LCR Toxique

Mme C., 43 ans Pas d’antécédent particulier Pas de traitement à domicile Anamnèse: Début 12/2012 Fièvre + sd pseudo-grippal traité initialement par AMOXICILLINE Apparition de troubles de la marche + trouble du langage Pas de contage, pas de voyage récent Examen initial : T° 38,5 Ralentissement psycho-moteur, obnubilation, DTS, syndrome méningé Myoclonies spontanées et réflexes Dysarthrie, opsoclonus myoclonus Aires ggR libre, reste de l’examen normal

biologie : CRP et PCT neg, iono et creat normal IRMc 7/12/2012 : Epaississement des citernes, pas d’atteinte parenchymateuse PL: 170 éléments dont 95% de lymphocytes, pas de germe au direct Hypoglycorachie 0,37, hypochlorurachie 109, hyperproteinorachie 1,89 BINAX négatif Lactate 4,9mmol/l EEG : qq bouffées paroxystiques aspécifiques sans crise, sans focalisation, pas de synchronisation avec myoclonies  que faites vous?

Hypothèses  Méningo-encéphalite virale?  Méningite listérienne?  Méningite bactérienne décapitée?  amoxicilline + gentamycine+ zovirax (+ claforan)

Dans les 48h: apparition vomissement en jet, confusion, hoquet 11/12: aggravation tble de la vigilance, transfert en réanimation pour intubation+ventilation IRMc IRMc prise de contraste méningée + irregularité du calibre des artères, pas de TVC Apparition d’un purpura vasculaire du MSG, non nécrotique

Multiples hypersignaux flair punctiformes des noyaux gris centraux , majoration de la prise de contraste périveinulaire des veines médullaires et épendymaires (lésions d’encéphalite) + hypersignal flair des pédoncules cérébelleux moyens

PL 11/12: 268 leucocytes, 88% lymphocyte prédominance T, prot 1.49 CRP toujours négative PCR virales LCR (VZV, EBV, HSV1, HSV2, Parvovirus B19,HHV6) négatives, JC neg, Lyme, VIH, syphilis neg, culture stérile. Arrêt des antibiotiques et antiviraux après 10 jours. Récupération vigilance normale, amélioration opsoclonus-myoclonus, persistance sd cérébelleux sévère Contrôle IRMc et PL à un mois dans l’hypothèse d’une origine inflammatoire/tumorale Aucune corticothérapie prescrite dans le doute d’un éventuel lymphome

IRMc 04/01 PL: 102 élts 100% lymphocytaire, normoglycorachie, prot 0.77, Cl 119 Pas de cellule anormale Immunophénotypage normal Augmentation en nombre et en taille des hypersignaux FLAIR des noyaux gris centraux. Apparition de multiples hypersignaux FLAIR focaux de la substance blanche sous corticale et du corps calleux. Nette majoration des hypersignaux FLAIR des pédoncules cérébelleux moyens de manière bilatérale avec apparition d'une prise de contraste intense. Apparition d'une prise de contraste des nerfs trijumeaux ainsi que du conduit auditif interne à mettre en rapport avec la méningite.

Donc: Tableau de méningo-encéphalite Avec dégénerescence cérébelleuse subaigue + opsoclonus-myoclonus + atteinte nerf NC SANS sd inflammatoire Avec prélèvements infectieux négatifs

Hypothèses???

1/infectieuse? 2/Inflammatoire? ….aucun agent infectieux mis en évidence… (PCR LCR neg, culture stérile, FOGD avec biopsie duodénale : pas d’argument pour une maladie de Whipple) pleiocytose persistante 2/Inflammatoire? Pas d’argument clinique pour une collagénose Bilan de collagénose: FAN positif à 1/320 sans spécificité, ANCA neg, BGSA: infiltrat inflammatoire Chisholm 2, pas de granulome Lymphome : immunophénotypage sang et LCR neg

3/ paranéoplasique? TDM thoracique: pas de néoplasie TDM AP: masse latéro-utérine droite évocatrice de kyste dermoide de 4.7 x 3.5x3.5 cm PET scan: Hypermétabolisme modéré diffus du cordon médullaire + hypométabolisme marqué du cervelet D>G par désafférentation, pas de lésion suspecte anti GAD neg, anti NMDA neg Dosage des Ac onconeuronaux négatif sang et LCR à lille Envoyé à lyon: LCR: interférence, toxicité du LCR sur les cellules…

Syndrome paranéoplasique neurologique 1/10 000, révélateur du cancer dans 60% des cas Atteinte du système nerveux // Cancer Symptomatologie subaigue Processus auto immun Ac dirigés contre la tumeur, SN immunité croisée = une réaction immune croisée dirigée contre des antigènes communs au système nerveux et à la tumeur primitive LCR Lymphocytose Proteinorachie Ig, BOC Biopsie Lymphocytes T Avant cervelet / et opso clonus

Incidence de l’origine paranéoplasique en fonction du syndrome. J Incidence de l’origine paranéoplasique en fonction du syndrome J.Honnorat PNS Orphanet Journal of rare diseases 2007 Lambert Eaton 60% Ataxies cérébelleuses subaigues 50% Opso-myoclonus enfant 50% Ganglioneuronopathies subaigue 20% Neuropathies sensitivo-motrices 10% Opso-myoclonus adulte 20% Encéphalomyélites 10% Dermatomyosites 10%

Association Ac Plusieurs sd paraneo associé pr un ac et vice versa

Dégénerescence cérébelleuse paranéoplasique (DCP) Ataxie cérébelleuse subaigue Un des SPN les plus fréquent Destruction de cellules de Purkinje du cervelet + infiltrats inflammatoires du SNC touché Cancers classiquement associés : CPPC, ovaire, sein, Lhodgkin Ac anti Yo++(sein, ovaire), anti Hu (CPPC), anti Tr (LH), anti CV2/CRMP5 (CPPC, thymome,gyneco) anti-Ri (sein, CPPC), anti VGCC (CPPC)

Opsoclonus-myoclonus sd Décrit par Marcel Kinsbourne en 1962 Bien connu chez les enfants atteints de neuroblastome (2 à 5%) Rare cas adulte Probable origine dysimmunitaire Substratum anatomique mal défini Définition: dyskinésie oculaire de saccades involontaires, chaotiques, multidirectionnelles avec des composantes horizontales, verticales, en torsion. Associé à des secousses des membres et du tronc, à une ataxie cérébelleuse, à des tremblements, à une encéphalopathie Video

Adult-Onset Opsoclonus-Myoclonus Syndrome James P. Klaas et al Adult-Onset Opsoclonus-Myoclonus Syndrome James P. Klaas et al. Arch Neurol. 2012 Review 116 CR ~ 50 ans, 60% femme OMS isolé (83) ou associé (33) avec encephalopathie(9), trouble du comportement (18), atteinte NC (4), crise (1), LE (1) Étiologies: - paraneoplasique 60 patients (sein et poumon surtt antiRi++) - non identifié 38 - parainfectieuse prouvée 15 (dont 7 VIH+); autre autoimmune 1 (Ac anti-GAD65+); Métabolique 1; et cocaine 1. Evolution: 51 en rémission sur 115 dont 18 spontanée, traitements proposés: immunothérapie, oncologique, anti-infectieux

Paraneoplasique ou idiopathique? Paranéoplasique: Clinique: + âgé (mediane 66ans) / 40 ans pour idiopathique (p= 0.006) encephalopathie + fréq, + sévère (P=0.02) Ac onconeuronaux positif : Cancer du sein Ac anti Ri + AC onconeuronaux négatifs : CBPPC +++ + qq cas décrits avec cancer de l’uterus, trompe de Fallope, sein, vessie, thyroide, thymus, chondrosarcome, et maladie de Hodgkin PL: LCR inflammatoire, BOC+ Rémission spontanée possible Idiopathique : si pas d’Ac ET pas de tumeur dans les 5 ans de suivi Brain (2001)

SPN défini SPN possible Sd classique + cancer développé dans les 5 ans Sd non classique amélioré ou guéri après trt du cancer sans rémission spontanée possible Sd non classique avec Ac et cancer dans les 5 ans Sd neurologique et Ac bien caractérisés SPN possible Sd classique, pas d’Ac, ni de cancer mais facteurs de risques Sd neurologique + Ac sans cancer Sd non classique, pas d’Ac, cancer développé dans les 5 ans

Evolution Mme C. Amélioration du sd cérébelleux en rééducation Persistance anomalies de fixation oculaire, fatigabilité globale Mammographie : RAS écho thyroidienne: goître multinodulaire IRM pelvienne: kyste dermoide 4cm droit Ablation chir en mai 2013: confirmation kyste dermoide TDM thoracique: apparition d’une hyperplasie thymique entre TDM de janvier 2013 et Sept 2013 avec hyperfixation TEP : rebond

Implication du Kyste dermoide? Tératome ovarien et SNP : Mécanisme: expression de tissu nerveux au sein du tératome stimulant une réponse immune avec production d’Ac Prévalence kyste dermoide élevée chez femmes en âge de procréer, 25% des tumeurs bénignes ovariennes Encéphalite limbique paranéoplasique associée rare (qq cas décrits) Tableau associant troubles psychiatriques+ épilepsie associés à des Ac anti NMDA-R+ Kort DH, Vallerie AM, DeMarco EF et al. Paraneoplastic Anti-N-Methyl-D-Aspartate-Receptor encephalitis from mature cystic teratoma. Obstet Gynecol 2009;114:373-376

Septembre 2013 PL de contrôle sept 2013: persistance méningite lymphocytaire 8 élts avec 10 bandes oligoclonales Interférence dans l’identification des Ac onconeuronaux LCR TDM thoracique : hyperplasie thymique Nette régression des lésions sus et sous tentorielles. Il persiste des hypersignaux FLAIR des faces latérales et du centre de la protubérance, cette dernière n’étant pas visualisée précédemment. Elargissement des fissures cérébelleuses. Disparition des anomalies supra tentorielles. Pas de transformation hémorragiques ni de lésions nouvellement apparues. Pas d’atteinte temporale. Pas de prise de contraste des lésions, ou des méninges.

Surveillance à poursuivre… Décembre 2013 TDM thoracique décembre 2013: hyperplasie thymique, pas d’argument pour un thymome Nouvelle PL en décembre 2013: Ac onconeuronaux neg, Anti VGKC neg, présence d’un anticorps antimembranaire avec fixation gliale non spécifique dans le LCR Surveillance à poursuivre… Donc: syndrome clinique typique+ pas de cancer + anticorps inconnu dans le LCR = SNP possible Sd paraneo probable

Conclusion Pour Mme C.: - surveillance thymus, TDM TAP, PET, IRMc/ 6 mois (évolutivité?) - pas de traitement sauf évolutivité En général, RETENIR: Identifier un syndrome clinique  évoquer un SPN Traquer la tumeur ++ rechercher les anticorps++ Traitement : du cancer + Ig /plasmaphérèse/corticothérapie Évolution: contrôle TDM TAP, PET, IRMc Surveillance thymus Pas d’Ig car peu sympto sauf évolution sur IRMc

Merci de votre attention

Prise en charge Traitement le plus précoce possible Enlever la tumeur…….. Biopsie gg (méta) Exploration chirurgicale ! // Immuno-modulation suppression IgIV, corticoide, échanges p, Cyclophosphamide…… En l’absence de cancer retrouvé Examen clinique / 3 mois TAP et Tep scan / 6 mois Pendant 5 ans

Opsoclonus-myoclonus syndrom Paranéoplasique: adultes: associé le plus fréquement aux CPC, cancer du sein et ovarien, enfants: neuroblastome Amélioration après traitement immunosuppresseurs/gammaglobuline et ablation tumeur Brain Nerve. 2010 Apr;62(4):365-9. Paraneoplastic opsoclonus-myoclonus syndrome--a review], Matsumoto H, Ugawa Y.

Hypothèse? - méningite bactérienne décapitée POUR: syndrome méningée, biochimie du LCR, vascularite CONTRE: formule lymphocytaire, absence de Sd inflammatoire, opsoclonus myoclonus - méningo-encéphalite virale POUR: formule lymphocytaire, opsoclonus myoclonus - méningite paranéoplasique POUR: opsoclonus myoclonus, sd cérébelleux, formule LCR CONTRE: pas d’AEG

Opsoclonus-myoclonus de l’adulte Opsoclonus-myoclonus de l’adulte  dyskinésie oculaire de saccades involontaires, chaotiques, multidirectionnelles avec des composantes horizontales, verticales, en torsion. Associé à des secousses des membres et du tronc, à une ataxie cérébelleuse, à des tremblements, à une encéphalopathie Pathogénie peu claire Inflammation périvasculaire infiltrant le tronc cérébral avec perte de cellules de Purkinje au niveau du cervelet Survient lors d’encéphalite virale, métabolique ou toxique, paranéoplasique ou tumeurs cérébrales, « idiopathiques » Paranéoplasique: Ac onconeuronaux positif : Cancer du sein Ac anti Ri + AC onconeuronaux négatifs (le plus fréquent) : CBPPC +++ + qq cas décrits avec cancer de l’uterus, trompe de Fallope, sein, vessie, thyroide, thymus, chondrosarcome, et maladie de Hodgkin PL: LCR inflammatoire, BOC+ Rémission spontanée possible

Différents syndromes Installation subaigue SN central Encephalite limbique, NO, opsoclonus-myoclonus, myélite inflammatoire ou nécrosante Dégénerescence cérébelleuse subaigue Encéphalomyélite SN périphérique Neuronopathies sensitives Jonction neuro musculaire SLE, myasthénie SN autonome

Physiopathologie Ac / ag intra cellulaire => Sd Neuro irréversible Médiation cellulaire => Mort neuronale => Sd Neuro irréversible Perte neuronale Gliose Cellules inflammatoires Ac / ag de membrane (Ac anti NMDA par ex) => Réversibilité possible Lancet VGKC à voir

PNS Euronetwork consortium PNS Euronetwork consortium 2000 et 2008 Giometo et al, Arch Neurol 2010 Other : anti GAD, anti GM1

CLIPPERS Chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids Définition clinique, radiologique et anapath d’une inflammation aigue du tronc cérébral Clinique: diplopie+ dysarthrie+ ataxie d’’installation subaigue PL: possible pleiocytose modérée+/- hyperprot modérée Anapath: infiltrat lymphocytaire de la substance blanche prédominant en périvasculaire IRMc: atteinte élective de la fosse postérieure avec prise de contraste ponctiforme du tronc cérébral, du cervelet, du cordon médullaire Evolution : favorable sous forte dose de corticoide, tendance à la corticodépendance Hypthèse laissé en suspens Pas de cortico car amélioration clinique, pas annuler lymphome/ ds l’éventualité d’une biopsie

Prise en charge Bilan neurologique paraclinique Eliminer autre cause Ac onconeuronaux => orientation 80% des cas précèdent la tumeur Identifier le cancer sous jacent