques. Ces changements phénotypiques se caractérisent par des modifications de l’expression d’un grand nombre de gènes dans les corps cellulaires des gg rachidiens sensitifs. Ceci aboutit à des modifications dans la synthèse ou la libération de plusieurs neurotransmetteurs (glutamate) ou neuropeptides (substance P) qui vont jouer ensuite un rôle dans le développement de modifications centrales secondaires aux lésions et aux mécanismes périphériques CGFL PB 13/01/15

des douleurs neuropathiques Mécanismes centraux des douleurs neuropathiques A eux seuls les mécanismes périphériques ne peuvent pas rendre compte de l’ensemble des caractéristiques des douleurs neuropathiques. Il est maintenant établi qu’il existe des mécanismes centraux : notamment la sensibilisation centrale et la neuroplasiticé et l’altération des systèmes de modulation CGFL PB 13/01/15

des douleurs neuropathiques Mécanismes centraux des douleurs neuropathiques La sensibilisation centrale : elle correspond à un état d’hyperexcitabilité des neurones nociceptifs médullaires au niveau de la corne postérieure de la moelle. Ceci découle de mécanismes cellulaires et moléculaires mettant en jeu en particulier des acides aminés excitateurs comme le glutamate et les récepteurs NMDA (mais pas les seuls) il est aussi reconnu un rôle tout à fait capital dans les cellules microgliales (production de cytokines) faisant parler « d’unité neurogliale » comme étant impliquer dans cette hyperexcitabilité centrale. CGFL PB 13/01/15

des douleurs neuropathiques Mécanismes centraux des douleurs neuropathiques L’altération des systèmes de modulation : La transmission des messages nociceptifs est soumise à de puissants mécanismes de modulation que ce soit à l’étage médullaire (contrôles segmentaires) ou dans les structures cérébrales (contrôles descendants) Ceci pourrait aussi expliquer l’hyperexcitabilité des neurones nociceptifs Au niveau médullaire théorie du portillon (gate control) et à l’étage cérébral, notamment dans le tronc cérébral, le Contrôle Inhibiteur Diffus descendant induit par les stimulations Nociceptives (CIDN). CGFL PB 14/01/14

Système Nerveux DNe Central Glutamate peptides Hyperexcitabilité des Neurones nociceptifs Sub P Activation microgliale (régulation génétique) Illustration schématique des mécanismes physiopathologiques dans les DNe CGFL PB 13/01/15

Approche clinique des DNe Savoir reconnaître une douleur neuropathique Diagnostic fondé sur les descripteurs, sur la lésion, la topographie et le contexte Connaître les multiples sites lésionnels Connaître les multiples causes Savoir faire une approche globale dans l’évaluation CGFL PB 13/01/15

Les douleurs neuropathiques Les DNe périphériques : leur distribution peut concerner une racine, un plexus, un tronc nerveux ou une atteinte plus diffuse des nerfs périphériques. Les DNe centrales : la lésion touche les voies sensitives centrales : cordon postérieur, essentiellement voie spino-thalamique ou systèmes de contrôles (thalamus, cortex pariétal, insulaire, pré frontal). Si les DNe périphériques et centrales différent par la topographie de la douleur, la qualité de celle-ci et le type de prise en charge sont assez voisins. CGFL PB 14/01/14

DNe : nombreux sites lésionnels Lésions corticales Lésions thalamiques Lésions du tronc cérébral Pas de stimulus nociceptif Lésions médullaires Lésion sur SNP Zona CGFL PB 13/01/15

Diagnostic clinique d'une DN La plainte douloureuse : Caractéristiques : - communes aux DN périphériques et centrales - douleurs spontanées à type de décharges - douleurs spontanées continues (cuissons, brûlures, serrement, broiement..) avec dysesthésies - douleur au repos et au contact ou frottement - intervalle libre entre la lésion et l’apparition de la douleur CGFL PB 13/01/15

Diagnostic clinique d'une DNe L’examen clinique : Troubles de la sensibilité : - presque constants dans le territoire douloureux - hypoesthésie voire anesthésie (douloureuse) - allodynie statique, dynamique, mécanique : un stimulus non nociceptif comme passage du doigt ou du coton est perçu comme douloureux. Simple appui. - hyperalgésie : réponse exagérée, étendue et durable (douleurs centrales ++ avec projection pseudo articulaire hanche, épaule, genou) (hyperpathie) CGFL PB 13/01/15

DN4 / Questionnaire de dépistage ! DN4 / Questionnaire de dépistage 1 - La douleur présente-t-elle une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : 1 – brûlures 2 – sensation de froid douloureux 3 – décharges électriques 2 - La douleur est-elle associée dans la même région à un ou plusieurs des symptômes suivants : 4 – fourmillements 5 – picotements 6 – engourdissement 7 – démangeaison 3 - La douleur est-elle localisée dans un même territoire où l’examen met en évidence : 8 – une hypoesthésie au tact 9 – une hypoesthésie à la piqûre 4 - La douleur est-elle provoquée ou augmentée par : 10 – le frottement DN si valeur seuil 4/10 (89,9% spécificité et 82,9% sensibilité) (Bouhassira, Attal 2005) CGFL PB 13/01/15

Diagnostic clinique d'une DN L’examen clinique : Troubles moteurs : - pour une aide au diagnostic topographique - mais aussi rechercher spasticité, hypertonie, spasmes des MI, crampes Troubles sympathiques et trophiques : - troubles vasomoteurs (chaleur, œdème, peau violacée, hypersudation) - c’est leSyndrome Douloureux Régional Complexe (type 2 avec lésion nerveuse) CGFL PB 13/01/15

Approche dimensionnelle Comme pour toute douleur : - les facteurs émotionnels et affectifs : thymie, anxiété, stress qui sont des possibles facteurs d’entretien et d’amplification +++ - l’évaluation comportementale : retentissement sur les activités, sur le sommeil, sur la récupération (fatigue), position antalgique, les relations avec les autres, l’appétit.. - l’évaluation cognitive : convictions, croyances, incertitude résiduelle, expériences personnelles… CGFL PB 14/01/14

Evaluation globale ! Intensité (échelle numérique, EVA) Questionnaires validés comme le questionnaire douleur de Saint Antoine Autres échelles de qualité de douleur neuropathique : LANSS, ID Pain, NPQ.. Echelle de qualité de vie Echelle de Beck (dépression) Echelle HAD (à la fois symptômes anxieux et dépressifs) Doloplus si patient non communicant ou en fin de vie Mesurer la sévérité et le retentissement de toute douleur chronique mais MESURER N EST PAS COMPRENDRE ! CGFL PB 13/01/15

Principales étiologies des DNe Douleurs neuropathiques périphériques : - Etiologies post-traumatiques : plaies nerveuses arrachements plexiques - Etiologies post-chirurgicales : thoracotomie, mastectomie, chirurgie inguinale, pelvienne, amputation - Etiologies ostéo-articulaires : compressions radiculaires, sciatique neuropathique - Etiologies neurotoxiques : diabète, éthylisme, antimitotiques (ONCOVIN, Taxanes, Sels de platine) CGFL PB 13/01/15

Principales étiologies des DNe Douleurs neuropathiques périphériques : - Etiologies virales : le zona, HIV - Etiologies compressives : les syndromes canalaires, compression tumorale, envahissement néoplasique.. Au total on voit que dans cette liste étiologique il faut savoir tenir compte de la situation clinique CGFL PB 13/01/15

Exemples de douleurs neuropathiques iatrogènes ! Thermocoagulation du V Chirurgie dentaire Curetage ganglionnaire Chirurgie du canal carpien Coelioscopie Nerf fémorocutané (biopsie osseuse EIAS) Arthroscopie Saphénectomie Impliquées dans les douleurs chroniques post opératoires DCPO CGFL PB 13/01/15

Principales étiologies des DN Douleurs neuropathiques centrales : - Encéphalique : vasculaire surtout (Wallenberg : bulbe, thalamus, pariétal) - Médullaires : sclérose en plaques, tabes, syringomyélie, épendymome, traumatisme Le contexte clinique doit faire évoquer le diagnostic de douleurs neuropathiques centrales mais tenir compte aussi du handicap associé +++ selon la maladie neurologique sous jacente CGFL PB 13/01/15

Bilan paraclinique des DN Comprendre le mécanisme des douleurs Doit s’inscrire dans la prise en charge globale et pas uniquement pour confirmer le diagnostic EMG : n’étudie pas les fibres C ni A delta PES : n’étudient que les cordons postérieurs Potentiels LASER nociceptifs : sont réservés à quelques centres IRM : recherche de localisations centrales (AVC, SEP, syringomyélie..) Neuro imagerie fonctionnelle : recherche CGFL PB 13/01/15

Au total pour faire le diagnostic de DNe Diagnostic facile si le contexte neurologique est connu Mais « sous diagnostic » si le contexte n’est pas neurologique Le diagnostic est basé sur les descripteurs (dépistage par le DN4) Le diagnostic est fondé sur la probabilité d’une lésion nerveuse : diagnostic lésionnel (possible, probable, défini) CGFL PB 13/01/15

une lésion neurologique ? Si oui laquelle ? Une douleur a-t-elle des caractéristiques neuropathiques ? Peut-on identifier une lésion neurologique ? Si oui laquelle ? Dépistage DN4 Diagnostic étiologique Identifier des profils répondeurs aux traitements en fonction des combinaisons de symptômes. En cours de recherche clinique et thérapeutique CGFL PB 14/01/14

Traitements des DNe Les thérapeutiques pharmacologiques : - les antalgiques non opioïdes et opioïdes - les antidépresseurs et les antiépileptiques Les thérapeutiques non pharmacologiques : - thérapeutiques physiques - thérapeutiques à visée psychologique CGFL PB 14/01/14

Démarche thérapeutique Stratégies thérapeutiques : - communes aux différents types de DN - mise en route précoce - basées sur les antiépileptiques et les antidépresseurs (peu d’AMM) - place des antalgiques de niveau 1, 2 et 3 - autres médicaments - autres traitements non médicamenteux - les associations thérapeutiques « raisonnées » et « raisonnables » sont recommandées. - AMM, preuves scientifiques d’efficacité et consensus - tenir compte du contexte +++ moyens antalgiques contre les DNe (et si possible traitement étiologique ex : ACICLOVIR pour le zona ; équilibrer un diabète +++) MAIS ATTENTION IATROGENIE CGFL PB 13/01/15

Les cibles pharmacologiques dans les douleurs neuropathiques Tricycliques Tegretol ? Lidocaïne SNP SNC Contrôles descendants Régulation génique Inhibition de la transmission Antidépresseurs Excitabilité ? Antiépileptiques Gabapentine prégabaline Désensibilisation QUTENZA Toxine botulique Activité neurogliale Sensibilisation centrale ? Inhibition segmentaire Antiépileptiques Gabapentine prégabaline Opioïdes CGFL PB 13/01/15

Traitements médicamenteux des DNe Antidépresseurs : - actifs sur le fond douloureux permanent - Antidépresseurs tricycliques : ANAFRANIL, LAROXYL (AMM), TOFRANIL(AMM) - posologie par titration progressive - de 25 à 150 mg par jour - effets secondaires +++ (sécheresse de bouche : Aequasyal spray) Troubles urinaires - Inhibiteurs mixtes (sérotonine et noradrénaline) CYMBALTA (Duloxétine) CGFL PB 13/01/15

Traitements médicamenteux des DNe Antiépileptiques : - actifs sur les fulgurances - posologie par titration progressive - effets secondaires +++ - les « anciens » : TEGRETOL (AMM) - les « nouveaux » : action multiple sur fulgurances, brûlures, allodynie GABAPENTINE (effet additif avec morphine),AMM zona PREGABALINE (LYRICA : AMM douleurs neuropathiques périphériques) (Siddall, 2006 : ttt des douleurs neuropathiques centrales liées à un traumatisme médullaire) Amélioration modeste mais prouvée sur l’intensité douloureuse et le sommeil Effets II : vertiges, somnolence, oedémes périphériques, sécheresse de bouche asthénie, prise de poids (++ attention surharge pondérale) Interactions médicamenteuses : potentialisation éthanol, lorazépam et oxycodone CGFL PB 13/01/15

Traitements médicamenteux des DNe Antalgiques « niveaux 1, 2 et 3 »: - niveau 1 et 2 : place particulière du TRAMADOL (action opïode et aminergique) - opïodes forts : morphine résistance habituelle mais peut avoir un intérêt dans les DN centrales. Rigueur d’utilisation +++ (association Oxycodone et Gabapentine dans DN diabétiques) ° Autres traitements : VERSATIS 5%, QUTENZA (capsaïcine) LIORESAL Kétamine, (test IV sous surveillance, hospitalistion) NMDA Dextromethorphan (Dexir, Akindex..) MEXITIL, CLONIDINE ISMELINE (Guanéthidine, SDRC) ° Les cannabinoïdes non disponibles Sativex spray buccal ( 2,5 mg de cannabidiol et 2,7 mg de THC) amélioration douleurs neuropathiques et sommeil dans la SEP (Santé Canada avril 2005) (Rog, AAN San Diego, 2006) CGFL PB 14/01/14

Stratégies thérapeutiques médicamenteuses dans les DNe CGFL PB 14/01/14

Traitements non médicamenteux des DNe Blocs nerveux périphériques (anesthésiques locaux) Infiltrations de dexaméthasone (sd d’Alcock) Techniques neuro-chirurgicales destructives (dreztomies -jonction radiculo-médullaire-, neurotomies sélectives per cutanées par thermocoagulation) Stimulation transcutanée (TENS) CGFL PB 13/01/15

Neurostimulation /DN périphériques La neurostimulation transcutanée à visée antalgique (lésion partielle d’un tronc nerveux) La neurostimulation médullaire a une place tout à fait reconnue dans les douleurs neuropathiques périphériques rebelles avec lésions focales, limitées, stables. (sciatique neuropathique) La Neurostimulation corticale (corticale prémotrice, renforcement des contrôles inhibiteurs descendants) (post certains AVC) CGFL PB 14/01/14

Neurostimulation transcutanée CGFL PB 13/01/15

Implantation péridurale Neurostimulation médullaire CGFL PB 13/01/15

La stimulation corticale précentrale, en extradural et par faible intensité pour éviter la diffusion (1991 par Tsubokawa) Par quelles voies intermédiaires ? Relais hypothalamique ? Activation périaqueducale ? Voie inhibitrice descendante CGFL PB 13/01/15

Traitements non médicamenteux des DNe Relaxation, acupuncture, kinésithérapie, hypnose (pratiques psycho corporelles) Psychothérapie, relation d’aide, gestion du stress, de l’anxiété, résolutions de problèmes professionnels. Thérapie cognitivo-comportementale (coping confrontant, évitant, kinésiophobie, catastrophisme, éviter le déconditionnement physique ; autogymnastique, distraction, attention, quelles sont les attentes du patient++) CGFL PB 13/01/15

Activation du tronc cérébral pendant l’analgésie hypnotique et l’analgésie placebo IRM fonctionnelle (variations de l’oxygénation sanguine cérébrale) et TEP (mesure de la distribution de traceurs radioactifs (glucose, eau..) (mesures indirectes de l’activité cérébrale) CGFL PB 13/01/15

Les DNe et grandes situations causales DNe et le post opératoire (blocs, KETAMINE, prévention des DCPO) DNe et sclérose en plaques (dès le début de la maladie) DNe et post AVC (intervalle libre, plusieurs mois après AVC) DNe et lésions médullaires (âge, contexte traumatique, terrain, effets secondaires : prise de poids) DNe et cancers (douleurs mixtes, DNe induites par ttt) DNe et amputation (terrain, âge, diabète, discussion éthique) DNe et zona (agir vite +++, topiques locaux) DNe et contexte lombaire (physiopathologie pas si claire, importance de l’inflammation sur le nerf -cytokines ?, pas que la compression radiculaire, TENS) CGFL PB 13/01/15

En conclusion : un cas clinique Patiente de 82 ans ATCD, mode de vie : cardiopathie ischémique, HTA, DNID, vit seule, fonctions cognitives correctes, Zona phase aiguë Th 11 et Th 12 droit il y a 4 mois traitée initialement par ZELITREX et DOLIPRANE Douleurs secondaires dans le territoire Th11-Th12 à type brûlures, picotements, traitées par LYRICA (échec et mal supporté), GABAPENTINE (échec et mal supporté), EFFERALGAN codéiné (échec et mal supporté), LAROXYL et RIVOTRIL (échec et mal supporté) Enfin mise sous CYMBALTA 30 mg puis 60 mg en raison composante dépressive surajoutée mais confusion, arrêt du TTT Adressée pour mise en route d’une stimulation transcutanée à visée antalgique Que faire ? CGFL PB 13/01/15

En conclusion : un cas clinique Examen clinique : DN4 8/10 dans la zone algique. EVA 9/10 la journée et 7/10 la nuit Allodynie très marquée avec zones cutanées dépigmentées et anesthésiées en Th11 et Th12 Pas de TENS en raison de l’ allodynie et des territoires cutanés d’anesthésie Action Loco dolenti : emplâtre de VERSATIS 5% A un mois : amélioration de la douleur de plus de 50%. Réintroduction de LYRICA le soir uniquement par pallier de 25 mg par semaine jusqu’à 100 mg A deux mois plus de douleurs la nuit et la journée EVA 4/10 CGFL PB 13/01/15

! Recommandations pratiques élaborées par le la SFETD concernant les DN chroniques de durée au moins égale à trois mois de l’adulte et de l’enfant (ne concernent pas le névralgie essentielle du V) CGFL PB 13/01/15

Merci de votre attention